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mardi 23 mai 2017

#thelancetdiabetesandendocrinology #ménopause #ostéoporose #denosumab 10 ans de traitement au denosumab chez des femmes post-ménopausées atteintes d’ostéoporose : résultats de l’étude de phase 3 FREEDOM et de sa prolongation en ouvert

Os normal (vignette du haut) et os atteint par l'ostéoporose (vignette du bas)
Localisations: colonne lombaire (cercle du haut) et col du fémur (cercle du bas)
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Osteoporosis_Locations.png  
L’innocuité et l’efficacité d’un traitement à long terme de l’ostéoporose sont importantes du fait de la nature chronique de la maladie. Notre but était d’évaluer l’innocuité et l’efficacité sur le long terme du denosumab, qui est couramment utilisé pour le traitement des femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose.

Dans cet essai de phase 3 multicentrique, randomisé, en double-aveugle et contrôlé par placebo, des femmes postménopausées, âgées de 60 à 90 ans, atteintes par l’ostéoporose, ont été recrutées dans 214 centres en Amérique du Nord, Amérique Latine, et Australasie ; et ont été réparties de manière aléatoire (1:1) pour recevoir 60 mg de denosumab par voie sous-cutanée ou le placebo tous les six mois pendant 3 ans. Tous les participantes qui avaient participé à l’essai jusqu’au bout, sans interruption de traitement - ou manquant la prise d’une dose au plus du médicament à l’étude -, étaient éligibles pour recrutement pour participer à la phase de prolongation de l’étude de 7 années; au cours de laquelle les participantes poursuivaient leur traitement au denosumab. 
Les données présentées ici rapportent les résultats obtenus suite à une exposition au denosumab sur une durée allant jusqu’à dix ans pour des femmes qui avaient pris de denosumab pendant 3 ans et qui continuaient leur traitement en participant à la phase de prolongation (groupe traitement à long terme),  et d’une exposition de 7 ans au maximum chez des femmes qui avaient reçu le placebo pendant 3 ans et qui étaient passées au denosumab pour ce qui est de la période de prolongation de l’étude (groupe transfert).
Le critère principal d’évaluation était l’innocuité, comprenant l’évaluation des incidences en termes d’évènements indésirables et d’évènements indésirables graves, des changements de profils de paramètres d’innocuité de laboratoire (c’est-à-dire biochimie et hématologie sériques), ainsi que l’incidence de formation d’anticorps anti-denosumab chez les participantes.         
Les critères secondaires incluaient les fractures vertébrales, fractures de la hanche, et fractures non vertébrales de même que l'évolution de la densité minérale osseuse (DMO) au niveau de la colonne lombaire, de la hanche dans son entier, du col du fémur, et du premier tiers du radius.
Les analyses ont été effectuées en fonction des attributions de traitements par la randomisation dans l’essai FREEDOM. Toutes les participantes qui étaient recrutées dans la phase de prolongation étaient incluses dans les analyses combinées d’innocuité et d’efficacité. (…). 

Entre le 3 août 2004 et le 1er juin 2005, 7 808 femmes ont été recrutées dans l’étude FREEDOM. 5 928 (76%) femme étaient éligibles pour recrutement dans la phase de prolongation, et de celles – là, 4 550 (77%) ont été recrutées (2 343 dans le groupe long terme, 2 207 dans le groupe transfert) entre le 7 août 2007 et le 20 juillet 2 008. 2 626 femmes (1 343 à long terme ; 1 583 transfert) ont participé à la phase de prolongation jusqu’au bout. L’incidence des évènements indésirables - ajustée chaque année – chez les participants, pour tous les sujets recevant le denosumab a diminué, passant de 165.3 à 95.9 pour 100 participantes-années sur la période de 10 ans. Les taux d’évènements indésirables graves sont restés généralement stables au cours de période totale de l’étude, variant entre 11.5 et 14.4 pour 100 participantes-années. Une fracture du fémur atypique est survenue dans chaque groupe au cours de la période de prolongation. Sept cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés dans le groupe traitement à long terme et six cas dans le groupe transfert. L’incidence annuelle de nouvelles fractures vertébrales (s’échelonnant entre 0.90% et 1.86%) et de fractures non-vertébrales (s’échelonnant entre 0.84% et 2.55%) est restée basse au cours de la période de prolongation, présentant des taux similaires à ceux relevés dans le groupe denosumab au cours des trois premières années de l’étude FREEDOM, et à de plus faibles taux que ceux projetés sur le long terme (virtuel) pour la cohorte placebo. Dans le groupe traitement à long-terme, la DMO a augmenté de 21.7% au niveau de la colonne lombaire, de 9.2% au niveau de la hanche dans son entier, de 9,0% au niveau du col du fémur, et de 2.7% au niveau du premier tiers du radius par rapport à la ligne de base FREEDOM. Dans le groupe transfert, la DMO a augmenté de 16.5% au niveau de la colonne lombaire, de 7.4% au niveau de la hanche dans son entier, de 7.1% au niveau du col du fémur et de 2.3% au niveau du premier tiers du radius.

Le traitement au denosumab, sur une période allant jusqu’à 10 ans, était associé à des taux bas d’évènements indésirables graves, une incidence réduite de fractures en comparaison de celle observée au cours de l’essai au départ, et une augmentation continue en DMO sans plateau. Prof Henry G Bone, MD, dans The Lancet, Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 22 mai 2017

Financement : Amgen

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ