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mardi 24 octobre 2017

#thelancetoncology #inhibiteurdelatyrosinekinase #lorlatinib #crizotinib Lorlatinib dans le cancer du poumon non à petites cellules avec réarrangements ALK et ROS1 : premier essai de phase 1 chez l’homme, multicentrique international ouvert

Micrographie d'un cancer du poumon non à petites cellules.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Small_cell_lung_cancer_-_cytology.jpg
La plupart des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC), présentant un réarrangement de la lymphome kinase (ALK) ou du proto-oncogène 1 (ROS1), sont sensibles aux thérapies par inhibition de la tyrosine kinase (TKI) ; toutefois, une résistance au traitement finit toujours par survenir, notamment au niveau du système nerveux central (SNC). Cette étude visait à analyser l’innocuité, l’efficacité et les propriétés pharmacocinétiques du lorlatinib, un TKI ALK et ROS1 pénétrant dans le cerveau, puissant et sélectif à la fois, présentant une activité préclinique chez les patients atteints de CBNPC avancé positif pour ALK ou positif pour ROS1.

Dans cette première étude de phase 1 d’augmentation de dose chez l’homme, internationale, ouverte, multicentrique, à simple bras, les patients étaient atteints de CBNPC avancé, positif pour ALK ou ROS1, âgés de plus de 18 ans, présentant un rendement ECOG de 0 ou 1 avec maintien en fonction des organes concernés.
Le lorlatinib était administré oralement per os chez les patients à des doses s’échelonnant en 10 mg et 200 mg une fois par jour ou 35 mg à 100 mg deux fois par jour, avec un minimum de trois patients recevant le même dosage. Chez certains patients, la biopsie de la tumeur était effectuée avant le traitement au lorlatinib, afin d’identifier les mutations de résistance à ALK. L’innocuité était évaluée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de lorlatinib ; l’efficacité était évaluée sur la population en intention de traiter (patients qui avaient reçu au moins une dose de traitement à l’étude et présentant un réarrangement ALK ou ROS1). Le critère principal de l’étude étaient les toxicités dose-limitantes au cours du cycle 1 selon l’évaluation de l’investigateur ; les critères secondaires incluaient innocuité, pharmacocinétique et réponse globale. La présente étude est toujours en cours.

Entre le 22 janvier 2014 et le 10 juillet 2015, 54 patients ont reçu au moins une dose de lorlatinib, incluant 41 (77%) patients atteints de CBNPC positif pour ALK et 12 (23%) patients atteints de CBNPC positif pour ROS1 ; un patient présentait un statut ALK et ROS1 non confirmé. 28 (52%) patients avaient reçu au moins deux TKIs, et 39 (72%) patients présentaient des métastases au niveau du SNC. Les événements indésirables liés aux traitements les plus communément trouvés chez les 54 patients étaient hypercholestérolémie (39 [72%] patients sur 54), hypertriglycéridémie (21 [39%] patients sur 54), neuropathie périphérique (21 [39%] patients sur 54), œdème périphérique (21 [39%] patients sur 54). Un toxicité dose-limitante est survenue à 200 mg (le patient n’avait pas pris au moins 16 des 21 doses prescrites quotidiennement au cours du cycle 1, du fait de toxicités attribuables au médicament à l’étude, qui étaient des événement indésirables neurocognitifs de grade 2 comprenant élocution ralentie et difficulté à trouver ses mots). Aucune dose maximale tolérée n’a été déterminée. La dose de phase 2 recommandée sélectionnée était de 100 mg administrée une fois par jour. Chez les patients positifs pour ALK, la proportion de patients présentant une réponse objective était de 19 (46%) patients sur 41 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 31-63) ; chez ceux qui avaient reçu deux TKIs au moins, la proportion de patients présentant une réponse objective était de 11 (42%) patients sur 26 (23-63). Chez les patients positifs pour ROS1, incluant sept patients préalablement traités avec le crizotinib, une réponse objective était présente chez six (50%) patients sur 12 (IC 95% 21-79).

Dans cette étude d’augmentation de dose de phase I, le lortatinib a montré à la fois une activité systémique et une activité intracranienne chez les patients atteints de CBNPC positif pour ALK ou positif pour ROS1, la plupart d’entre eux étaient porteurs de métastases cérébrales et avaient précédemment subi deux ou plusieurs échecs thérapeutiques avec les TKIs. Ainsi, le lorlatinib pourrait représenter une stratégie thérapeutique visant des patients atteints de CBNPC positif pour ALK ayant développé une résistance aux TKIs actuellement disponibles, incluant les TKI ALK de deuxième génération. Cette hypothèse est actuellement testée dans un essai de phase 3 randomisé et contrôlé comparant le lorlatinib au crizotinib. Dr Alice T Shaw, MD, et al, dans The Lancet Oncology, Early Online Publication, 23 Octobre 2017

Financement :  Pfizer

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ