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Vue schématique des stades précoces de l’infection
d’une cellule cible par le VIH-1. Les événements fonctionnels par lesquels la
protéine Vpr est impliquée sous surlignés. On attribue à Vpr des fonctions multiples
au cours du cycle de vie du virus, y compris un effet sur la précision du
processus de transcription inverse, d’importation nucléaire d’ADN viral comme
composante du complexe de pré-intégration, de progression du cycle cellulaire,
de régulation de l’apoptose, et de transactivation du VIH-LTR de même que les
gènes cellulaires hôtes.
Source iconographique et légendaire:
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Schematic_view_of_the_early_steps_of_the_HIV-1_infection_of_a_target_cell_-_1742-4690-2-11-1.jpg
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Des doutes
subsistent quant aux traitements optimaux de deuxième intention à administrer
chez des patients atteints d’infections par le VIH-1 dans des contextes aux
ressources limitées. Nous avons évalué l’innocuité et l’efficacité du
dolutegravir en comparaison du lopinavir réhaussé par le ritonavir, plus deux
inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (NRTIs) chez des adultes
chez qui un traitement antirétroviral de première intention composé d’un
inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse (NNRTI) plus deux
NRTIs avait échoué.
DAWNING est un
essai ouvert de non-infériorité de phase 3b, contrôlé par médicament actif,
réalisé dans 58 sites de recherche clinique situés dans 13 pays. Les adultes
éligibles étaient âgés d’au moins 18 ans ; et avaient échoué sur
le plan virologique suite à un traitement de première intention contenant un NNRTI et
deux NRTIs administré sur une période de six mois (ARN de VIH-1 ≥
400 copies par mL). Les participants étaient répartis au hasard à l’aide d’un
système de randomisation centralisé pour recevoir per os le dolutegravir (50 mg
/ jour en une prise) ou le lopinavir
réhaussé par le ritonavir (800 mg lopinavir plus 200 mg ritonavir une fois par
jour ou 400 mg plus 100 mg deux fois par jour), plus deux NRTIs au choix de l’investigateur
(…). Le critère d’évaluation principal était la proportion de participants obtenant
une suppression virale (définie par une concentration plasmatique d’ARN de
VIH-1 < 50 copies par mL) à la semaine 48, et une marge de non-infériorité
de -12%. L’analyse principale était réalisée sur la population de participants en
intention de traiter exposés au médicament (ITT-E), qui avaient reçu au moins
une dose de médicament à l’étude (…). L’innocuité du traitement a été analysée
chez tous les participants qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude,
selon quel médicament était reçu. (…).
Entre le 11
décembre 2014 et le 27 juin 2016, 968 adultes ont été examinés et 627 ont été
répartis au hasard dans les groupes : 312 patients dans le groupe
dolutegravir ; 315 patients dans le groupe lopinavir réhaussé par le
ritonavir. Trois patients du groupe lopinavir réhaussé par le ritonavir n’ont
pas reçu le médicament à l’étude ; ainsi, 624 patients ont été inclus dans
la population en ITT-E.
À la semaine 48, 261 (84%) participants sur 312 du groupe
dolutegravir ont obtenu la suppression virale en comparaison des 219 (70%) participants
sur 312 du groupe lopinavir réhaussé par le ritonavir (différence ajustée 13.8% ;
Intervalle de Confiance [IC] 95% 7.3-20.3).
La non-infériorité était satisfaite, sur la base d’un IC 95% de la différence ajustée entre les traitements
présentant une limite inférieure supérieure à -12% (marge préspécifiée de
non-infériorité). Du fait que la limite inférieure de l’IC 95% est supérieure à
zéro (7.3%), la supériorité du dolutegravir était également déclarée (p<0.0001).
Le profil d’innocuité du
dolutegravir présentait un avantage en comparaison de celui du lopinavir
réhaussé par le ritonavir. Un nombre plus important d’événements indésirables
graves de grade 2-4 liés au médicament à l’étude sont survenus sous lopinavir
réhaussé par le ritonavir que sous dolutegravir (44 [14%] patients concernés
sur 310 avec lopinavir réhaussé par le ritonavir versus 11 [4%] sur 314 sous
dolutegravir), principalement des troubles gastrointestinaux.
Lorsqu’administré
avec deux NRTIs, le dolutegravir était supérieur au lopinavir réhaussé par le
ritonavir et peut donc être considéré comme une option adéquate de traitement
de seconde intention. Michael Aboud, MD, et al, dans The Lancet Infectious
Diseases, publication en ligne en avant-première, 4 février 2019
Financement : ViiV Healthcare
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