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| Un échantillon de carcinomes pancréatiques porteurs de la mutation KRAS dépendent de l’expression de Lin28b et du contrôle épigénétique de son expression par SIRT6, suggérant des avenues pour la stratification des patients atteints de ces malignités. |
Les protéines de remodelage de la chromatine sont fréquemment dérégulées
dans les cancers humains, on ne connaît toutefois pas leur mode de contrôle de
la tumorigénèse. Ici, nous révélons un programme épigénétique médié par l’histone
désacétylase NAD+ dépendant Sirtuin6 (SIRT6) qui est essentielle à la
suppression des adénocarcinomes canalaires pancréatiques (ACP), l’une des plus
létales malignités. L’incativation de SIRT6 active la progression de l’ACP et
sa métastatisation par régulation positive de lin28b, un régulateur négatif du
microARN let-7. La perte de SIRT6 résulte en une hyperacétylation d’histone au
niveau du promoteur de Lin28b, du
recrutement de Myc, et de la forte induction de Lin28b et, en aval, du gène
cible let-7, et de IGF2BP1, et de IGF2BP3. Ce programme épigénétique définit un
échantillon distinct de mauvais pronostic d’environ 30%-40% des ACP,
caractérisé par une expression réduite de SIRT6, et d’une croissance tumorale
étroitement dépendante de Lin28b. Ainsi, pour nous, SIRT6 se révèle être un important
suppresseur tumoral et dévoile la voie Lin28b comme cible thérapeutique
potentielle pour un échantillon donné d’ACPs, moléculairement défini. Sita
Kugel, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 12 mai 2016
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