mardi 5 mai 2020

#thelancethaematology #myélomemultiple Transplantation autologue de cellules souches hématopoïétiques versus bortezomib-mephalan-prednisone, avec ou sans traitement de consolidation bortezomb-lenalidomide-dexamethazone, et de maintien pour le myélome nouvellement diagnostiqué (EMN02/HO95) : étude multicentrique de phase 3 randomisée

Iconographie histopathologique d'un myélome multiple sur aspirats de moëlle osseuse.
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Multiple_myeloma_(2)_HE_stain.jpg

L’émergence d’agents nouveaux hautement actifs a mené à la question du rôle des transplantations autologues de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) et des thérapies subséquentes de consolidation dans le cas du myélome multiple nouvellement diagnostiqué. Nous avons donc comparé l’HSCT autologue avec bortezomib-mephalan-prednisone (VMP) comme thérapie d’intensification ; et bortezomib-lenalidomide-dexamethasone (VRD) comme thérapie de consolidation avec traitement sans consolidation.

Dans cette étude de phase 3 randomisée, ouverte, nous avons recruté des patients non traités au préalable atteints de myélome multiple dans 172 centres universitaires et centres de traitement communautaire du Réseau Européen du Myélome (European Myeloma Network). Les patients éligibles âgés de 18-65 ans, étaient atteints d’un myélome multiple symptomatique de stade 1-3 selon le Système International de Stadification (ISS), d’une pathologie évaluable (protéine sérique M > 10 g / L ou protéine urinaire M > 200 mg en 24 h ou taux anormal de chaîne légère [FLC] avec FLC > 100 mg / L, ou plasmacytome confirmé par biopsie), et un indice de performance de l’OMS de 0-2 (grade 3 était admis si secondaire au myélome).
Les patients ont été randomisés en premier lieu (1:1) pour recevoir soit 42 cycles de bortezomib (1.3 mg/m2 administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée aux jours 1, 2, 4, 8, 11, 22, 25, 29, et 32) combiné avec melphalan (9 mg / m2 administré per os aux jours 1-4) et prednisone (60 mg / m2 administré per os aux jours 1-4) ou HSCT autologue après melphalan à haute dose (200 mg / m2), stratifié par site et par stadification ISS de la maladie.
Dans les centres à HSCT double, la première randomisation (1 :1 :1) était réalisée contre VMP ou contre HSCT unique ou HSCT double. Ensuite, une deuxième randomisation visant à assigner les patients à recevoir deux cycles de 28 jours de traitement de consolidation avec bortezomib (1.3 mg / m2 par voie intraveineuse sous-cutanée administré aux jours 1, 4, 8, et 11), lenalidomide (25 mg per os aux jours 1-21), et dexamethasone (20 mg per os aux jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, et 12) ou sans consolidation ; les deux groupes recevant un traitement lenalidomide de maintien (10 mg per os aux jours 1-21 sur un cycle de 28 jours).
Les critères principaux étaient la survie sans progression à partir de la première randomisation et de la deuxième randomisation, analysée sur la population en intention de traiter, qui incluait tous les patients qui avaient subi chacune des randomisations. Tous les patients qui avaient reçu au moins une dose des médicaments à l’étude étaient inclus dans les analyses d’innocuité. (…).

Entre le 25 février 2011 et le 3 avril 2014, 1 503 patients ont été recrutés. 1 197 ont été déclarés éligibles pour la première randomisation, 702 d’entre eux ont subi la HSCT autologue et 495 d’entre eux ont subi le traitement VMP ; 877 patients étaient déclarés éligibles pour la éligibles pour la première randomisation ont subi la seconde randomisation pour recevoir le traitement VRD de consolidation (n=449) ou ne pas recevoir le traitement de consolidation (n=428). La date du 26 novembre 2018 était date limite pour le recueil des données pour la présente analyse.
A la suite d’une période médiane de suivi de 60.3 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 52.2—67.6), la médiane de survie sans progression était significativement augmentée avec HSCT autologue en comparaison avec VMP (56.7 mois [IC 95% 49.3-64.5] versus 41.9 mois [37.5-46.9] ; hazard ratio [HR] 0.73, 0.62-0.85 ; p=0.0001).
Pour la deuxième randomisation, le nombre d’évènements de progression de la pathologie ou de décès au moment de la date limite de recueil des données était inférieur à celui planifié à l’avance pour l’analyse finale ; ainsi, les résultats de la seconde analyse intermédiaire programmée à l’avance selon le protocole, lorsque 66% des évènements étaient réalisés, sont rapportés (date de limite de dépôt des données : 18 janvier 2018). A la durée médiane de suivi de 42.1 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 32.3-49.2), la thérapie de consolidation avec VRD a significativement amélioré la médiane de survie sans progression en comparaison avec l’absence de thérapie de consolidation (58.9 mois [54.0-non estimable] versus 45.5 mois [39.5-58.4] ; HR 0.77, 0.63-0.95 ; p=0.014).
Les évènements indésirables de grade ≥3 dans le groupe HSCT autologue en comparaison du groupe VMP incluaient neutropénie (513 [79%] sur 652 patients versus 137 [29%] patients sur 472), thrombocytopénie (541 [83%] versus 74 [16%]), troubles gastrointestinaux (80 [12%] versus 25 [5%]), et infections (192 [30%] versus 18 [4%]). 239 (34%) patients sur 702 du groupe HSCT autologue et 135 (27%) patients sur 495 du groupe VMP présentaient au moins un évènement indésirable grave. Les infections représentaient l’évènement indésirable grave le plus communément rencontré dans chacun des groupes de traitement (206 [56%] patients sur 368 et 70 [37%] patients sur 189). 38 (12%) des 311 décès survenus au cours de la première randomisation étaient susceptibles d’être liés au traitement : 26 (68%) décès survenus dans le groupe HSCT autologue et 12 (32%) dans le groupe VMP, la plupart causés par des infections (huit [21%]), évènements cardiaques (six [16%]), et par la seconde survenue de malignité primaire (20 [53%]).

Cette étude vient soutenir l’utilisation de la HSCT autologue comme traitement d’intensification ainsi que l’utilisation d’un traitement de consolidation chez des patients nouvellement diagnostiqués de myélome multiple, même à l’ère des médicaments nouveaux. Le rôle d’une chimiothérapie à haute dose doit être l’objet d’études nouvelles dans le futur, en particulier chez des patients présentant une pathologie résiduelle indétectable après quatre régimes médicamenteux incluant un anticorps monoclonal combiné à un agent immunomodulateur et un inhibiteur du protéasome plus dexamethazone. Prof Michele Cavo, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 30 avril 2020

Financement: Janssen et Celgene

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

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