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mercredi 11 juillet 2018

#thelancetoncology #carcinomeàcellulessquameuses #pazopanib #cetuximab Pazopanib + cetuximab dans le carcinome à cellules squameuses de la tête et du cou : étude ouverte de cohorte d’expansion de phase 1b

Carcinome des cellules squameuses de la tête.
Source:https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Squamous_Cell_Carcinoma.png

L’angiogénèse est une étape dans le carcinome à cellules squameuses de la tête et du cou (CCSTC), et un mécanisme de résistance à aux inhibiteurs EGFR. Nous avons poursuivi des investigations relatives à l’innocuité et la potentielle activité de [pazopanib, un inhibiteur de l’angiogénèse + cetuximab, un inhibiteur EGFR] chez des patients atteints de CCSTC récidivant ou métastatique.

Nous avons effectué une étude monocentrique ouverte de phase 1b d’accroissement de dose utilisant un plan d’étude standard 3 + 3, suivi d’une phase de cohorte d’expansion. Les participants éligibles étaient des patients atteints de CCSTC récidivant ou métastasé, histologiquement ou cytologiquement confirmé, âgés d’au moins 18 ans ; ils présentaient une pathologie évaluable selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) version 1.1, et un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Pendant de la phase d’accroissement de dose, la suspension orale de pazopanib était administrée au cours des cycles de 8 semaines à raison de 200 mg/jour, 400 mg/jour, 600 mg/jour, ou 800 mg/jour, avec du cetuximab administré par voie intraveineuse une fois par semaine (400 mg/m2 - première dose - et 250 mg/m2 au cours des cycles consécutifs). Le critère principal de l’étude était la détermination de la dose maximale tolérable de pazopanib en combinaison avec le cetuximab, autrement dit la dose de pazopanib + cetuximab à recommander en phase 2. Les analyses ont été effectuées per protocole. (…).

Entre le 5 juin 2013 et le 4 avril 2017, nous avons recruté 22 patients dans la phase d’augmentation de dose de l’essai de phase I. La dose maximale tolérable de pazopanib en combinaison avec le cetuximab n’a pas été atteinte. Des toxicités doses-limitantes (toutes de grade 3) sont survenues avec le pazopanib 400 mg/jour (neutropénie avec infection), 600 mg/jour (protéinurie), et 800 mg/jour (fatigue). La dose de combinaison recommandable à appliquer pour une étude de phase 2 s'est établie à 800 mg/jour de pazopanib pendant des cycles de 8 semaines chacun, avec adjonction de cetuximab 400 mg/m2 au jour 1 du cycle 1, puis cetuximab 250 mg/m2, chaque semaine. Neuf patients supplémentaires ont été recrutés dans la cohorte d’augmentation de dose et traités avec la dose recommandable applicable en phase 2. Les événements indésirables les plus communément rencontrés (grade 3-4) étaient hypertension (dix [32%] patients sur 31), diminution de la numération lymphocytaire (sept [23%]), et dysphagie (sept [23%]). Aucun décès lié aux traitements n’a été relevé. 11 (35% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 19.2-54.6) patients sur 31 ont obtenu une réponse globale selon l’évaluation réalisée par l’investigateur ; deux (6%) ont présenté une réponse complète et neuf (29%) une réponse partielle. Des réponses tumorales ont été également observées chez six (55%) patients sur 11 n’ayant reçu ni de traitement au platine, ni de traitement au cetuximab au préalable, chez trois (25%) patients sur 12 résistants au cetuximab, et cinq (28%) patients sur 18 atteints d’une pathologie résistante au platine.

Le pazopanib en suspension orale, administré à une dose de 800 mg/jour, est applicable en combinaison avec l’administration hebdomadaire à dose standardisée de cetuximab, chez des patients atteints de CCSTC récidivant ou métastatique. Une activité antitumorale préliminaire encourageante a été observée avec cette thérapie de combinaison, une future validation avec des essais randomisés est donc justifiée. Prof Douglas Atkins, MD, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 9 juillet 2018

Financement : Glaxosmithkline et Novartis

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ     
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