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mardi 8 janvier 2019

#thelancetoncology #lymphomeprimitif #SNC #rituximab Rituximab chez des patients atteints de lymphome primitif du SNC (HOVON 105/ALLG NHL 24) : étude intergroupe de phase 3 randomisée et ouverte

IRM d'un lymphome primitif du SNC; stade T2 (22 août 2007)
Source:  https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Tumor_PrimaryCNSLymphoma_T2.JPG

Le pronostic du lymphome primitif du SNC s’est amélioré grâce à l’utilisation d’une chimiothérapie à base de méthotrexate à haute dose, avec de piètres résultats toutefois.  Le rituximab, un anticorps monoclonal chimérique ciblant les protéines de surface des cellules CD20, produit une activité chez les cellules systémiques CD-20 positives des lymphomes B diffus à grandes cellules, mais son efficacité dans le traitement du lymphome primitif du SNC est inconnue et la faible pénétration de la molécule de rituximab, du fait de sa grande taille, à travers la barrière hémato-encéphalique pourrait limiter son effet. Notre but était de poursuivre des investigations sur l’effet de l’addition de rituximab au traitement à la chimiothérapie à dose élevée de méthotrexate chez les patients nouvellement diagnostiqués d’un lymphome primitif du SNC.

Cette étude intergroupe de phase 3, multicentrique, ouverte et randomisée, a été effectuée dans 23 hôpitaux situés aux Pays-Bas, Australie et Nouvelle Zélande. Des patients âgés de 18-70 ans, non-immunodéprimés, atteints d’un lymphome primitif du SNC nouvellement diagnostiqué, ont été répartis au hasard (1:1) pour recevoir une chimiothérapie à base de méthotrexate avec ou sans addition de rituximab par voie intraveineuse. Nous avons utilisé un système web de randomisation par internet avec stratification par centre, âge, statut de rendement ECOG-WHO, avec procédure de minimisation. Toutes les répartitions par groupes ont été effectuées en ouvert ; à la fois les investigateurs et les patients avaient accès au tableau d’allocation des traitements. Tous les patients ont reçu la chimiothérapie d’induction en deux cycles de 28 jours, consistant en l’administration de méthotrexate par voie intraveineuse 3 g par m2 aux jours 1 et 15, de carmustine 100 mg par m2 par voie intraveineuse au jour 4, de teniposide 100 mg par m2 par voie intraveineuse aux jours 2 et 3, et de prednisone 60 mg par m2 per os aux jours 1-5, avec (R-MBVP) ou sans (MBVP) rituximab 375 mg par m2 par voie intraveineuse aux jours 0, 7, 14, et 21 au cours du cycle un et aux jours 0 et 14 du cycle deux. Les patients présentant une réponse à la fin de la période d’induction ont ensuite reçu de la cytarabine à haute dose et, chez les patients âgés de 60 ans ou moins, une radiothérapie à faible dose du cerveau entier.
Le critère principal était la survie sans évènement, un évènement étant défini par la non-atteinte de la réponse complète, l’atteinte d’une réponse complète non confirmée à la fin du traitement, une progression de la maladie, ou le décès survenant après la réponse ; l’analyse était ajustée en fonction de l’âge et du score de performance. Les patients étaient inclus dans l’analyse selon l’intention de traiter modifiée. (…) L’essai a été clôturé le 27 mai 2016 (…), le suivi des patients se poursuit.

Entre le 3 août 2010 et le 27 mai 2016, nous avons recruté 200 patients (109 hommes et 91 femmes ; d’âge médian 61 ans [Intervalle Interquartile -IQR- 55-67]). 100 patients ont reçu MBVP et 99 patients ont reçu R-MBVP. (…). Après un suivi d’une durée médiane de 32.9 mois (IQR 23.9-51.5), 98 patients ont présenté un événement (51 dans le groupe MBVP et 47 dans le groupe R-MBVP), 79 d’entre eux sont décédés (41 dans le groupe MBVP et 38 dans le groupe R-MBVP). La survie sans évènement à 1 ans était de 49% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 39-58) dans le groupe MBVP (sans rituximab) et de 52% (42-61) dans le groupe R-MBVP (avec rituximab ; hazard ratio 1.00, IC 95% 0.70-1.43, p=0.99). Des événements sont survenus chez 58 (58%) patients du groupe MBVP et chez 63 (64%) patients du groupe R-MBVP, avec des infections (chez 24 [24%] patients recevant MBVP versus 21 [21%] des patients recevant R-MBVP), toxicité hématologique (15 [15%] versus 12 [12%]), et troubles du système nerveux central (dix [10%] versus 15 [15%]); pour ce qui est des évènements les plus fréquemment rencontrés. Des événements indésirables potentiellement mortels ou graves sont survenus chez 12 (12%) patients du groupe MBVP et chez dix (10%) patients du groupe R-MBVP. Cinq (5%) patients du groupe MBVP et trois (3%) patients du groupe R-MBVP sont morts du fait de causes liées aux traitements.

Nous n’avons pas mis en évidence de bénéfice significatif dans l’addition de rituximab à la chimiothérapie composée du cocktail méthotrexate, teniposide et prednisone chez les patients atteints de lymphome primitif du SNC. Ainsi, les résultats de cette étude n’aboutissent pas à encourager la mise en place du rituximab comme composante du traitement du lymphome primitif du SNC. Jacoline E C Bromberg, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 7 janvier 2019

Financement : Roche, the Dutch Cancer Society, et Stichting STOPhersentumoren.

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ        

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