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mercredi 4 avril 2018

#thelancetoncology #carcinomehépatocellulaire #tivantinib #sorafenib Tivantinib pour le traitement de deuxième intention pour le traitement du carcinome hépatocellulaire avancé à niveau élevé d’expression de MET (METIV-HCC) : analyse finale d’une étude de phase 3 randomisée, contrôlée par placebo

Carcinome hépatocellulaire métastasé
Source: https://www.flickr.com/

Le tivantinib (ARQ 197), un inhibiteur oral sélectif de MET, a amélioré la survie globale et la survie sans progression de la maladie dans une étude randomisée contre placebo de phase 2 chez des patients à niveau élevé d’expression de MET (MET-high) précédemment traités avec du sorafenib. Le but de cette étude de phase 3 était de confirmer les résultats obtenus lors de l’essai de phase 2.

Nous avons effectué une étude de phase 3 randomisée en double – aveugle et contrôlée par placebo dans 90 centres situés en Australie, aux Etats-Unis, Europe, et Nouvelle Zélande. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans et plus, et étaient atteints de carcinome hépatocellulaire non résécable histologiquement confirmé présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-1, une expression de MET élevée (MET-high ; niveau d’intensité de coloration 2 chez 50% des cellules tumorales), une cirrhose (Child-Pugh A), et une progression de la maladie confirmée par radiographie après thérapie comprenant du sorafenib. 
Nous avons réparti les patients par tirage au sort (2:1) par blocs de 3, à l’aide d’une séquence de randomisation générée par ordinateur pour recevoir le tivantinib per os (120 mg deux fois par jour) ou le placebo (deux fois par jour) ; les patients étaient stratifiés selon l’invasion vasculaire, la propagation extra-hépatique, et les concentrations en α-fétoprotéine (≤ 200 ng/mL ou > 200 ng/mL). Le critère principal était la survie globale dans la population en intention de traiter. Les analyses d’efficacité ont été effectuées par intention de traiter et les analyses d’innocuité ont été effectuées chez tous les patients qui avaient reçu le médicament à l’étude, quelle qu’en soit la dose. (…).

Entre le 27 décembre 2012 et le 10 décembre 2015, 340 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir le tivantinib (n=226) ou le placebo (n=114). Après une période médiane de suivi de 18.1 mois, (Intervalle Interquartile [IQR] 14.1-23.1), la médiane de survie globale était de 8.4 mois (Intervalle de Confiance [IC] 6.8-10.0) dans le groupe tivantinib et de 9.1 mois (7.3-10.4) dans le groupe placebo (rapport des risques 0.97 ; IC 95% 0.75-1.25 ; p=0.81). 
Les événements indésirables de grade 3 ou plus apparus pendant le traitement sont survenus chez 125 (56%) des 225 patients du groupe tivantinib et chez 63 (55%) des 114 patients du groupe placebo; les plus communément relevés étant ascites (16 [7%] patients), anémie (11 [5%] patients), douleur abdominale (neuf [4%] patients), et neutropénie (neuf [4%] patients) dans le groupe tivantinib. 50 (22%) des 226 patients du groupe tivantinib et 18 (16%) des 114 patients du groupe placebo sont décédés dans les 30 jours suivant l’administration de la dernière dose du médicament à l’étude ; la détérioration de l'état général (huit [4%] patients) et la défaillance hépatique (quatre [2%] patients) étaient les causes les plus communes de décès dans le groupe tivantinib. Trois (1%) des 225 patients du groupe tivantinib sont décédés d’un événement indésirable grave lié au traitement (une septicémie, une anémie accompagnée d’une défaillance rénale aigue, et un syndrome coronarien aigu).

Le tivantinib n’a pas amélioré la survie globale en comparaison du placebo chez les patients atteints de carcinome hépatocellulaire avancé à niveau élevé d’expression de MET; ayant précédemment été traités au sorafenib. Bien que cet essai METIV-HCC se soit révélé négatif, cette étude montre la faisabilité d’études quantitatives de biomarqueurs chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire avancé. D'autres études randomisées seront nécessaires pour définir si l’inhibition de MET pourrait être un traitement potentiel pour certains échantillons de patients atteints de carcinome hépatocellulaire avancé. Lorenza Rimassa, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 3 avril 2018

Financement : ArQule Inc et Daiichi Sankyo (Groupe Daiichi Sankyo).

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ