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mardi 17 octobre 2017

#thelancetoncology #carcinome #trastuzumabderuxtecan #activitéantitumorale Innocuité, pharmacocinétique, et activité antitumorale du trastuzumab deruxtecan (DS-8201), un conjugué d’anticorps-médicament ciblant HER2, chez des patients atteints de tumeurs du sein et de l’estomac ou de tumeurs oeso-gastriques à un stade avancé : étude d’augmentation de dose phase 1

Carcinome à cellules squameuses de l'oesophage.
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Esophageal_squamous_cell_carcinoma_-_a1_--_high_mag.jpg
Les conjugués d’anticorps-médicament apparaissent comme une stratégie efficace dans la thérapie du cancer, et combinent la capacité des anticorps monoclonaux à cibler spécifiquement les cellules tumorales avec des médicaments à forte capacité destructrice mais dont les doses utiles sont trop toxiques pour une administration par voie systémique. Le trastuzumab deruxtecan (appelé également DS-8201) est un conjugué d’anticorps-médicament composé d’un anticorps humanisé contre HER2, un groupe clivable par un enzyme, et un inhibiteur puissant de la topoisomérase I. Nous avons évalué son innocuité et sa tolérance chez des patients atteints de tumeurs du sein et de l’estomac ou de tumeurs oeso-gastriques avancées.

C’était un essai ouvert d’augmentation de dose de phase I effectué dans deux sites d’études au Japon. Les patients éligibles avaient âgés d’au moins 20 ans, atteints de carcinomes du sein, de l’estomac, ou de la jonction oeso-gastrique réfractaires aux thérapies standard, abstraction faite de leur statut HER2. Les participants ont reçu des doses initiales de trastuzumab deruxtecan par voie intraveineuse, s’échelonnant de 0.8 à 8.0 mg/kg, les toxicités doses-limitantes étant évaluées sur un cycle de 21 jours. Par la suite, les réductions de doses administrées étaient mises en place selon les besoins et les patients recevaient leur médicament une fois toutes les 3 semaines jusqu’à ce qu’ils ressentent des effets toxiques intolérables ou jusqu'à ce que leur maladie progresse. Les critères principaux de l’étude incluaient l’identification de l’innocuité et de la dose maximale tolérable ou de la dose recommandable pour application en étude de phase 2 ; l'analyse était effectuée chez tous les participants qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. Cette étude d’augmentation de dose représente la première partie d’une étude, dont la deuxième phase dite d’expansion est en cours et en recrutement de patients à partir du 8 juillet 2017, au Japon et aux États-Unis d’Amérique. (…).

Entre le 28 août 2015 et le 26 août 2016, 24 patients ont été recrutés et ont reçu le trastuzumab deruxtecan (n=3 pour chaque dose de 0.8, 1.6, 3.2, et 8.0 mg/kg ; n=6 pour chacune des doses de 5.4 et 6.4 mg/kg). Jusqu’à la date de clôture de la base de données en date du 1er février 2017, aucun effet toxique limitant la dose, effet toxique cardiovasculaire notoire, ou de décès, n’est survenu. Un patient a été retiré de l’analyse d’activité du fait d’une insuffisance de lésions cibles pour analyse. Les événements indésirables de grade 3 les plus courants étaient diminution des lymphocytes (n=3) et des neutrophiles (n=2) ; une anémie de grade 4 a par ailleurs été rapportée par un patient. Dans l’ensemble, sur 23 patients évaluables incluant six patients présentant des tumeurs à faible expression de HER2, dix patients ont obtenu une réponse objective (43%, Intervalle de Confiance [IC] 23.2-65.5). Le contrôle de la maladie était réalisé chez 21 patients (91% ; IC 95% 72.0-98.9) sur 23. La période médiane de suivi était de 6.7 mois (Intervalle Interquartile - IQR - 4.4-10.2), avec neuf réponses (90%) sur dix obtenues à des doses de 5.4 mg/kg ou plus.

La dose maximale tolérable de trastuzumab deruxtecan n’a pas été atteinte. Dans cette petite étude de population, dont les sujets ont déjà reçu de la chimiothérapie intensive, le trastuzumab deruxtecan a montré une activité antitumorale, même chez des patients dont les tumeurs n’exprimaient HER2 que faiblement. Sur la base de l’innocuité et de l’activité observées ici, la dose à recommander pour essai de phase 2 est de 5.4 ou 6.4 mg/kg. Dr Toshihiko Doi, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 13 octobre 2017

Financement : Daiichi Sankyo Co, Ltd.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ