vendredi 27 septembre 2019

#Cell #alzheimer Maladie d’Alzheimer : Mise à jour de la Pathobiologie et des Stratégies de Traitement

Preclinical AD = Maladie d'Alzheimer préclinique
Symptomatic AD = Maladie d'Alzheimer à Symptômes Visibles
Calendrier des Evènements Pathophysiologiques Majeurs dans la Maladie d'Alzheimer en Relation avec Son Evolution sur le Plan Clinique
Une phase préclinique prolongée de la maladie est caractérisée par l’apparition précoce de dépôts amyloïdes. Cela est détecté par une réduction des taux de Aß42 dans le liquide céphalorachidien (CSF) et le plasma ou une augmentation du signal amyloïde détecté par imagerie TEP. Surviennent simultanément des changements neuroinflammatoires précoces (comme par exemple une activation de la microglie). Une microgliose peut être détectée par l’utilisation de l’imagerie TEP (…). Cela est suivi par la propagation des enchevêtrements neurofibrillaires (NFT) caractéristiques de la pathologie tau à partir des lobes temporaux médians vers le néocortex. Un signal tau augmenté, mesuré par imagerie TEP et des taux augmentés de phospho-tau dans le liquide céphalorachidien marquent ce changement chez les patients. Une dysfonction et/ou perte synaptiques, et une neurodégénérescence augmentent avec la propagation des agrégats tau. L’analyse de l’imagerie des volumes corticaux et de l’hippocampe permet de suivre les changements neurodégénératifs.   
Le déclenchement et la progression de l’altération des fonctions cognitives est corrélé avec  l’accumulation de protéine tau et la diminution du volume de l’hippocampe, mais pas avec les dépôts amyloïdes. L’apparition et la gravité des symptômes cliniques dans l’AD peut être échelonnée par l’utilisation de l’Échelle d’Évaluation Clinique de la Démence (CDR pour Clinical Dementia Rating dans le texte), ou un score de 0 indique une fonction cognitive normale, et des scores de 0.5, 1, 2, et 3 indiquent une démence discutable, faible, modérée, et sévère, respectivement. 

La Maladie d’Alzheimer (AD pour Alzheimer disease dans le texte) est une maladie hétérogène présentant un profil de pathobiologie complexe. La présence de dépôts ß-amyloïdes extracellulaires sous forme de plaques amyloïdes et d’une accumulation intracellulaire de protéine tau hyperphosphorylée sous la forme d’enchevêtrements neurofibrillaires reste le critère neuropathologique principal pour le diagnostic d’une AD. Cependant, un certain nombre de découvertes fondamentales récentes soulignent l’importance du rôle d’autres processus cellulaires et moléculaires cardinaux dans le développement de cette pathologie. Malgré ça, il n’existe à l’heure actuelle aucun traitement modifiant le cours de la maladie, et bon nombre d’essais cliniques de phase 3 ont échoué pour ce qui est de démontrer d’éventuels effets bénéfiques. Ici, nous passons en revue les récentes avancées dans notre compréhension de la pathobiologie de l’AD et discutons des stratégies traitement actuelles, soulignons les essais cliniques récents et les opportunités pour le développement de futures thérapies aptes à modifier le cours de la maladie. (…)*

*Pour ce qui est du développement de médicaments nouveaux, les principaux espoirs reposent sur les stratégies focalisées sur (…) des traitements ne ciblant pas la protéine amyloïde. Les thérapies ciblant Tau et ApoE (la diminution des taux de ApoE serait bénéfique chez la souris) demeurent à un stade précoce de développent à ce jour ; cependant, toutes deux offrent un grand potentiel pour aller de l’avant. Les thérapies visant à moduler les réponses neuroimmunitaire ou microgliale dans la AD ; ces classes de médicaments en développement restent sous-représentées à ce jour. Justin M. Long, David M. Hotzmann, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 26 septembre 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

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