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mercredi 17 mai 2017

#thelancet #DMLA #AAV2-sFLT01 Injection intravitréenne de AAV2-sFLT01 chez des patients avec dégénérescence maculaire liée à l’âge néovasculaire avancée : étude ouverte de phase 1

Scène de la vie quotidienne comme elle est perçue par une personne atteinte de Dégérescence Maculaire Liée à l'Age.
Source: NIH (Etats-Unis d'Amérique), via Wikipaedia
Les injections à long terme de protéines neutralisantes du facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGF) peuvent être préservatrices de la vision centrale chez beaucoup de patients atteints de dégénérescence maculaire liée à l’âge néovasculaire (DMLA néovasculaire). Nous avons testé l’innocuité et la tolérance d’une injection intravitréenne unique de vecteur AAV2 exprimant la protéine sFLT01 neutralisante du VEGF chez des patients atteints de dégénérescence maculaire liée à l’âge néovasculaire avancée.

L'étude présente était une étude d’accroissement de dose ouverte, de phase I, ouverte, effectuée dans quatre cliniques de la rétine ambulatoires situées aux États-Unis. Les patients étaient assignés dans chaque cohorte dans l’ordre chronologique de recrutement, avec les trois premiers patients complétant la première cohorte avant d’occuper les places dans les groupes de traitements suivants. Les patients, âgés de 50 ans et plus, atteints de dégénérescence maculaire liée à l’âge néovasculaire, présentant une acuité visuelle de 20/100 ou moins sous correction optimale, ont été recrutés dans quatre cohortes d’augmentation de doses (cohorte 1, 2x108 génomes vecteurs -vg- ; cohorte 2, 2x10vg ; cohorte 3, 6x10vg ; et cohorte 4, 2x1010 vg, n=3 par cohorte) et une cohorte de dose maximale tolérable (cohorte 5, 2x1010 vg, n=7) et suivis pendant 52 semaines. L’objectif principal de l’étude était d’évaluer l’innocuité et la tolérance d’une injection intravitréenne unique de AAV2-sFLT01, à l’aide de la mesure d’événements indésirables liés à l’œil. (…).

19 patients atteints de dégénérescence vasculaire liée à l’âge néovasculaire ont été recrutés dans l’étude entre le 18 mai 2010 et le 14 juillet 2014. Tous les patients ont achevé cette période de 52 semaines d’essai clinique. Deux patients de la cohorte 4 (2x1010vg) ont rapporté des événements indésirables possiblement reliés au médicament à l’étude : pyrexie et inflammation intraoculaire qui se sont résolues par application d’un stéroïde topique. Cinq patients sur dix, qui recevaient 2x1010 présentaient des concentrations en sFLT01 présentant un pic atteignant 32.7-112.0 ng/mL (moyenne 73.7 ng/mL, erreur standard [ES] 30.5) à la semaine 26 avec une légère baisse jusqu’à une moyenne de 53.2 ng/mL à la semaine 52 (ES 17.1). À la ligne de base, quatre patients sur cinq étaient négatifs pour les anticorps anti-AAV2 sériques et le patient 5 présentait un titre (1:100) d’anticorps anti-AAV2, alors que quatre des cinq n’exprimant pas sFLT01 présentaient des titres d’anticorps anti-AAV2 de 1:400 ou plus. Chez 11 patients sur 19 avec présence de fluide intrarétinien ou subrétinien à la ligne de base jugée réversible, six ont montré une réduction substantielle de fluide et une amélioration de l’acuité visuelle, alors que cinq d’entre eux n’ont pas présenté de réduction de fluide. Un patient de la cohorte 5 a présenté une baisse d’acuité visuelle entre les semaines 26 et 52, qui n’était pas reliée au vecteur.

Des injections intravitréennes de AAV2-sFLT01 semblait être sûre et bien tolérées à toutes les doses. Des études complémentaires sont nécessaires pour identifier les sources de variabilité en expression et activité anti-perméabilité, incluant l’effet potentiel à la ligne de base des anticorps sériques anti-AAV2. Jeffrey S Heier, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 16 mai 2017

Financement : Sanofi Genzyme, Framingham, MA, USA.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ