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jeudi 16 février 2017

#thelancet #polyarthriterhumatoïde #sirukumab Efficacité et innocuité du sirukumab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde réfractaires à la thérapie anti-TNF (SIRROUND-T) : étude de phase multinationale 3, randomisée, en double-aveugle, contrôlée par placebo.

Radiographie d'une main atteinte de polyarthrite rhumatoïde.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:RheumatoideArthritisAP.jpg
Le sirukumab, un anticorps monoclonal humain se liant sélectivement à la cytokine interleukine-6 avec haute affinité, est en développement à l’heure actuelle et testé pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et d’autres pathologies. Notre but était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du sirukumab pour la polyarthrite rhumatoïde dans une étude de phase 3 (SIRROUND-T).

Nous avons effectué une étude multicentrique randomisée, en double-aveugle, contrôlée par placebo, en groupes parallèles dans 183 hôpitaux et cliniques privées de rhumatologie, situés dans 20 pays (Argentine, Australie, Autriche, Belgique, Canada, France, Allemagne, Italie, Japon, Lituanie, Mexique, Pays-Bas, Pologne, Portugal, Russie, Corée du Sud, Espagne, Taïwan, Royaume-Uni et États-Unis d’Amérique). Les participants éligibles étaient des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés d’au moins 18 ans, avec quatre articulations sensibles ou plus sur 68 et quatre articulations enflées ou plus sur 66, qui étaient réfractaires ou intolérants à un traitement précédent comprenant au moins un médicament anti-TNF. Nous avons réparti les patients de manière aléatoire (1:1:1) à l’aide d’un système vocal interactif centralisé pour recevoir soit le placebo toutes les deux semaines, soit 50 mg de sirukumab toutes les 4 semaines, soit 100 mg de sirukumab toutes les 2 semaines ; tous ces traitements ont été administrés sur une période de 52 semaines au plus. 
Les patients étaient autorisés à prendre tout traitement antirhumatismal concomitant produisant un effet sur la maladie (DMARDs). La randomisation par blocs permutés était basée sur un calendrier généré généré par ordinateur, stratifié en fonction de l’utilisation du methotrexate à la ligne de base (0, de > 0 à < 12.5 mg/semaine, ou ≥ 12.5 mg/semaine). L’aveugle était obtenu à l’aide de d’un système de multi-étiquetage sur les boîtes de médicament à l’étude qui comportait les instructions d’emploi et autres informations, sans indication de l’identité du produit, toutefois. Les traitements étaient administrés par injection sous-cutanée ; les patients appartenant au groupe 50 mg de sirukumab administré toutes les 4 semaines recevaient également une injection de placebo toutes les deux semaines afin de maintenir l’aveugle. À la semaine 18, les patients recevant le placebo et satisfaisant aux critères d’échappement thérapeutique précoce (<20% du nombre d’articulation enflées ou sensibles améliorées) ont été à nouveau répartis de manière aléatoire à la semaine 24 pour recevoir soit 50 mg, soit 100 mg de sirukumab. Tous les patients restants, recevant le placebo, étaient par la suite répartis de manière aléatoire pour suivre l’un ou l’autre protocole d’administration du sirukumab mentionné ci-dessus (crossover). Le critère principal d’évaluation de l’essai était la proportion de patients obtenant une réponse correspondant à une amélioration d’au moins 20% à la semaine 16 selon les critères de l’American College of Rheumatology (ACR20) dans la population en intention de traiter (tous les patients randomisé ayant rejoint un groupe de traitement). Les analyses d’innocuité ont inclus tous les participants qui avaient reçu au moins une dose (partielle ou complète) du médicament à l’étude. (…).

Entre le 25 juillet 2012 et le 12 janvier 2016, nous avons répartis de manière aléatoire 878 patients pour recevoir les traitements : 294 ont rejoint le groupe placebo, 292 le groupe recevant 50 mg de sirukumab toutes les 4 semaines, et 292 le groupe recevant 100 mg de sirukumab toutes les deux semaines. 523 (60%) patients sur 878 avaient précédemment reçu deux traitements biologiques ou plus (...), et 166 (19%) sur 878 ne prenaient pas de DMARD à la ligne de base. 
La proportion de patients obtenant une réponse satisfaisant au critère ACR20 à la semaine 16 était de 117 (40%) sur 292 dans le groupe recevant 50 mg de sirukumab toutes les 4 semaines, et 132 (45%) sur 292 dans le groupe recevant 100 mg de sirukumab toutes les 2 semaines versus 71 (24%) sur 294 dans le groupe recevant le placebo ; les différences en comparaison du placebo étaient de 0.16 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.09-0.23) pour 50 mg de sirukumab toutes les 4 semaines et 0.21 (0.14-0.29) pour 100 mg de sirukumab toutes les 2 semaines (p<0.0001 pour l’un et l’autre des groupes).
Les incidences d’événements indésirables graves au cours de la période contrôlée par placebo de 24 semaines étaient similaires dans les groupes (au moins un événement est survenu chez les 182 patients recevant le placebo [62%, incluant les patients en échappement thérapeutique précoce qui passaient sous sirukumab à la semaine 18] sur 294 ; 194 [66%] patients sur 292 sous 50 mg sirukumab toutes les 4 semaines ; et 207 [71%] sur 292 sous 100 mg sirukumab toutes les 2 semaines). Les événements indésirables les plus communément rencontrés au cours de cette période étaient érythème au niveau du site d’injection (quatre [1%] avec le placebo, 22 [8%] avec 50 mg de sirukumab toutes les 4 semaines, et 41 [14%] avec 100 mg sirukumab toutes les 2 semaines). À la semaine 52, de tous les patients recevant le sirukumab, incluant ceux replacés sous placebo, les événements indésirables les plus communément rencontrés étaient érythème au niveau du site d’injection (33 [8%] sur 416 avec 50 mg de sirukumab toutes les 4 semaines et 66 [16%] sur 418 avec 100 mg de sirukumab toutes les 2 semaines).

Chez tous les patients souffrant d’arthrite rhumatoïde active, réfractaires ou intolérants aux médicaments anti-TNF et autres traitements biologiques, l’administration de sirukumab selon les deux protocoles de dosage était bien tolérée et a produit une amélioration significative des signes et symptômes de la maladie en comparaison du placebo, dans cette population difficile à soigner. Daniel Aletaha, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 15 février 2017

Financement: Janssen Recherche & Development, LLC, et GlaxoSmithKline.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ