jeudi 20 juin 2019

#thelancet #exclusif #tumeursynoviale #pexidartinib Pexidartinib versus placebo pour le traitement d’une tumeur ténosynoviale avancée des cellules géantes (ENLIVEN) : essai randomisé de phase 3

Histopathologie d'une tumeur à cellules géantes de la gaine du tendon
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Giant-cell_tumor_of_the_tendon_sheath

La tumeur ténosynoviale à cellules géantes (TGCT) est une néoplasie rare, localement agressive, exprimant le facteur stimulant les colonies 1 (CSF1). La chirurgie est le traitement standard de cette pathologie, sans toutefois en représenter le traitement systémique approuvé. Notre but était d’évaluer le pexidartinib, un inhibiteur du récepteur à CSF1, chez des patients atteints de TGCT afin de leur offrir une option de traitement systémique viable, spécialement pour les cas où la résection chirurgicale n’est pas possible.

Cet essai de phase 3 a été réalisé en deux parties. La Partie 1 de cet essai était une étude en double-aveugle menée chez des patients atteints de TGCT avancée symptomatique chez lesquels la chirurgie n’était pas recommandée ; qui ont été assignés au hasard par un système de réponse interactive par internet (1:1) au groupe pexidartinib ou au groupe placebo. Les sujets du groupe pexidartinib ont reçu une dose de charge de 1000 mg par jour de pexidartinib per os (400 mg le matin ; 600 mg le soir) pendant les deux premières semaines, suivi d’une dose de 800 mg par jour (400 mg deux fois par jour) pendant 22 semaines. La Partie 2 de cet essai était une étude en ouvert d’administration de pexidartinib chez tous les patients. Le critère principal, évalué chez tous les patients en intention de traiter, était la réponse globale obtenue à la semaine 25 ; cette évaluation était examinée de manière centralisée selon les critères RECIST, version 1.1 . L’innocuité était analysée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude. (…).

Entre le 11 mai 2015 et le 30 septembre 2016, 174 patients ont été examinés pour éligibité ; 120 patients ont été répartis au hasard pour assignation dans les groupes et ont reçu le pexidartinib (n=61) ou le placebo (n=59). 11 sujets perdus de vue ont été comptabilisés dans le groupe placebo et neuf dans le groupe pexidartinib. La survenue d’une hépatotoxicité mixte ou cholestatique a provoqué la prise de décision de stopper le recrutement à six patients en deçà de l’objectif. La proportion de patients obtenant une réponse globale était supérieure dans le groupe pexidartinib que dans le groupe placebo à la semaine 25 selon les critères RECIST (24 [39%] patients sur 61 versus aucun patient sur 59 ; différence absolue 39% [Intervalle de Confiance [IC] 95% 27-53] ; p<0.0001). Des événements indésirables graves sont survenus chez huit (13%) patients sur les 61 du groupe pexidartinib ou un (2%) patient sur les 59 du groupe placebo. Un changement de couleur de la chevelure (67%), de la fatigue (54%), une augmentation de l’aspartate aminotransférase (39%), de la nausée (38%), une augmentation de l’alanine aminotransférase (28%), et une dysgueusie (25%) représentaient les événements indésirables liés au pexidartinib les plus fréquemment rencontrés. Trois patients recevant le pexidartinib ont présenté des élévations au moins trois fois supérieures à la limite de normalité avec une bilirubine totale et une phosphatase alcaline au moins deux fois supérieure à la limite de normalité, indicatrices d’une hépatotoxicité mixte ou cholestatique, l’une d’entre elles s’est prolongée sur une période de 7 mois et a été confirmée par biopsie.

Le pexidartinib est le premier traitement systémique à montrer une réponse tumorale vigoureuse chez des patients atteints de TGCT, avec amélioration de leurs symptômes et des résultats sur le plan fonctionnel ; l’hépatotoxicité mixte ou cholestatique est un risque identifié. Le pexidartinib pourrait être considéré comme un traitement potentiel du TGCT associé à une morbidité sévère ou des limitations fonctionnelles dans des cas non réductibles avec la chirurgie. William D Tap, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 19 juin 2019

Financement : Daiichi - Sankyo

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ        

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