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mercredi 1 mars 2017

#thelancetoncology #exclusif #pédiatrie #leucémieaiguelymphoblastique #ADNthioguanine #mercaptopurine methotrexate Concentration en ADN-thioguanine nucléotide et survie sans récidive au cours du traitement d’entretien dans la leucémie aigue lymphoblastique chez l’enfant (NOPHO ALL2008) : sous-étude prospective d’un essai de phase 3

Précurseurs de cellules B sur frottis de moelle osseuse chez un patient atteint de leucémie aigue lymphoblastique
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Leuc%C3%A9mie_aigu%C3%AB_lymphoblastique#/media/File:Acute_leukemia-ALL.jpg
L’ajustement de la thérapie d’entretien mercaptopurine et du methotrexate dans le traitement de la leucémie aigue lymphoblastique par numération leucocytaire peut être faussée par des variations naturelles. La cytotoxicité est médiée par la thioguanine nucléotide incorporée dans l’ADN (DNA-TGN). Le but de cette étude était d’établir si les concentrations en DNA-TGN dans les leucocytes sanguins au cours de thérapie de maintien est associée à une survie sans récidive.

Dans la sous-étude de l’essai NOPHO ALL2008 de phase 3 réalisée dans 23 hôpitaux situés dans sept pays européens (Danemark, Estonie, Finlande, Islande, Lituanie, Norvège et Suède), nous avons analysé les données provenant d’analyses centralisées effectuées à l’aveugle concernant les métabolites de la 6-mercaptopurine et du méthotrexate dans des échantillons de sang prélevés chez des patients atteints de leucémie aigue lymphoblastique. Les patients éligibles étaient âgés de 1.0 an à 17.9 ans ; avaient été diagnostiqués avec une leucémie à cellules précurseur B ou T à risques standard ; ont été traités selon le protocole ALL2008 établi par la Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology  (NOPHO) ; et ont tous atteint la phase de traitement d’entretien au cours de la première rémission. 
Le traitement de maintien était composé de mercaptopurine 75 mg/m2 une fois par jour et méthotrexate 20 mg/m2 une fois par semaine, ciblé sur une numération leucocytaire de 1.5 à 3.0 x 109 cellules par L. Nous avons mesuré le DNA-TGN et les concentrations en nucléotides TGN, les métabolites méthylés de mercaptopurine, ainsi que les dérivés polyglutamates du methotrexate érythrocytaires. L’objectif principal était l’association entre concentrations en DNA-TGN et métabolites du méthotrexate et la survie sans récidive. L’objectif secondaire était la mesure des concentrations en DNA-TGN et des métabolites dérivés de la 6-mercaptopurine et du méthotrexate au cours de la phase 2 du traitement de maintien. 

Entre le 26 novembre 2008 et le 14 juin 2016, 1 509 patients de l’étude NOPHO ALL2008 étaient évalués pour inclusion dans la sous-étude DNA-TGN; dont 918 (89%) sur les 1 026 patients éligibles avaient subi au moins une mesure DNA-TGN et étaient inclus dans les analyses. La durée médiane de suivi était de 4.6 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 3.1-6.1). La survie sans récidive était associée de manière significative à la concentration en DNA-TGN (hazard ratio ajusté 0.81 pour 100 fmol/μg d’augmentation d’ADN, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.67-0.98 ; p=0.029). Chez les patients avec au moins cinq échantillons de sang, les concentrations erythrocytaires en TGN, métabolites méthylés de mercaptopurine, et des dérivés polyglutamates de méthotrexate étaient associés avec la concentration en DNA-TGN (p<0.0001 pour toutes les comparaisons).

Nos résultats suggèrent le besoin en essais cliniques interventionnels afin d’identifier les stratégies applicables sur un plan clinique pour toute administration de doses individualisées de médicament pour augmenter la concentration en DNA-TGN, et des études randomisées pour définir si de telles stratégies sont de nature à améliorer la proportion de guérisons en comparaison des guérisons obtenues avec ajustements de doses basés sur les numérations des globules blancs. Stine Nygaard Nielsen, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 28 février 2017

Financement :  Danish Cancer Society, Childhood Cancer Foundation (Denmark), Childhood Cancer Foundation (Sweden), Nordic Cancer Union, Otto Christensen Foundation, University Hospital Rigshospitalet, and Novo Nordic Foundation.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

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