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lundi 23 juin 2014

Rilotumumab en combinaison avec epirubicine, cisplatine, et capecitabine comme traitement de première ligne de l’adénocarcinome gastrique ou de la jonction oeso-gastrique : étude de phase 1b ouverte à dose décroissante, et étude de phase 2 randomisée en double aveugle

Vue, par microscopie électronique à balayage, de bactéries Helicobacter pylori sur la paroi d'un estomac humain. (...) Dès 1994, Helicobacter pylori a été classé par l'Agence internationale de recherche sur le cancer comme carcinogène de classe I, c'est à dire directement associée au développement du cancer gastrique chez l'homme. On estime que l'infection par Helicobacter pylori est responsable à de 60 à 90% des cas de cancer gastrique.
Source iconographique et légendaire: http://sante.lefigaro.fr/actualite/2013/03/15/20073-cancers-lestomac-causes-par-bacterie
La dysrégulation de la voie de signalisation du facteur de croissance hépatocytaire (HGF)/MET provoque stimulation de la croissance tumorale et métastatisation. Le rilotumumab est un anticorps monoclonal 100% humain qui neutralise l’HGF. Notre but était l’évaluation de la sécurité, l’efficacité, des biomarqueurs, et de la pharmacocinétique du rilotomumab en combinaison avec epirubicine, cisplatine, et capecitabine (ECX) chez des patients atteints de cancer gastrique avancé ou cancer de la jonction oeso-gastrique.

Nous avons recruté des patients (≥ 18 ans) atteints d’adénocarcinome gastrique localement avancé ou métastatique, ou adénocarcinome de la jonction oeso-gastrique, montrant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, qui n’avaient pas reçu de traitement systémique au préalable, et qui étaient répertoriés dans 43 sites dans le monde. La phase 1b était une étude ouverte à dose décroissante pour identification la dose de rilotumumab offrant la meilleure sécurité (dose initiale de 15 mg/kg par voie intraveineuse au jour 1) + ECX (epirubicine 50 mg/m2 par voie intraveineuse au jour 1, cisplatine 60 mg/m2 par voie intraveineuse au jour 1, capecitabine 625 mg/m2 per os deux fois par jour les jours 1-21, repectivement), administré toutes les trois semaines. Le critère principal d’évaluation de cette étude de phase 1b était l’incidence de l’émergence d’évènements toxiques chez tous les patients de phase 1b qui avaient reçu au moins une dose de rilotumumab et avaient participé à l’étude d’évaluation de la dose limite administrable pour détermination de la fenêtre de toxicité, jusqu’à son terme (premier cycle de la thérapie). 
La phase 2 était une étude en double – aveugle affectant les patients de manière aléatoire (1:1:1) à l’aide d’un système vocal interactif pour recevoir rilotumumab 15 mg/kg, rilotomumab 7.5 mg/kg, ou le placebo, + ECX (doses administrées comme indiqué ci-dessus), stratifiés selon leur statut de rendement ECOG et l’étendue de la maladie. Le critère principal d’évaluation de la phase 2 était la survie sans progression de la maladie (PFS), analysée sur population en intention de traiter. (…).

Sept des neuf patients recrutés dans l'étude de phase 1b ont reçu au moins une dose de 15 mg/kg de rilotumumab, seulement deux d’entre eux ont montré trois facteurs limitant la dose attribuable à la toxicité : lérythrodysesthésie palmo-plantaire, ischémie cérébrale, thrombose veineuse profonde. 
Pour ce qui est de la phase 2, 121 patients ont été répartis de manière aléatoire (40 au rilotomumab 15 mg/kg ; 42 au rilotumumab 7.5 mg/kg ; 39 au placebo). La PFS médiane était de 5.1 mois (Intervalle de Confiance -IC- 95% 2.9-7.0) dans le groupe rilotumumab 15 mg/kg, de 6.8 mois (4.5-7.5) dans le groupe rilotumumab 7.5 mg/kg, de 5.7 mois (4.5-7.0) en combinant les deux groupes rilotumumab (groupe combiné = groupe constitué des deux groupes de patients sous rilotumumab mis en commun), et de 4.2 mois (2.9-4.9) dans le groupe placebo. Le hazard ratio des évènements notés au cours de la PFS en comparaison du placebo était de 0.69 (IC 80% 0.49-0.97, p=0.164) pour le rilotumumab 15 mg/kg, 0.53 (IC 80% 0.38-0.73 ; p=0.009) pour le rilotumumab 7.5 mg/kg, et de 0.60 (IC 80% 0.45-0.79 ; p=0.016) pour le rilotumumab combiné. Les évènements indésirables - tous grades confondus - étaient plus  fréquent dans le groupe rilotumumab combiné que dans le groupe placebo et incluaient évènements indésirables hématologiques (neutropénie chez 44 [54%] patients sur 81 versus 13 [33%] patients sur 39 ; anémie chez 32 [40%] versus 11 [28%] ; et thrombocytopénie chez neuf [11%] versus aucun), œdème périphérique (22 [27%] versus trois [8%]), et thromboembolisme veineux (16 [20%] versus cinq [13%]). Les évènements indésirables de grade 3-4 étaient plus fréquents avec le rilotomumab et incluaient neutropénie (36 [44%] versus 11 [28%] et thromboembolisme veineux (16 [20% versus quatre [10%]). Les évènements indésirables graves s’équilibraient entre les groupes, sauf pour l’anémie, qui est survenue plus fréquemment dans le groupe rilotumumab combiné  (dix versus aucun).

Le rilotumumab associé à l’ECX (rilotumumab + ECX) n’a montré aucun signal inattendu relevant de la sécurité et a montré une activité supérieure à ECX + placebo. Une étude de phase 3 de combinaison sur le cancer de la jonction oeso-gastrique MET-positif est un cours à l’heure actuelle. Dr Thimothy Iveson MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 23 juin 2014

Financement : Amgen Inc.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ