vendredi 28 juin 2019

#thelancetoncology #exclusif #tumeurmétastasée #HER2 #trastuzumabduocarmazine Trastuzumab duocarmazine dans les tumeurs localement avancées et métastasées et le cancer du sein exprimant HER-2 : étude de phase 1 d’escalade de dose et d’expansion de dose

Métastase hépatique d'une tumeur primaire colorectale
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Carcinoid_Tumor,_Metastatic_to_Liver,_FNA_(1)_(2570637196).jpg

Le trastuzumab duocarmazine est un nouveau conjugé anticorps-médicament ciblant HER2 constitué de trastuzumab covalemment lié à un médicament lieur comprenant de la duocarmycine. Des études précliniques ont montré une activité antitumorale prometteuse dans des modèles variés. Dans une étude réalisée pour la première fois chez l’homme, nous avons évalué l’innocuité et l’activité du trastuzumab duocarmazine chez des patients atteints de tumeurs solides avancées.

Nous avons réalisé une étude de phase 1 d’escalade et d’expansion de dose. La cohorte d’escalade de dose comprenait des patients âgés de 18 ans ou plus recrutés dans trois hôpitaux universitaires situés en Belgique, au Pays-Bas, et au Royaume-Uni, atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastasées présentant un statut HER2 variable et qui étaient réfractaires au traitement standard du cancer. Une cohorte distincte de patients ont été recrutés dans la phase d’expansion de dose dans 15 hôpitaux situés en Belgique, au Pays-Bas, en Espagne, et au Royaume-Uni. Les cohortes d’expansion de dose incluaient des patients âgés de 18 ans ou plus atteints de cancer mammaire, gastrique, urothélial, ou endométrial avec ou moins un examen d’immunohistochimie 1+ et chez qui la pathologie était évaluable selon les critères RECIST. Le trastuzumab duocarmazine était administré par voie intraveineuse au jour 1 de chaque cycle de 3 semaines. Dans la phase d’escalade de dose, le trastuzumab duocarmazine était administré aux doses s’échelonnant entre 0.3 mg/kg et 2.4 mg/kg (schéma posologique 3 + 3) jusqu’à progression de la maladie ou toxicité intolérable. L’objectif principal de la phase d’escalade de dose était d’évaluer l’innocuité et de déterminer la dose recommandable en phase 2, qui pourrait être utilisée au cours de la phase de dose d’expansion. L’objectif principal de la phase d’expansion de dose était l’évaluation par l’investigateur de la proportion de patients obtenant une réponse objective (réponse complète ou réponse partielle), selon les critères RECIST version 1.1. Cette étude est toujours en cours (…).

Entre le 30 octobre 2014 et le 2 avril 2018, 39 patients ont été recrutés et traités dans la phase d’escalade de dose et 146 patients ont été recrutés et traités dans la phase d’expansion de dose. Un effet toxique limitant la dose (décès d’une pneumonie) est survenu à la plus forte dose administrée (2.4 mg /kg) au cours de la phase d’escalade. Un autre décès est survenu au cours de la phase d’escalade de dose (cohorte 1.5 mg / kg) du fait d’une progression de la maladie, attribuable au déclin physique général du patient. Les événements indésirables de grade 3-4 liés au traitement rapportés plus d’une fois au cours de la phase d’escalade de dose étaient kératite (n=3) et fatigue (n=2). Sur la base des données disponibles, la dose recommandable en phase 2 a été établie à 1.2 mg/kg. Au cours de la phase d’expansion de dose, des évènements indésirables graves liés au traitement ont été rapportés chez 16 (11%) patients ; réactions liées à la perfusion (deux [1%]) et dyspnée (deux [1%]) étant le plus fréquemment survenus. Les événements indésirables liés au traitement le plus communément relevés (grades 1-4) étaient fatigue (48 [33%] patients sur 146), conjonctivite (45 [31%]), et sécheresse oculaire (45 [31%]). La plupart des patients (104 [71%] sur 146) ont présenté au moins un évènement indésirable oculaire, avec des événements de grade 3 rapportés chez dix (7%) patients sur 146. Aucun patient n’est décédé d’un événement indésirable lié au traitement et quatre patients sont décédés du fait d’une progression de la maladie, qui ont été imputés à une insuffisance hépatique (n=1), une hémorragie du tractus gastrointestinal supérieur (n=1), une décompensation neurologique (n=1), et une insuffisance rénale (n=1). Dans les cohortes d’expansion de dose de patientes atteintes de cancer du sein, 16 (33%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 20.4-48.4) des 48 patientes évaluables atteintes de cancer du sein  HER2-positif ont présenté une réponse objective (toutes des réponses partielles) selon RECIST. Neuf (28%, IC 95% 13.8-46.8) patientes sur 32, atteintes par un cancer du sein récepteurs hormonaux-positifs à bas niveau de HER2 et six (40%, 16.3-67.6) patientes sur 15 atteintes de cancer du sein récepteurs hormonaux-négatifs à bas niveau de HER2, ont obtenu une réponse objective (toutes des réponses partielles). Des réponses partielles ont été aussi observées chez un (6%, IC 95% 0.2-30.2) patient sur 16 atteints de cancer gastrique, quatre (25%, 7.3-52.4) patients sur 16 atteints de cancer urothélial, et cinq (39%, 13.9-68.4) patients sur 13 atteints de cancer endométrial.

Le trastuzumab duocarmazine montre une activité clinique notable chez des patients lourdement prétraités atteints de cancer métastasé exprimant HER2, y compris ceux atteints de cancers HER2-positif résistant au trastuzumab emtansine et cancer du sein à bas niveau de HER2, avec un profil d’innocuité gérable. Une investigation plus poussée relative au trastuzumab duocarmazine dans le cancer du sein HER2-positif est en cours  et des essais sur le cancer du sein à bas niveau de HER2 et d’autres cancers exprimant HER2 sont en préparation. Prof Udai Banerji, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 27 juin 2019

Financement : Synthon Biopharmceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

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