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mercredi 14 novembre 2018

#thelancetoncology #exclusif #myélomemultiple #GSK2857916 Ciblage de l’antigène de maturation des cellules B avec le conjugué anticorps-médicament GSK2857916 en cas de myélome multiple récidivant ou réfractaire (BMA117159) : étude à dose progressive et d’expansion de phase 1

Myélome multiple.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Multiple_myeloma.jpg

L’antigène de maturation des cellules B (BCMA) est un récepteur transmembranaire appartenant à la superfamille des facteurs de nécrose des tumeurs, requis pour la survie des cellules plasmatiques. Le BMCA est universellement détecté sur les cellules myélomateuses chez les patients et apparaît comme un antigène sélectif à cibler par les nouveaux traitements contre le myélome multiple. Nous avons évalué l’innocuité, la tolérabilité, et l’activité clinique primaire de GSK2857916, un nouvel anticorps anti-BCMA conjugué à l’agent de rupture de l’intégrité des centres d’organisation des microtubules monomethyl auristatin F, chez des patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire.

Nous avons réalisé une étude internationale, multicentrique, ouverte, de phase 1 pour la première fois chez l’humain, comprenant une escalade de dose (première partie d’étude) et d’expansion de dose (deuxième partie d’étude), dans neuf centres situés aux États-Unis, au Canada, et au Royaume – Uni. Des adultes, atteints de myélome multiple histologiquement ou cytologiquement confirmé, présentant un statut de rendement ECOG de 0 ou 1 ainsi qu’une progression de leur maladie après transplantation de cellules souches, administration d’alkylateurs, inhibiteurs du protéasome, et immunomodulateurs, étaient recrutés pour cette étude. Au cours de la première partie de l’étude, les patients ont reçu le GSK2857916 (de 0.03 à 4.60 mg/kg) par perfusion intraveineuse (…) une fois toutes les 3 semaines. Au cours de la deuxième partie de l’étude, les patients ont reçu la dose sélectionnée pour essai de phase 2 de GSK2857916 (3.40 mg/kg) une fois toutes les trois semaines. Les critères principaux de l’étude étaient la dose maximale de médicament tolérée et la dose recommandée pour réalisation d’une étude de phase 2. Les critères secondaires incluaient l’activité anti-cancer préliminaire. Tous les patients qui avaient reçu une ou plusieurs doses de médicament étaient inclus dans l’analyse intermédiaire pré-programmée (date de tombée des données : 26 juin 2017). (…).

Entre le 29 juillet 2014 et le 21 février 2017, nous avons traité 73 patients : 38 patients pour ce qui est de la première partie (dose progressive) et 35 patients pour la deuxième partie d’étude. Il n’y a pas eu de toxicités dose-limitantes et aucune dose maximale tolérée n’a été identifiée dans la première partie. Sur la base de l’innocuité et de l’activité clinique, nous avons sélectionné la dose de 3.40 mg/kg comme dose à recommander en phase 2. Des événements cornéens ont été relevés (20 [53%] patients sur 38 dans la première partie d’étude et 22 [63%] patients sur 35 dans la deuxième partie d’étude) ; la plupart (18 [47%] patients dans la première partie et 19 [54%] dans la deuxième partie) étaient de grade 1 ou de grade 2 et ont résulté en deux interruptions de traitement dans la première partie et aucune interruption de traitement dans la deuxième partie. Les événements indésirables de grade 3 ou 4 les plus communément rencontrés étaient thrombocytopénie (13 [34%] patients sur 38 dans la première partie et 12 [34%] patients sur 35 dans la deuxième partie de l’étude) et anémie (6 [16%] patients dans la première partie et 5 [14%] patients dans la deuxième partie de l’étude). Il y a eu 12 événements indésirables graves liés au traitement et aucun décès lié au traitement. Dans la deuxième partie de l’étude, 21 (60.0% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 42.1-76.1) patients sur 35 ont obtenu une réponse globale au traitement.

À la dose identifiée à recommander pour étude de phase 2, le GSK2857916 était bien toléré et a présenté une bonne activité clinique chez des patients lourdement traités au préalable, indiquant ce faisant que ce pourrait être un candidat médicament prometteur pour le traitement du myélome multiple récidivant ou réfractaire.  Suzanne Trudel, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 12 novembre 2018

Financement : GlaxoSmithKline

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

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