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| Cellules de cancer colorectal Source: https://www.flickr.com/photos/101755654@N08/9734833573/ |
Un changement substantiel dans la méthodologie des
essais cliniques effectués chez des patients atteints de tumeurs solides est
intervenu, du fait de la meilleure compréhension de la biologie du cancer.
FOCUS4 est un programme d’essais de phase 2-3 testant des agents ciblés
candidats chez des patients atteints de cancer colorectal avancé, en cohortes
stratifiées sur le plan moléculaire. Ici, notre but était de tester l’hypothèse
selon laquelle une inhibition combinée de la signalisation EFGR, HER2, et HER3 à l’aide de l’inhibiteur de la
tyrosine kinase AZD8931 contrôlerait la croissance de toutes les tumeurs de type
sauvage.
Dans l’essai
FOCUS4D, nous avons inclus des patients provenant de 18 hôpitaux situés au
Royaume – Uni, nouvellement diagnostiqués d’un cancer colorectal avancé ou
métastatique dont les tumeurs présentaient des tumeurs porteuses de gènes BRAF, PIK3CA, KRAS, et NRAS de type sauvage. Après 16 semaines
de traitement de première ligne, des patients présentant des tumeurs stables ou
répondantes étaient randomisés pour recevoir AZD8931 (40 mg deux fois par jour)
ou le placebo. La randomisation était effectuée par minimisation avec
composante aléatoire s’élevant à 20%, minimisation par site hospitalier, et type
de chimiothérapie de première intention. Le critère principal d’évaluation
était la survie sans progression. Les examens de tomodensitométrie étaient réalisés
par des radiologues locaux selon les critères RECIST (Response Evaluation
Criteria in Solid Tumors), version 1.1. Les analyses intermédiaires
préplanifiées étaient exprimées per protocole et selon une méthodologie d’essai
clinique multibras (…) déclenchée par l’occurrence des événements de survie
sans progression dans le groupe placebo. L’analyse finale était évaluée par
intention de traiter.
Entre le 7 juillet 2014 et le 7 mars 2017, 32
patients ont été randomisés : 16 pour recevoir AZD8931 et 16 pour recevoir
le placebo. A la première analyse intermédiaire préplanifiée (mars 2016), le Comité
Indépendant de Contrôle des Données (IDMC) a recommandé la clôture de FOCUS4-D
du fait d’un manque d’activité. A l’analyse finale (1er août 2016),
31 patients avaient présenté un événement au cours de la survie sans
progression (15 patients sous AZD8931 et 16 sous placebo). La médiane de survie
sans progression était de 3.48 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95%
1.51-5.09) dans le groupe placebo et de 2.96 mois (1.94-5.62) dans le groupe
AZD8931. Aucun bénéfice de survie sans progression n’a été relevé sous AZD8931 versus
placebo (hazard ratio [HR] 1.10, IC 95% 0.47-3.57 ; p=0.95). L’événement
indésirable de grade 3 le plus communément rencontré dans le groupe AZD8931 était
éruption cutanée (trois [20%] sur 15 patients avec données disponibles versus aucun des 16 patients du groupe
placebo) ; diarrhée était l’événement le plus communément rencontré dans
le groupe placebo (un [7%] versus un [6%]). Aucun événement indésirable de grade 4 n’a
été relevé au cours de cette étude et aucun décès lié au traitement n’a été
rapporté.
Le schéma d’essai MAMS pour l’essai FOCUS4 a montré une
efficacité et efficience sur le plan des résultats fournis, pourvoyeurs d’éléments
d’aide à la décision de continuer ou de stopper l’évaluation d’un traitement
ciblé au sein d’une cohorte de patients moléculairement définie. L’essai global
FOCUS4 a maintenant pour but de constituer un nouveau groupe dans la cohorte constitué
de toutes les tumeurs de type sauvage. Prof Richard Adams, MD, et al, dans The
Lancet Gastroenterology and Hepatology, publication en ligne en avant-première,
15 décembre 2017
Financement:
Medical Research Council (MRC) and National Institute
for Health Research (NIHR) Efficacy and Mechanism Evaluation programme, Cancer
Research UK, NIHR Clinical Trials Research Network, Health and Care Research
Wales, and AstraZeneca.
