mercredi 29 mai 2019

#thelancetoncology #gliomepédiatrique #selumetinib Administration de selumetinib chez des patients pédiatriques atteints de gliome de bas grade récidivant, réfractaire ou progressif associé à un gène BRAF aberrant ou une neurofibromatose de type 1 : essai multicentrique de phase 2

Gliome cérébral de bas grade.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Brain_MRI_glioma_077.jpg

Le gliome pédiatrique de bas grade est la tumeur du SNC* la plus communément rencontrée pendant l’enfance. Bien que la survie globale liée à cette maladie soit bonne, cette dernière présente souvent des récidives. Notre but était d’évaluer l’activité du selumetinib, un inhibiteur MEK1/2, chez ces patients.

Le « Pediatric Brain Tumor Consortium » a réalisé une étude multicentrique de phase 2 chez des patients atteints de gliome pédiatrique de bas grade dans 11 hôpitaux situés aux USA. Les patients, âgés de 3-21 ans, présentant un index de performance de Karnofsky ou de Lansky > 60, ainsi que la présence d’un gliome pédiatrique de bas grade récidivant, réfractaire ou progressif à la suite d’un traitement standard, étaient éligibles pour inclusion dans l’étude. Les patients étaient assignés à six strates uniques selon l’histologie, la localisation de la tumeur, le statut NF1, et le statut d’aberration du gène BRAF ; ici, nous rapportons les résultats des strates 1 et 3. La strate 1 comprenait des patients atteints d’astrocytome pilocytique de grade 1 selon la classification de l’OMS, arborant soit l’une des deux aberrations les plus communes du gène BRAF (fusion KIAA1549-BRAF ou mutation BRAFV600E [Val600Glu]). La strate 3 incluait des patients atteints de tout gliome de bas grade (grade I et II selon la classification de l’OMS) associé à une neurofibromatose de type 1 (NF1). Le selumetinib était fourni sous forme de capsules administrées per os à la dose de 25 mg / m2 recommandée en phase 2, deux fois par jour sur des cycles de 28 jours, et ce jusqu’à 26 cycles. Le critère principal de l’étude était la proportion de patients obtenant une réponse objective strate-spécifique (réponse partielle ou complète) évaluée au niveau local.  Ladite réponse devait être soutenue sur une période d’au moins 8 semaines. Toutes les réponses étaient examinées et centralisées. Tous les patients éligibles qui avaient commencé le traitement étaient évaluables dans les analyses d’activité et de toxicité. (…).

Entre le 25 juillet 2013 et le 12 juin 2015, 25 patients éligibles et évaluables inclus dans la strate 1 ; et, entre le 28 août 2013 et le 25 juin 2015, 25 patients éligibles et évaluables étaient inclus dans la strate 3. 
Au niveau de la strate 1, neuf (36% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 18-57]) patients sur 25 ont obtenu une réponse partielle soutenue. La période médiane de suivi pour les 11 patients n’ayant pas présenté de progression de leur maladie au 9 août 2018, était de 36.40 (Intervalle Interquartile [IQR] 21.72-45.59). 
Au niveau de la strate 3, dix (40% [21-61] patients sur 25 ont obtenu une réponse partielle soutenue ; la période médiane de suivi étant de 48.60 mois (IQR 39.14-51.31) pour les 17 patients n’ayant pas présenté de progression de leur maladie au 9 août 2018. 
L’événement indésirable de grade 3 ou plus le plus fréquemment rencontré était créatine phosphokinase élevée (cinq [10%]) et éruption maculopapulaire (cinq [10%]). Aucun décès lié au traitement n’a été rapporté.

Le selumetinib est actif en cas d’astracytome pilocytique récidivant, réfractaire ou progressif, arborant des aberrations du gène BRAF, en association avec un gliome pédiatrique de bas grade associé. Ces résultats montrent que le sélumetinib pourrait représenter une alternative à la chimiothérapie standard pour ces sous-groupes de patients et ont directement mené au développement de deux études de phase 3 du « Children’s Oncology Group »,  de comparaison d’une chimiothérapie standard au traitement au selumetinib chez des patients nouvellement diagnostiqués d’un gliome de bas grade avec ou sans NF1. Jason Fangusaro, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 28 mai 2019

Financement :  National Cancer Institute Cancer Therapy Evaluation Program, the American Lebanese Syrian Associated Charities, et AstraZeneca

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

*SNC=Système Nerveux Central

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