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Effets des Antipsychotiques sur le Métabolisme du
Cholestérol et des Lipides et les Échanges
Les flèches → vertes indiquent des
augmentations dues aux antipsychotiques ; les flèches → rouges indiquent des diminutions dues aux
antipsychotiques ; les effets inhibiteurs des APs sont indiqués par des flèches T
rouges. Les LDLs se lient aux LDLRs sur la surface cellulaire et
internalisées par la voie endolysosomale. Les APs agissent au niveau des lysosomes en
rendant le pH du milieu acide, inhibant ce faisant les enzymes lysosomiaux, et
empêchant la sortie du cholestérol libre vers le cytosol. N détecte de faibles
niveaux d’oxy-cholestérol dans le ER, menant à une dégradation des INSIGs. Dans
ces conditions, le complexe SREBP-SCAP peut être transloqué et traité dans l’Appareil
de Golgi, afin de générer un homodière SREBP actif qui est transporté vers le
noyau. Dans le noyau, les gènes SREBP cibles sont activés, augmentant la
production de plusieurs transcrits liés au métabolisme du cholestérol et des
lipides. Les gènes cibles LXR sont aussi induits. Les voies de biosynthèse du
cholestérol et des lipides sont toutes deux activées par les SREBPs, cependant,
les APs inhibent la biosynthèse du cholestérol à plusieurs niveaux (flèches T rouges). Cela mène à un déficit en cholestérol avec l’accumulation de
précurseurs du cholestérol. La biosynthèse des lipides n’est pas inhibée, et cela
a pour résultat une élévation des niveaux d’acides gras, de triglycérides et de
phospholipides. Le déséquilibre entre les niveaux de cholestérol et des lipides
mène à une production diminuée de HDLs et une augmentation de la production de
VLDLs. Abréviations : 7DHD, 7-déhydrocholestérol ; ABCA1, Transporteur
à ATP-binding cassette A1 ; ACC, acétyl-CoA carboxylase ; AP, médicament
antipsychotique ; EE, endosome précoce ; ER, réticulum endoplasmique ;
FAS, fatty acid synthase ; HDL, lipoprotéine de haute densité ; HMGCR,
hydroxyméthylglutaryl-CoA réductase ; INSIG, gène induit par l’insuline ;
LDL, lipoprotéine de faible densité ; LDLR, récepteur aux lipoprotéines de
faible densité ; LE, endosome tardif ; LXR, récepteur X du foie ;
LXRE, élément répondant du récepteur hépatique X ; LY, lysosome ;
NPC, Niemann-Pick ; SCAP, Protéine activatrice du clivage de SREBP ;
SREBP, protéine de liaison aux éléments régulateurs des stérols ; VLDL,
lipoprotéine de très faible densité.
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Les antipsychotiques sont une cause fréquente d’obésité
et de troubles métaboliques associés, que les théories actuelles dans les
domaines de la psychopharmacologie et de l’endocrinologie ne parviennent pas à
expliquer de manière consistante. Une théorie intégrative alternative propose
que les altérations métaboliques surviennent au niveau cellulaire. Beaucoup d’observations
réalisées in vitro et in vivo, ainsi que des observations
pivot faites chez l’homme, soulignent l’importance des propriétés chimiques des
antipsychotiques indépendamment des caractéristiques de liaison au récepteur. Du
fait que les antipsychotiques sont des bases amphiphiles faibles, ils peuvent perturber
le fonctionnement de la fonction lysosomiale, affectant le transport du
cholestérol ; de plus, par mimétisme chimique, les médicaments
antipsychotiques peuvent déclencher une cascade d’événements transcriptionnels
et biochimiques, diminuant ce faisant la disponibilité en cholestérol tout en
augmentant les précurseurs du cholestérol et les acides gras. La manifestation
macroscopique de ces altérations moléculaires incluent des niveaux diminués de
lipoprotéines de haute densité et des niveaux augmentés de lipoprotéines de très
faible densité et de triglycérides, se traduisant en obésité et troubles
métaboliques associés. Chiara Vantaggiato, et al, dans Trends in Endocrinology
and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 1er février
2019
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