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Violet: Facteurs extrinsèques: tabagisme, lumière ultraviolette, inflammation
Facteurs intrinsèques: réplication, dérivés réactifs de l'oxygène, réparation déficiente de l'ADN
Ocre: Mécanismes de suppression tumorale:inhibition de contact, sénescence (épuisement des télomères, dommages
excessifs causés à l'ADN, activation des oncogènes), surveillance immunitaire
Beige: Transformation maligne: altérations génétiques et épigénétiques, pontage des mécanismes suppresseurs de tumeurs
Evolution Somatique
comme Processus du Vieillissement Humain Normal et d’apparition du Cancer
Les mutations de
l’ADN s’accumulent inévitablement au cours de la vie, du fait du de la
réplication de l’ADN, des facteurs environnementaux et du mode de vie. Les
mutations peuvent être neutres (lignes grises), délétères (X), ou peuvent être
déclencheur d'un phénomène de prolifération, provoquant ce faisant une expansion
cellulaire clonale (en vert, bleu, jaune). Ces expansions clonales initiales
fournissent des groupes de cellules mutées dans lesquelles les
mutations subséquentes pourraient permettre des transformations. Cependant, la
grande majorité des clones n’évoluent pas vers une malignité, ce qui est vraisemblablement
dû à des mécanismes de suppression tumorale. Dans un échantillon de personnes
plus âgées, les mécanismes de suppression tumorale sont court-circuités par l’accumulation
de mutations additionnelles qui suppriment ces mécanismes et/ou par leur action
diminuant avec l’âge (diminution de l’immunité par exemple). Des cycles additionnels
de mutations, de sélection, et d’expansion clonale permettent aux cellules
cancéreuses d’acquérir des propriétés de malignité caractéristiques de cette
maladie. Un biopsie réalisée à un âge moyen (rectangle à lignes pointillées
bleues) peut présenter des mutations associées au cancer dans des cellules qui
ont subi une expansion clonale mais qui ne sont pas malignes (souvent désignées
comme mutations « bruit de fond »). Dans une biopsie réalisée lorsque
le cancer s’est développé (rectangle à lignes pointillées oranges), le clone
dérivé de la tumeur pourrait être identifiable du fait de sa plus grande taille
en comparaison des clones « bruit de fond ». Abréviations : ROS,
dérivés réactifs de l’oxygène.
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Le cancer est une
maladie du vieillissement, alimentée par les mutations somatiques. Alors que
les mutations des tumeurs sont bien caractérisées, les processus mutationnels précoces
d’initiation de la tumorigénèse restent méconnus. De récentes avancées dans le
domaine du séquençage de nouvelle génération (NGS) ont permis la détection de
mutations dans des tissus normaux, révélant un niveau inattendu de mutations
somatiques liées à l’âge affectant la plupart des individus et des tissus. Étonnamment,
beaucoup de ces mutations sont similaires aux mutations communément trouvées
dans les tumeurs, suggérant un processus continu de sélection positive et d’expansion
clonale comparable à celui qui survient dans le cancer, mais dans un tissu
sain. Ici, nous discutons certaines des implications biologiques et cliniques
les plus importantes liées à ces découvertes, avec un accent particulier sur
leur impact pour la détection et la prédiction du cancer. Scott R. Kennedy, et
al, dans Trends in Cancer, publication en ligne en avant-première, 22 août 2019
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