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| wt = type sauvage mut = mutant Pathogenic mutations = Mutations pathogéniques Peptide pulldown = Analyse protéomique sur microplaque Dileucine motif gain = Gain en motifs dileucine Quantitative mass spectrometry = Spectrométrie de masse quantitative |
Beaucoup de mutations non-sens affectent les
régions intrinsèquement désordonnées (IDRs) des protéines, mais le mécanisme
moléculaire de cette pathogénécité reste énigmatique. Ici, nous employons des
cribles protéomiques pour investiguer l’impact des mutations sur les IDRs sur
les interactions protéines – protéines. Nous trouvons que les mutations dans
des régions cytosoliques désordonnées de trois protéines transmembranaires
(GLUT1, ITPR1, CACNA1H) mènent à une augmentation des liaisons à la clathrine. Toutes
les trois mutations créent des motifs di-leucine, connues pour médier le trafic
clathrine-dépendant. Des expériences de suivi réalisées avec GLUT1 (SLC2A1), le
transporteur de glucose responsable du syndrome de déficit en GLUT1, ont révélé
que les protéines mutées se relocalisent dans les compartiments intracellulaires
de manière erratique. Les transporteurs GLUT1 mutants interagissent avec les
protéines adaptateur (APs) in vitro, et la répression - excision - de AP-2 inverse
le caractère erratique de la localisation cellulaire des transporteurs GLUT1 et
restore le transport du glucose. Une analyse systématique des autres variants
causant des pathologies révèle une surreprésentation des motifs di-leucine dans
des domaines cytosoliques déstructurés des protéines transmembranaires. Ainsi,
plusieurs mutations dans des régions désordonnées semblent être à l’origine des
« dileucinopathies ». Katrina Meyer, et al, dans Cell, publication en
ligne en avant-première, 6 septembre 2018
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