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mardi 17 novembre 2015

#thelancethiv #VIH #ARN #CD4 #disulfiram Administration sur le court terme de disulfiram pour l’activation d’une infection VIH latente : étude de phase 2 d’accroissement de dose

On parle d’une cellule infectée de façon latente lorsque l’on a du pro DNA viral intégré dans le DNA de la cellule, cependant la cellule n’étant pas en phase de division elle ne produit pas de virus. Il n’y aucun changement à la surface de la cellule et celle-ci ne peut pas être détectée par le système immunitaire et détruite. Les antirétroviraux ne seront d’aucune efficacité puisqu’ils ne touchent que les processus de réplication.
On parle d’infection active lorsque des cellules activées sont infectées (c'est-à-dire en phase de division) et donc productrices de nouveau virus.
Source iconographique et légendaire: http://www.itg.be/internet/e-learning/written_lecture_fr/4_dynamique_virale_cont2.html
Il a été montré que le disulfiram administré in vitro active la transcription du VIH sur un modèle de latence du VIH sur culture primaire des cellules T, et augmente le niveau d’ARN plasmatique du VIH chez des sujets recevant des doses appropriées de médicament, dans une étude clinique pilote. Nous avons étudié l’effet du disulfiram sur la transcription VIH dans une étude d’accroissement de dose.

Dans cette étude prospective d’accroissement de dose, afin d’optimiser l’exposition au disulfiram, nous avons inclus des adultes atteints d’infection au VIH sous thérapie antirétrovirale suppressive, avec un ARN plasmatique de VIH inférieur à 50 copies par mL et un compte des cellules CD4 supérieur à 350 cellules par µL. Les participants étaient répartis de manière séquentielle à l’un des trois groupes de dosage (500 mg, 1000 mg, et 2000 mg) et ont reçu dudisulfiram quotidiennement pendant 3 jours. Seul le personnel effectuant les essais de laboratoire était maintenus à l'aveugle. Le critère principal d’évaluation était le changement en ARN de VIH cellulaire non splicé dans les cellules CD4. L’analyse primaire était effectuée par régression binomiale négative, avec le nombre de copies comme variable se rapportant à un résultat, et l’ARN total (…) comme variable d’exposition primaire. Nous avons utilisé ces modèles pour estimer les changements dans le temps [avant disulfiram - au cours de l’administration de disulfiram - et après disulfiram]. (…).

Sur les 34 participants dépistés pour éligibilité à l’Hôpital Alfred (Melbourne, VIC, Australie), et à l’Hôpital Général de San Francisco (San Francisco, CA, USA), 30 personnes ont été recrutées entre le 24 septembre 2013 et le 31 mars 2014. Le taux d’augmentation en  ARN de VIH cellulaire non splicé dans les cellules CD4 à partir de la ligne de base était de 1.7 (Intervalle de Confiance -IC- 95% 1.3-2.2 ; p<0.0001) jusqu’à un point dans le temps pendant le traitement au disulfiram et de 2.1 (1.5-2.9 ; p<0.0001) jusqu’à un point dans le temps après le traitement au disulfiram dans le groupe 500 mg ; de 1.9 (1.6-2.4 ; p<0.0001) et de 2.5 (1.9-3.3 ; p<0.0001) dans le groupe 1000 mg ; de 1.6 (1.2-2.1 ; p=0.0026) et de 2.1 (1.5-3.1 ; p=0.0001) dans le groupe 2000 mg. Aucun décès n’est survenu, et aucun événement indésirable grave n’a été relevé. Le disulfiram a été bien toléré à toutes les doses.

L’administration du disulfiram à court terme a eu pour résultat une augmentation de l'ARN de VIH cellulaire non splicé à toutes les doses appliquées; ces résultats sont consistants avec l’activation du VIH latent. Le disulfiram pourrait être adapté pour utilisation dans de futures études de combinaison et de thérapie prolongée d’activation du VIH latent. Julian H Elliott, MBBS, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 16 novembre 2015

Financement: The Foundation for AIDS Research (amfAR); National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health; Australian National Health and Medical Research Council.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

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