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jeudi 7 février 2019

#trendsinendocrinologyandmetabolism #antipsychotiques #obésité #métabolisme #cellule Les Médicaments Antipsychotiques Provoquent des Troubles Métaboliques en Perturbant le Métabolisme de Lipides et les Échanges Cellulaires

Effets des Antipsychotiques sur le Métabolisme du Cholestérol et des Lipides et les Échanges
Les flèches vertes indiquent des augmentations dues aux antipsychotiques ; les flèches rouges indiquent des diminutions dues aux antipsychotiques ; les effets inhibiteurs des APs sont indiqués par des flèches T rouges. Les LDLs se lient aux LDLRs sur la surface cellulaire et internalisées par la voie endolysosomale.  Les APs agissent au niveau des lysosomes en rendant le pH du milieu acide, inhibant ce faisant les enzymes lysosomiaux, et empêchant la sortie du cholestérol libre vers le cytosol. N détecte de faibles niveaux d’oxy-cholestérol dans le ER, menant à une dégradation des INSIGs. Dans ces conditions, le complexe SREBP-SCAP peut être transloqué et traité dans l’Appareil de Golgi, afin de générer un homodière SREBP actif qui est transporté vers le noyau. Dans le noyau, les gènes SREBP cibles sont activés, augmentant la production de plusieurs transcrits liés au métabolisme du cholestérol et des lipides. Les gènes cibles LXR sont aussi induits. Les voies de biosynthèse du cholestérol et des lipides sont toutes deux activées par les SREBPs, cependant, les APs inhibent la biosynthèse du cholestérol à plusieurs niveaux (flèches T rouges). Cela mène à un déficit en cholestérol avec l’accumulation de précurseurs du cholestérol. La biosynthèse des lipides n’est pas inhibée, et cela a pour résultat une élévation des niveaux d’acides gras, de triglycérides et de phospholipides. Le déséquilibre entre les niveaux de cholestérol et des lipides mène à une production diminuée de HDLs et une augmentation de la production de VLDLs. Abréviations : 7DHD, 7-déhydrocholestérol ; ABCA1, Transporteur à ATP-binding cassette A1 ; ACC, acétyl-CoA carboxylase ; AP, médicament antipsychotique ; EE, endosome précoce ; ER, réticulum endoplasmique ; FAS, fatty acid synthase ; HDL, lipoprotéine de haute densité ; HMGCR, hydroxyméthylglutaryl-CoA réductase ; INSIG, gène induit par l’insuline ; LDL, lipoprotéine de faible densité ; LDLR, récepteur aux lipoprotéines de faible densité ; LE, endosome tardif ; LXR, récepteur X du foie ; LXRE, élément répondant du récepteur hépatique X ; LY, lysosome ; NPC, Niemann-Pick ; SCAP, Protéine activatrice du clivage de SREBP ; SREBP, protéine de liaison aux éléments régulateurs des stérols ; VLDL, lipoprotéine de très faible densité.    
Les antipsychotiques sont une cause fréquente d’obésité et de troubles métaboliques associés, que les théories actuelles dans les domaines de la psychopharmacologie et de l’endocrinologie ne parviennent pas à expliquer de manière consistante. Une théorie intégrative alternative propose que les altérations métaboliques surviennent au niveau cellulaire. Beaucoup d’observations réalisées in vitro et in vivo, ainsi que des observations pivot faites chez l’homme, soulignent l’importance des propriétés chimiques des antipsychotiques indépendamment des caractéristiques de liaison au récepteur. Du fait que les antipsychotiques sont des bases amphiphiles faibles, ils peuvent perturber le fonctionnement de la fonction lysosomiale, affectant le transport du cholestérol ; de plus, par mimétisme chimique, les médicaments antipsychotiques peuvent déclencher une cascade d’événements transcriptionnels et biochimiques, diminuant ce faisant la disponibilité en cholestérol tout en augmentant les précurseurs du cholestérol et les acides gras. La manifestation macroscopique de ces altérations moléculaires incluent des niveaux diminués de lipoprotéines de haute densité et des niveaux augmentés de lipoprotéines de très faible densité et de triglycérides, se traduisant en obésité et troubles métaboliques associés. Chiara Vantaggiato, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 1er février 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

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