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mardi 20 novembre 2012

Tivantinib comme traitement de deuxième intention du carcinome hépatocellulaire avancé: etude de phase 2 randomisée et contrôlée par placebo

Exemple de résection - sélection en attente de transplantation hépatique. A. Tomodensitométrie  montrant un carcinome hépatocellulaire (CHC) chez un patient de 55 ans avec syndrome dysmétabolique et stéatohépatite non-alcoolique. B. Résection par laparoscopie (segmentectomie 3). C. Aspect macroscopique de l'examen anatomo-pathologique révélant un CHC de grade 2 d'Edmonson avec envahissement vasculaire sur cirrhose. D. Transplantation hépatique d'attente à partir d'un donneur cadavérique réalisée 4 mois plus tard. E. Vibert and T. Ishizawa, in Journal de Chirurgie Viscérale, available online 13 June 2012, in press
Source: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1878786X12000964

Le tivantinib (ARQ 197), un inhibiteur oral sélectif du proto-oncogène MET, a fait montre d’une activité anti tumorale prometteuse dans des cas de carcinome hépatocellulaire, en monothérapie et en combinaison avec le sorafenib. Notre but était d’étudier l’efficacité et la sécurité du tivantinib comme traitement de deuxième intention du carcinome hépatocellulaire avancé.

Dans cette étude multicentrique en double – aveugle de phase 2, randomisée et contrôlée par placebo, nous avons recruté des patients atteints de carcinome hépatocellulaire avancé et de cirrhose Child-Pugh de Type A, chez qui la maladie avant progressé, ou qui n’étaient pas en mesure de supporter un traitement de première intention systémique. Nous avons répartis de manière aléatoire des patients (proportion 2:1) pour recevoir le tivantinib (360 mg 2 fois par jour) ou le placebo jusqu’à progression de la maladie. La dose de tivantinib a été ramenée à 240 mg 2 fois par jour du fait de la grande fréquence observée de neutropénies de grade 3 dues au traitement. La randomisation a été effectuée de façon centralisée par un système vocal interactif, et stratifiée en fonction du statut de performance et d’invasion vasculaire (critères de mesure de l’Eastern Cooperative Oncology Group). Le paramètre principal mesuré était le temps écoulé jusqu’à progression, selon les examens radiologiques effectués par un organisme indépendant, sur la population en intention de traiter. Nous avons étudiés des échantillons de tumeurs pour ce qui est de l’expression de MET à l’aide de techniques d’immunohistochimie (une expression de MET était considérée comme élevée si elle était ≥ 2+ dans ≥ 50% des cellules tumorales). (…).

71 patients ont été désignés de manière aléatoire pour recevoir du tivantinib (38 à raison de 360 mg 2 fois par jour et 33 à raison de 240 mg 2 fois par jour) ; 36 patients étant désignés de manière aléatoire pour recevoir le placebo. Au moment de l’analyse, 46 (65%) patients du groupe tivantinib et 26 (76%) patients du groupe placebo étaient dans un était de progression de leur pathologie. Le temps écoulé avant progression était plus long chez les patients recevant le tivantinib (1,6 mois [Intervalle de Confiance – IC – 95% 1,4 – 2,8]) que chez ceux recevant le placebo (1,4 mois [1,4-1,5] ; hazard ratio [HR] 0,64, IC 90% 0,43-0,94 ; p=0,04). Pour ce qui est des patients porteurs de tumeurs à expression de MET élevée, le temps médian jusqu’à progression était plus long chez les patients recevant le tivantinib que chez ceux recevant le placebo (2,7 mois [IC 95% 1,4-8,5] pour 22 patients à expression de MET élevée sous tivantinib versus 1,4 mois [1,4-1,6] pour 15 patients à expression de MET élevée sous placebo ; HR 0,43 ; IC 95% 0,19 – 0,97 ; p=0,03). Les évènements indésirables graves les plus communs de grade 3 ou plus dans le groupe tivantinib étaient neutropénie (10 patients [14%] versus 0 dans le groupe placebo) et anémie (huit [11%] versus 0 dans le groupe placebo]). Huit patients (21%) du groupe tivantinib 360 mg ont présenté des neutropénies de grade 3 ou plus, en comparaison avec les deux (6%) patients du groupe tivantinib 240 mg. Quatre morts reliées au tivantinib sont survenues du fait de l’occurrence d’une neutropénie sévère. 24 (34%) patients du groupe tivantinib et 14 (39%) patients du groupe placebo ont présenté des évènements indésirables sévères.

Le tivantinib pourrait représenter une option de traitement de deuxième ligne chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire et cirrhose du foie bien compensée, particulièrement chez des patients atteints de tumeurs à MET élevé. La confirmation à l’aide d’études de phase 3 serait nécessaire, avec pour dose initiale 240 mg 2 fois par jour de tivantinib. Armando Santoro MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 20 November 2012, in press

Financement: ArQule, Daiichi Sankyo

Source: The Lancet Oncology / Traduction et adaptation: NZ