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jeudi 4 décembre 2014

#olaparib #paclitaxel #carboplatine #cancerdel’ovaire #BRCA Olaparib combinée avec chimiothérapie pour le traitement du cancer de l’ovaire récidivant sensible au platine

Taux de décès standardisés pour le cancer de l'ovaire, tous âges, en 2003 (d'après CépiDc - Inserm)
Source iconographique et légendaire:  http://www.ipubli.inserm.fr/bitstream/handle/10608/102/Chapitre_34.html
L’inhibiteur de la poly (ADP-ribose) polymérase (PARP) olaparib a montré une activité antitumorale chez des patients atteints de cancer séreux de l’ovaire de haut grade récidivant sensible au platine, porteurs ou non porteurs des mutations BRCA1 ou BRCA2. Le but de cette étude était d’évaluer l’efficacité et la tolérance à l’olaparib en combinaison avec la chimiothérapie, suivi par un maintien sous olaparib en monothérapie versus chimiothérapie seule, chez des patients atteints de cancer séreux de l’ovaire de haut grade récidivant sensible au platine.

Dans cette étude de phase 2, randomisée et ouverte, des patients adultes atteints de cancer séreux de l’ovaire de haut grade récidivant sensible au platine, qui avaient reçu jusqu’à trois cycles de chimiothérapie à base de platine et dont la maladie n’avait pas progressé depuis au moins 6 mois avant la randomisation ont reçu soit olaparib (capsule de 200 mg deux fois par jour, administrée per os aux jours 1-10 de chaque cycle de 21 jours) + paclitaxel (175 mg/m2, administré par voie intraveineuse au jour 1)  et carboplatine (aire sous la courbe -AUC- 4 mg/ml par min, selon la formule de Calvert, administré par voie intraveineuse au jour 1), puis olaparib en monothérapie (capsule de 400 mg deux fois par jour, administrée en continu) jusqu’à progression (groupe olaparib + chimiothérapie), ou paclitaxel (175 mg/m2 au jour 1) et carboplatine (AUC 6 mg / ml par min au jour 1) sans autre traitement supplémentaire par la suite (groupe chimiothérapie seule).
La randomisation a été effectuée à l’aide d’un système vocal interactif, stratifiée en fonction du nombre de traitements à base de platine reçus et de la période de temps écoulée jusqu’à progression de la maladie à la suite du précédent traitement à base de platine reçu. Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression de la maladie selon les Critères d’Evaluation de la Réponse des Tumeurs Solides version 1.1, analysée par intention de traiter. Les analyses exploratoires préspécifiée incluaient l’efficacité des traitements en fonction du statut de mutation BRCA, évalué rétrospectivement. (…).

Entre le 12 février et le 30 juillet 2010, 173 patients répertoriés dans 43 sites d’investigation situés dans 12 pays ont été recrutés dans cette étude, dont 162 ont été déclarés éligibles et répartis de manière aléatoire dans les deux groupes de traitements (81 au groupe olaparib + chimiothérapie et 75 au groupe chimiothérapie seule). De ces patients randomisés, 156 ont été traités au cours de la phase dite de combinaison (81 dans le groupe olaparib + chimiothérapie et 55 dans le groupe chimiothérapie seule), 121 ont poursuivi en traitement de maintien ou mis en phase sans traitement supplémentaire (66 dans groupe olaparib + chimiothérapie et 75 dans le groupe chimiothérapie seule).
Le statut de mutation BRCA était connu chez 107 patients (soit à la ligne de base, ou déterminé rétrospectivement) : 41 (38%) sur 107 étaient porteurs d’une mutation BRCA (20 dans le groupe olaparib + chimiothérapie et 21 dans le groupe chimiothérapie seule). La survie sans progression de la maladie était significativement plus élevée dans le groupe olaparib + chimiothérapie (durée médiane de survie sans progression : 12.2 mois [Intervalle de Confiance -IC- 95% 9.7-15.0]) que dans le groupe chimiothérapie seule (9.6 mois [IC 95% 9.1-9.7) (HR 0.51 [IC 95% 0.34-0.77] ; p=0.0012), spécialement chez les patients porteurs de mutations BRCA (HR 0.21 [0.08-0.55] ; p=0.0015).
Dans la phase de combinaison, les événements indésirables qui étaient rapportés à une fréquence d’au moins 10% supérieure sous olaparib + chimiothérapie que sous chimiothérapie seule étaient alopécie (…), nausée (…), neutropénie (…), diarrhée (…), maux de tête (…), neuropathie périphérique (…) et dyspesie ; la plupart d’entre eux étaient d’intensité faible à modérée. Les événements indésirables de grade 3 ou plus notés pendant la phase de combinaison étaient neutropénie (…) et anémie (…). Des événements indésirables graves ont été rapportés chez 12 (15%) des 81 patients du groupe olaparib + chimiothérapie  et 16 des 75 (21%) patients du groupe chimiothérapie seule.

Olaparib + paclitaxel ou carboplatine, suivis d’une monothérapie de maintien, ont amélioré de manière significative la survie sans progression de la maladie versus paclitaxel + carboplatine seuls, le meilleur bénéfice étant observé chez les patients porteurs de mutations BRCA, avec un profil de tolérance aux produits gérable. Prof Amit M Oza  FRCP et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 4 décembre 2014

Financement : AstraZeneca

Source : The Lancet Oncology / Traduction et adaptation : NZ