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lundi 18 décembre 2017

#thelancetgastroenterologyandhepatology #cancercolorectal Inhibition de la signalisation EGFR, HER2, et HER3 chez des patients atteints d’un cancer colorectal à gènes BRAF, PIK3CA, KRAS, et NRAS de type sauvage (FOCUS4-D) : essai randomisé de phase 2-3

Cellules de cancer colorectal
Source: https://www.flickr.com/photos/101755654@N08/9734833573/
Un changement substantiel dans la méthodologie des essais cliniques effectués chez des patients atteints de tumeurs solides est intervenu, du fait de la meilleure compréhension de la biologie du cancer. FOCUS4 est un programme d’essais de phase 2-3 testant des agents ciblés candidats chez des patients atteints de cancer colorectal avancé, en cohortes stratifiées sur le plan moléculaire. Ici, notre but était de tester l’hypothèse selon laquelle une inhibition combinée de la signalisation EFGR, HER2, et HER3 à l’aide de l’inhibiteur de la tyrosine kinase AZD8931 contrôlerait la croissance de toutes les tumeurs de type sauvage.

 Dans l’essai FOCUS4D, nous avons inclus des patients provenant de 18 hôpitaux situés au Royaume – Uni, nouvellement diagnostiqués d’un cancer colorectal avancé ou métastatique dont les tumeurs présentaient des tumeurs porteuses de gènes BRAF, PIK3CA, KRAS, et NRAS de type sauvage. Après 16 semaines de traitement de première ligne, des patients présentant des tumeurs stables ou répondantes étaient randomisés pour recevoir AZD8931 (40 mg deux fois par jour) ou le placebo. La randomisation était effectuée par minimisation avec composante aléatoire s’élevant à 20%, minimisation par site hospitalier, et type de chimiothérapie de première intention. Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression. Les examens de tomodensitométrie étaient réalisés par des radiologues locaux selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), version 1.1. Les analyses intermédiaires préplanifiées étaient exprimées per protocole et selon une méthodologie d’essai clinique multibras (…) déclenchée par l’occurrence des événements de survie sans progression dans le groupe placebo. L’analyse finale était évaluée par intention de traiter.

Entre le 7 juillet 2014 et le 7 mars 2017, 32 patients ont été randomisés : 16 pour recevoir AZD8931 et 16 pour recevoir le placebo. A la première analyse intermédiaire préplanifiée (mars 2016), le Comité Indépendant de Contrôle des Données (IDMC) a recommandé la clôture de FOCUS4-D du fait d’un manque d’activité. A l’analyse finale (1er août 2016), 31 patients avaient présenté un événement au cours de la survie sans progression (15 patients sous AZD8931 et 16 sous placebo). La médiane de survie sans progression était de 3.48 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.51-5.09) dans le groupe placebo et de 2.96 mois (1.94-5.62) dans le groupe AZD8931. Aucun bénéfice de survie sans progression n’a été relevé sous AZD8931 versus placebo (hazard ratio [HR] 1.10, IC 95% 0.47-3.57 ; p=0.95). L’événement indésirable de grade 3 le plus communément rencontré dans le groupe AZD8931 était éruption cutanée (trois [20%] sur 15 patients avec données disponibles versus aucun des 16 patients du groupe placebo) ; diarrhée était l’événement le plus communément rencontré dans le groupe placebo (un [7%] versus un [6%]). Aucun événement indésirable de grade 4 n’a été relevé au cours de cette étude et aucun décès lié au traitement n’a été rapporté.

Le schéma d’essai MAMS pour l’essai FOCUS4 a montré une efficacité et efficience sur le plan des résultats fournis, pourvoyeurs d’éléments d’aide à la décision de continuer ou de stopper l’évaluation d’un traitement ciblé au sein d’une cohorte de patients moléculairement définie. L’essai global FOCUS4 a maintenant pour but de constituer un nouveau groupe dans la cohorte constitué de toutes les tumeurs de type sauvage. Prof Richard Adams, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology and Hepatology, publication en ligne en avant-première, 15 décembre 2017

Financement: Medical Research Council (MRC) and National Institute for Health Research (NIHR) Efficacy and Mechanism Evaluation programme, Cancer Research UK, NIHR Clinical Trials Research Network, Health and Care Research Wales, and AstraZeneca.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ