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lundi 16 janvier 2017

#thelancetrespiratorymedicine #grippe #zanamivir #oseltamivir Zanamivir par voie intraveineuse ou oseltamivir chez des patients hospitalisés pour grippe : essai international de phase 3 randomisé, à double insu et à double placebo

On a observé un pic de décès dus à la grippe en 1918-1919, en Europe et aux Etats-Unis; la grippe reste encore meurtrière près de 100 ans plus tard.
Source iconographique: https://en.wikipedia.org/wiki/1918_flu_pandemic 
Les inhibiteurs de la neuraminidase sont efficaces pour le traitement de la grippe aigüe non compliquée.  Cependant, il existe des besoins non satisfaits de traitements par voie intraveineuse chez des patients admis à l’hôpital pour grippe sévère. Nous avons étudié si le zanamivir administré par voie intraveineuse pouvait représenter un traitement convenable dans ce contexte.

Dans cet essai international de phase 3 randomisé, à double insu et à double placebo, nous avons recruté des patients âgés de 16 ans et plus, atteints de grippe sévère, admis dans 97 hôpitaux situés dans 26 pays. Nous avons répartis les patients de manière aléatoire (1 :1 :1 stratifiés selon la date de déclenchement des symptômes, c’est-à-dire 4 jour ou 5-6 jours) pour recevoir 300 mg ou 600 mg de zanamivir par voie intraveineuse ou le traitement stantard (75 mg oseltamivir per os) deux fois par jour pendant 5-10 jours ; les patients ont été suivis pendant 28 jours. Le calendrier de randomisation, incluant la stratification, était généré à l’aide du logiciel RandAll de GlaxoSmithKline. Ni les patients, ni le personnel de l’étude, ni le sponsor, n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal d’évaluation était la période de temps écoulé entre début du traitement et réponse clinique décelable - résultante entre stabilisation des signes vitaux et sortie de l’hôpital - dans la population avec atteinte positive confirmée de grippe.  Cet essai devait pouvoir montrer un gain de traitement de 1.5 journée au minimum sous zanamivir 600 mg administré par voie intraveineuse. La pharmacocinétique, la sécurité, et les critères d’évaluation virologiques étaient également étudiés. (…).

Entre le 15 janvier 2011 et le 12 février 2015, 626 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir 300 mg de zanamivir par voie intraveineuse [zanamivir-300 mg] (n=201), 600 mg de zanamivir par voie intraveineuse [zanamivir-600 mg] (n=209), ou 75 mg d’oseltamivir per os [oseltamivir] (n=205) deux fois par jour ; 11 patients sont sortis d’étude avant toute prise de médicament à l’étude. 
488 (78%) patients sur 626 étaient atteints de grippe confirmée par des tests de laboratoire. En comparaison de la période de temps médiane de 5.14 jours avant réponse clinique dans le groupe zanamivir-600 mg, la période de temps médiane avant réponse clinique était de 5.87 jours (différence de -0.73 jours, Intervalle de Confiance [IC] 95% de -1.79 à 0.75 ; p=0.25) dans le groupe zanamivir-300 mg et de 5.63 jours (différence de -0.48 jours, IC 95% de -2.11 à 0.97 ; p=0.39) dans le groupe oseltamivir. 
Quatre patients atteints de grippe A/H1N1pdm09 dans le groupe oseltamivir ont présenté des mutations résistantes H275Y. 
Des événements indésirables étaient rapportés chez 373 (61%) des patients recevant un traitement et présentaient un profil similaire quel que soit le groupe de traitement ; les événements indésirables les plus communément rencontrés (sous zanamivir-300 mg, zanamivir-600 mg, et oseltamivir) étaient diarrhée (10 [5%], 15 [7%], 14 [7%], insuffisance respiratoire (11 [5%], 14 [7%], 11 [5%]) et constipation (7 [3%], 13 [6%], 10 [5%]). 41 (7%) patients sont décédés au cours de l’étude (15 [7%]n 15 [7%], 11 [5%]) ; les causes de décès les plus communément rencontrées étant insuffisance respiratoire et choc septique.

La période de temps écoulée avant réponse clinique sous zanamivir-600 mg n’était pas supérieure à celle observée sous oseltamivir ou zanamivir-300 mg. Tous les traitements présentaient le même profil de sécurité chez les patients hospitalisés atteints de grippe sévère. Dr Francisco M Marty, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 13 janvier 2017

Financement : GlaxoSmithKline

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

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