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mardi 13 mars 2018

#thelancetoncology #CBNPC #durvalumab Durvalumab comme traitement de troisième ligne ou postérieur pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (ATLANTIC) : étude ouverte à simple bras de phase 2

Cancer du Poumon Non à Petites Cellules.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Non-small_cell_lung_carcinoma_--_high_mag.jpg

Les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire représentent la norme de soins pour le traitement de patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) avancé, sans aberrations génétiques de la tyrosine kinase EGFR ou de la kinase lymphome anaplastique (ALK) (EGFR-/ALK-), toutefois, le bénéfice clinique chez les patients présentant des mutations EGFR ou des réarrangements ALK (EGFR+/ALK+) reste à démontrer. Nous avons évalué l’effet d’un traitement au durvalumab (anti-PL-L1) chez trois cohortes de patients atteints de CBNPC définis par leur statut EGFR/ALK et l’expression tumorale de PD-L1.

ATLANTIC est un essai ouvert à simple bras de phase 2, réalisé dans 139 centres en Asie, Europe et Amérique du Nord. Les patients éligibles avaient un CBNPC avancé avec une progression de la maladie à la suite d'au moins deux schémas thérapeutiques préalables, incluant une chimiothérapie à base de platine (et d’un inhibiteur des tyrosines kinases si indiqué) ; ils étaient âgés de 18 ans ou plus ; ils présentaient un statut de rendement ECOG de 0 ou 1 (selon les critères de l’OMS) ; et ils avaient en outre des signes de maladie évaluables selon les critères RECIST version 1.1. 
Les critères d’exclusion clé incluaient une nature mixte de la pathologie (histologie présentant à la fois des caractéristiques de cancer du poumon à petites cellules et de CBNPC) ; une exposition préalable à un anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ; et tout événement indésirable de grade 3 ou plus touchant au système immunitaire per se survenu lors d’un traitement par agent immunothérapeutique. Les patients de la cohorte 1 étaient atteints de CBNPC EGFR+/ALK+ avec au moins 25%, ou moins de 25% des cellules tumorales exprimant PD-L1. Les patients de la cohorte 2 et 3 étaient atteints d’un CBNPC EGFR-/ALK- ; la cohorte 2 incluait des patients avec au moins 90% des cellules tumorales exprimant PD-L1, la cohorte 3 incluait des patients avec au moins 90% des cellules tumorales exprimant PD-L1. Les patients ont reçu le durvalumab (10 mg/kg) toutes les 2 semaines, par perfusion intraveineuse, sur une période de temps allant jusqu’à 12 mois. Le retraitement était autorisé chez les patients chez qui un bénéfice était observé mais dont la maladie progressait à nouveau après la période de 12 mois. Le critère principal était la proportion de patients avec une expression augmentée de PD-L1 (définie comme présente chez 25% ou plus des cellules tumorales des patients des cohortes 1 et 2, et 90% ou plus des cellules tumorales des patients de la cohorte 3) qui présentaient une réponse objective, évalués par un comité central d’examen indépendant chez les patients qui étaient déclarés évaluables selon les critères RECIST version 1.1. L’innocuité était évaluée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de durvalumab et chez qui des données post-traitement étaient disponibles. L’essai est toujours en cours ; le recrutement de patients en est toutefois terminé. (…).

Entre le 25 février 2014 et le 28 décembre 2015, 444 patients ont été recrutés et ont reçu le durvalumab : 111 dans la cohorte 1, 265 dans la cohorte 2, et 68 dans la cohorte 3. Parmi les patients présentant au moins 25% des cellules tumorales exprimant PD-L1 qui étaient évaluables pour mesure d’une réponse objective par le comité central d’examen indépendant, une réponse objective était obtenue chez 9 (12.2%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 5.7-21.8) patients sur 74 dans la cohorte 1 et 24 (16.4%, 10.8-23.5) patients sur 146 dans la cohorte 2. Dans la cohorte 3, 21 (30.9%, 20.2-43.3) patients sur 68 ont obtenu une réponse objective.
Des événements indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement sont survenus chez 40 (9%) patients sur 444 dans l’ensemble : six (5%) patients sur 111 dans la cohorte 1, 22 (8%) patients sur 265 dans la cohorte 2, et 12 (18%) patients sur 68 dans la cohorte 3. Les événements indésirables liés au traitement les plus communément rencontrés étaient pneumonie (quatre patients [1%]), gamma-glutamyltransférase élevée (quatre [1%]), diarrhée (trois [1%]), réaction liée à la perfusion (trois [1%]), aspartate aminotransférase élevée (deux [<1%]), transaminases élevées (deux [<1%]), vomissements (deux [<1%]), et fatigue (deux [<1%]). Des événements indésirables graves liés au traitement sont survenus chez 27 (6%) patients sur 444 en tout : cinq (5%) patients sur 111 dans la cohorte 1, 14 (5%) dans la cohorte 2, et huit (12%) patients sur 68 dans la cohorte 3. Les événements indésirables graves les plus communément rencontrés dans l’ensemble étaient pneumonie (cinq patients [1%]), fatigue (trois [1%]), et réaction liée à la perfusion (trois [1%]). (…).

Chez les patients atteints de CBNPC avancé et ayant suivi des traitements lourds au préalable, l’activité clinique et le profil d’innocuité du durvalumab était conforme à celui présenté par d’autres agents anti-PD-1 anti-PDL1. 
Des réponses ont été relevées dans toutes les cohortes ; la proportion de patients atteints de CBNPC EGFR-/ALK- (cohorte 2 et 3) présentant une réponse au traitement était supérieure à la proportion de patients atteints de CBNPC EGFR+/ALK+ (cohorte 1) présentant une réponse au traitement. L’activité clinique du durvalumab chez les patients atteints de CBNPC EGFR+ avec 25% ou plus des cellules tumorales exprimant PD-L1 s’est révélée encourageante, et une investigation plus poussée sur le durvalumab chez les patients atteints de CBNPC EGFR+/ALK+ est recommandée. Marina Chiara Garassino, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 12 mars 2018

Financement : Astra Zeneca

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ