jeudi 19 décembre 2019

#thelancet #exclusif #fenfluramine #épilepsie Chlorhydrate de fenfluramine pour le traitement des convulsions dans le syndrome de Dravet : essai randomisé, en double – aveugle, contrôlé par placebo

Neurones du gyrus dentelé chez un sujet épileptique. (x40)
Source: Wikipedia

Le syndrome de Dravet est une forme rare d’encéphalopathie épileptique et développementale résistante aux traitements, caractérisée par des convulsions multiples, fréquentes, et invalidantes. Il a été rapporté que la fenfluramine a une activité anticonvulsivante, montrée dans les études observationnelles menées sur épilepsie photosensible et sur le syndrome de Dravet. Le but de la présente étude était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité de la fenfluramine chez des patients atteints du syndrome de Dravet.

Dans cette étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, nous avons recruté des enfants et des jeunes adultes atteints par le syndrome de Dravet. À la suite d’une période d’observation de 6 semaines permettant d’établir la ligne de base de la fréquence mensuelle des convulsions épileptiques (MCSF) [comprenant toutes les formes des clonies évaluables par les signes moteurs], les patients ont été répartis au hasard par un système de réponse vocale par internet (1 :1 :1) pour recevoir le placebo, la fenfluramine à raison de 0.2 mg/kg par jour, ou la fenfluramine à raison de 0.7 mg/kg par jour, additionnée aux agents antiépileptiques déjà mis en place, pendant 14 jours. Le critère principal de l’étude était le changement en fréquence moyenne des convulsions au cours de la période de traitement en comparaison de la ligne de base dans le groupe 0.7 mg/kg par jour versus placebo ; le changement de fréquence moyenne des convulsions dans le groupe 0.2 mg/kg par jour versus placebo étant pris en compte comme critère secondaire. L’analyse a été effectuée dans la population en intention de traiter modifiée. Les analyses d’innocuité incluaient tous les participants qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude. (…).

Entre le 15 janvier 2016 et le 14 août 2017, nous avons évalué 173 patients, dont 119 (âge moyen 9.0 ans, 64 [54%] de sexe masculin) ont été répartis au hasard pour recevoir soit la fenfluramine 0.2 mg/kg par jour (39), la fenfluramine 0.7 mg/kg par jour (40) ou le placebo (40). Au cours du traitement, la moyenne de réduction de la fréquence des convulsions était de 74.9% dans le groupe fenfluramine 0.7 mg/kg par jour (…), de 42.3% dans le groupe fenfluramine 0.2 mg/kg par jour (…), et de 19.2% dans le groupe placebo (…). L’étude a atteint son objectif principal d’efficacité, avec le groupe fenfluramine 0.7 mg/kg par jour présentant une diminution mensuelle moyenne en MCSF de 62.3% supérieure à celle observée dans le groupe placebo (Intervalle de Confiance [IC] 95% 47.7-72.8, p<0.0001) ; et le groupe fenfluramine 0.2 mg/kg par jour présentant une diminution moyenne en MCSF de 32.4% supérieure à celle observée dans le groupe placebo (IC 95% 6.2-52.3, p=0.0209). Les événements indésirables les plus communément observés (survenant chez au moins 10% des patients, et plus fréquemment dans les groupes fenfluramine) étaient diminution de l’appétit, diarrhée, fatigue, léthargie, somnolence, et baisse de poids. Les examens par électrocardiogramme ont révélé des fonctions des valvules cardiaques normales chez tous les patients au cours de l’essai, et aucun signe d’hypertension artérielle pulmonaire n’a été détecté.

Dans le syndrome de Dravet, la fenfluramine a produit une diminution significativement plus importante de fréquence des convulsions en comparaison du placebo et était bien tolérée de manière générale, avec notamment aucune maladie des valvules cardiaques ni d’hypertension artérielle pulmonaire détectées. La fenfluramine pourrait donc représenter une nouvelle option de traitement chez les patients atteints du syndrome de Dravet. Prof Lieven Lagae, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 17 décembre 2019

Financement : Zogenix

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

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