#thelancetgastroenterologyandhepatology #carcinomehépatocellulaire #segmentectomieradiololgique Segmentectomie radiologique à visée curative d'un carcinome hépatocellulaire non résécable de stade très précoce à précoce (RASER) : une étude monocentrique à bras unique

 

Micrographie de carcinome hépatocellulaire (...).
Source iconographique et légendaire: https://hmn.wiki/fr/Hepatoma 

Le carcinome hépatocellulaire solitaire non résécable de stade très précoce à précoce est pris en charge par ablation à visée curative. La segmentectomie par rayonnement* est une option de traitement qui délivre des microsphères radioactives liées au ⁹⁰yttrium (⁹⁰Y) par voie transartérielle à un segment du foie. Le but de cette étude était d'évaluer l'innocuité et l'efficacité de la segmentectomie par rayonnement chez des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire non résécable jugé défavorable à l'ablation.

RASER était une étude monocentrique à bras unique qui incluait des adultes (>18 ans) atteints d'un carcinome hépatocellulaire solitaire avec une localisation défavorable pour l'ablation, sans métastase ni invasion macrovasculaire. Les critères d'éligibilité comprenaient une maladie mesurable de 3 cm ou moins de diamètre, un score de Child-Pugh A–B7, un score ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 et une fonction hématologique et organique adéquate. Le critère principal était la réponse tumorale cible mesurée par mRECIST. Les patients ont été suivis avec des visites d'imagerie et de bureau jusqu'à 24 mois.

Les personnes ont été recrutées entre le 3 août 2016 et le 4 avril 2019, et le dernier suivi des patients a eu lieu le 31 mars 2021. Sur les 44 personnes évaluées pour l'éligibilité, 29 patients ont été inclus dans l'étude. Une réponse complète de la lésion cible initiale a été observée chez 24 (83 %) des 29 patients, et une réponse partielle a été observée chez cinq (17 %) des patients. Tous les patients ont eu une réponse objective initiale et 26 (90 %) individus ont eu une réponse complète soutenue. Quatre (14 %) patients avaient une leucopénie de grade 3 et deux (7 %) avaient une thrombocytopénie de grade 3. Il y a eu deux (7 %) événements indésirables de grade 3 non liés au laboratoire (une lésion artérielle et une ascite). Les événements indésirables de grade 1 ou 2 les plus fréquents (>10 % des patients) étaient la fatigue (neuf [31 %]) ; nausées, vomissements ou anorexie (sept [24 %]); inconfort abdominal (six [21 %]), leucopénie (neuf [31 %]), thrombocytopénie (quatre [14 %]), augmentation de la phosphatase alcaline (quatre [14 %]), augmentation de l'alanine ou de l'aspartate aminotransférase (quatre [14 %] ), augmentation de la bilirubine (quatre [14 %]) et diminution de l'albumine (six [21 %]). Il y a eu un décès qui n'était pas lié au traitement.

La segmentectomie par rayonnement a été efficace, avec une faible proportion d'événements indésirables de haut grade chez les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire non résécable de stade très précoce à précoce avec une localisation sous-optimale pour l'ablation. Ces résultats suggèrent que la segmentectomie radiologique devrait être étudiée plus avant en tant qu'option de traitement curatif potentiel pour des patients bien sélectionnés. Prof Edward Kim, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne en avant-première, 23 mai 2022

*Segmentectomie radiologique = segmentectomie par rayonnement

Financement : Boston Scientific

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #mésothéliomepleuralmalin #tazemetostat Tazemetostat, inhibiteur d'EZH2, chez des patients atteints d'un mésothéliome pleural malin inactivé par BAP1, récidivant ou réfractaire : une étude multicentrique, ouverte, de phase 2

 

Mésothéliome détecté dans la partie basse du poumon gauche.
Source iconographique: https://en.wikipedia.org/wiki/Mesothelioma#/media/

Les options de traitement pour le mésothéliome pleural malin sont rares. Le tazemetostat, un activateur oral sélectif de l'inhibiteur de l'homologue 2 de Zeste 2 (EZH2), a montré une activité antitumorale dans plusieurs cancers hématologiques et tumeurs solides. Notre objectif était d'évaluer l'activité antitumorale et l'innocuité du tazemetostat chez les patients atteints d'un mésothéliome pleural malin récidivant ou réfractaire mesurable. 

Nous avons mené une étude ouverte de phase 2 à un seul bras dans 16 hôpitaux en France, au Royaume-Uni et aux États-Unis. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus et avaient un mésothéliome pleural malin de toute histologie en rechute ou réfractaire après un traitement avec au moins un régime contenant du pemetrexed, un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 et une espérance de vie supérieure à 3 mois. Dans la partie 1 de l'étude, les participants ont reçu 800 mg de tazemetostat par voie orale une fois le jour 1, puis deux fois par jour à partir du jour 2. Dans la partie 2, les participants ont reçu du tazemetostat oral 800 mg deux fois par jour à partir du jour 1 du cycle 1, en utilisant un plan de Green-Dahlberg en deux étapes. Le tazémétostat a été administré en cycles de 21 jours pendant environ 17 cycles. Le critère d'évaluation principal de la partie 1 était la pharmacocinétique du tazemetostat et de son métabolite au jour 15 après l'administration de 800 mg de tazemetostat, mesurée par la concentration sérique maximale (C_max), le temps jusqu'à la C_max (T_max), l'aire sous la courbe concentration-temps (ASC) au jour 15 (ASC_0–t), l'aire sous la courbe du temps 0 extrapolée à l'infini (ASC_0–∞) et la demi-vie (t_1/2) du tazemetostat, évaluées chez tous les patients inclus dans la partie 1. Le critère d'évaluation de la partie 2 était le taux de contrôle de la maladie (la proportion de patients avec une réponse complète, une réponse partielle ou une maladie stable) à la semaine 12 chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin selon le protocole avec inactivation de BAP1 déterminée par immunohistochimie. La population de tolérance incluait tous les patients ayant eu au moins une évaluation de tolérance post-dose. Cet essai est maintenant terminé. (…).

Entre le 29 juillet 2016 et le 2 juin 2017, 74 patients ont été recrutés (13 dans la partie 1 et 61 dans la partie 2) et ont reçu du tazemetostat, dont 73 (99 %) avaient des tumeurs inactivées par BAP1. Dans la partie 1, après administration répétée de tazemetostat à l'état d'équilibre, au jour 15 du cycle 1, la C_max moyenne était de 829 ng/mL (coefficient de variation de 56,3 %), la T_max médiane était de 2 h (intervalle 1 à 4), l'ASC_0–t moyenne était de 3310 h·ng/mL (coefficient de variation 50,4 %), l'ASC_0–∞ moyenne était de 3180 h·ng/mL (46,6 %) et la moyenne géométrique t_1/2 était de 3,1 h (13,9%). Après un suivi médian de 35,9 semaines (Intervalle InterquartiIe [IQR] 20,6–85,9), le taux de contrôle de la maladie dans la partie 2 chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin inactivé par BAP1 était de 54 % (Intervalle de Confiance [IC] à 95 % 42–67 ; 33 de 61 patients) à la semaine 12. Aucun patient n'a eu de réponse complète confirmée. Deux patients ont eu une réponse partielle confirmée : l'un avait une réponse partielle en cours d'une durée de 18 semaines et l'autre avait une durée de 42 semaines. Les événements indésirables de grade 3-4 les plus courants liés au traitement étaient l'hyperglycémie (cinq [7 %] patients), l'hyponatrémie (cinq [7 %]) et l'anémie (quatre [5 %]) ; des événements indésirables graves ont été signalés chez 25 (34 %) des 74 patients. Cinq (7 %) des 74 patients sont décédés pendant l'étude ; aucun décès lié au traitement n'est survenu.

Un raffinement supplémentaire des biomarqueurs de l'activité du tazemetostat dans le mésothéliome pleural malin au-delà de l'inactivation de BAP1* pourrait aider à identifier un sous-ensemble de tumeurs les plus susceptibles de tirer un bénéfice prolongé ou une diminution de cette thérapie. Marjorie G Zauderer MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 16 mai 2022

*La protéine BAP1 ou BRCA1 associated protein-1 (ubiquitin carboxy- terminal hydrolase) est une enzyme de dé-ubiquitination codée par le gène BAP1 situé sur le chromosome humain n°3 . BAP1 (BRCA1-associated protein 1) se lie au domaine N-terminal de BRCA1 et est considéré comme un gène suppresseur des tumeurs ( cf. www.diagomics.com )

Financement : Epizyme 

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#Cell #métalloprotéine #GTPase1 #zinc L'activateur de métalloprotéine GTPase 1 régulé par le zinc module l'homéostasie du zinc chez les vertébrés

"En utilisant des approches biochimiques, structurelles, génétiques et pharmacologiques sur des modèles évolutifs divergents, y compris le poisson zèbre et la souris, nous démontrons un rôle essentiel pour les protéines ZNG1 dans la régulation de l'homéostasie cellulaire du Zn"

 

Le zinc (Zn) est un micronutriment essentiel et cofacteur présent dans des proportions allant jusqu'à 10 % des protéines dans les organismes vivants. En cas d’apport limité en Zn, des enzymes spécialisées appelées métallochaperones devraient allouer du Zn à des métalloprotéines spécifiques. Cette fonction a été supposément attribuée aux protéines G3E GTPase COG0523, mais aucune métallochaperone Zn n'a été identifiée expérimentalement dans aucun organisme. Ici, nous caractérisons fonctionnellement une famille de protéines COG0523 qui est conservée chez les vertébrés. Nous identifions la métalloprotéase Zn méthionine aminopeptidase 1 (METAP1) en tant que client COG0523, conduisant à la nouvelle désignation de ce groupe de protéines COG0523 en tant que famille d'activateur de métalloprotéine GTPase régulée par Zn (ZNG1). En utilisant des approches biochimiques, structurelles, génétiques et pharmacologiques sur des modèles évolutifs divergents, y compris le poisson zèbre et la souris, nous démontrons un rôle essentiel pour les protéines ZNG1 dans la régulation de l'homéostasie cellulaire du Zn. Ensemble, ces données révèlent l'existence d'une famille de métallochaperones Zn et attribuent à ZNG1 un rôle important dans le trafic intracellulaire de Zn. Andy Weiss, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 17 mai 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#thelancethaematology #polycythémievraie #ruloxitinib Ruxolitinib versus meilleur traitement disponible dans la polycythémie vraie insuffisamment contrôlée sans splénomégalie (RESPONSE-2) : suivi à 5 ans d'une étude randomisée de phase 3b

Source iconographique: https://pixabay.com/fr/images/search/polycythémie 

"La polycythémie vraie est due à des mutations du gène JAK2 (Janus Kinase 2) codant pour une protéine (enzyme) qui stimule la production excessive de cellules sanguines.

Les personnes atteintes peuvent ressentir fatigue, faiblesse, sensation de vertige ou essoufflement, ou présentent des symptômes en raison des caillots sanguins. 

Des analyses de sang sont réalisées pour poser le diagonstic.

Une phlébotmie est réalisée pour retirer les globules rouges en excès, et certaines personnes prennent de l'aspirine et parfois d'autres médicaments." 

Source légendaire: www.msdmamuals.com 

L'étude de phase 3b, randomisée, en ouvert, RESPONSE-2 chez des patients atteints de polycythémie vraie insuffisamment contrôlée sans splénomégalie a montré la supériorité du ruxolitinib, inhibiteur de Janus kinase (JAK) 1 et JAK2, par rapport au meilleur traitement disponible pour le critère d'évaluation principal du contrôle de l'hématocrite à la semaine 28 Nous présentons ici les critères secondaires de l'étude RESPONSE-2 après 5 ans de suivi.

RESPONSE-2 était une étude ouverte, randomisée, de phase 3b réalisée dans 48 hôpitaux ou cliniques dans 12 pays d'Asie, d'Australie, d'Europe et du Canada. Les patients (âgés de ≥ 18 ans) atteints de polycythémie vraie sans splénomégalie, qui étaient intolérants ou résistants à l'hydroxyurée, avec un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group de 2 ou moins ont été randomisés (1:1) pour recevoir du ruxolitinib ou le meilleur traitement disponible jusqu'à 80 semaines. Les patients ont reçu du ruxolitinib par voie orale à une dose initiale de 10 mg deux fois par jour ou le meilleur traitement disponible. Les patients assignés au meilleur traitement disponible pouvaient passer au ruxolitinib à la semaine 28 si le critère d'évaluation principal n'était pas atteint, ou après la semaine 28 et jusqu'à la semaine 80 si le meilleur traitement disponible était inefficace ou non toléré. Les patients recevant du ruxolitinib à la semaine 80, y compris les patients croisés, pouvaient continuer le traitement au ruxolitinib jusqu'à la semaine 260. Nous avons évalué les critères d'évaluation secondaires à la semaine 260, y compris le contrôle durable de l'hématocrite, la durée médiane du contrôle de l'hématocrite, le niveau médian d'hématocrite au fil du temps, le nombre de phlébotomies et la survie globale. Les analyses étaient basées sur le principe de l'intention de traiter. Cette étude (…) s’est achevée le 7 avril 2020.

Les patients ont été recrutés entre le 25 mars 2014 et le 11 février 2015. 149 patients ont été assignés au hasard au ruxolitinib (n = 74) ou au meilleur traitement disponible (n = 75). La durée médiane de suivi était de 67 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 65–70). Lors de la randomisation, les meilleurs schémas thérapeutiques disponibles comprenaient l'hydroxyurée (n = 38), l'interféron ou l'interféron pégylé (n = 9), le pipobroman (n = 5), le lénalidomide (n = 1) ou l'absence de traitement (n = 22). Entre les semaines 28 et 80, 58 (77 %) des 75 patients du meilleur groupe thérapeutique disponible sont passés au ruxolitinib ; aucun patient n'a poursuivi le meilleur traitement disponible après la semaine 80 selon le protocole. 97 patients ont reçu du ruxolitinib jusqu'à la semaine 260, dont 59 (80 %) des 74 patients du groupe ruxolitinib et 38 (66 %) des 58 patients des groupes croisés. À la semaine 260, 16 (22 % ; Intervalle de Confiance [IC] à 95 % 13–33) des 74 patients du groupe ruxolitinib avaient atteint un contrôle durable de l'hématocrite*, avec une durée médiane estimée non atteinte (NA ; IC à 95 % 144 à NA). La durée médiane du contrôle de l'hématocrite n'a pas été rapportée pour les patients du meilleur groupe de traitement disponible en raison du petit nombre de répondeurs à la semaine 80. Au cours du suivi de 5 ans, le niveau médian d'hématocrite chez les patients du groupe ruxolitinib est resté inférieur à 45 %. 60 phlébotomies ont été nécessaires chez 74 patients du groupe ruxolitinib en 260 semaines, et 106 phlébotomies chez 75 patients du meilleur groupe thérapeutique disponible en 80 semaines. La survie globale à 5 ans était de 96 % (IC à 95 % 87-99) dans le groupe ruxolitinib et de 91 % (80-96) dans le groupe du meilleur traitement disponible. Les événements indésirables de grade 3-4 les plus courants (ajustés en fonction de l'exposition pour 100 patients-années) dans le groupe ruxolitinib (n=74) et dans le groupe du meilleur traitement disponible (n=75) étaient l'hypertension (huit [2,4 %] contre trois [5,6 %]), thrombocytopénie (une [0,3 %] contre trois [5,6 %]) et thrombocytose (0 contre quatre [7,5 %]). Les taux ajustés à l'exposition d'événements thromboemboliques de tout grade étaient de 1,5 % pour 100 années-personnes (cinq patients sur 74) dans le groupe ruxolitinib et de 3,7 % pour 100 années-personnes (deux patients sur 75) dans le meilleur groupe disponible groupe de thérapie. Aucun décès lié au traitement n'est survenu au cours de l'étude.

Les résultats à 5 ans de l'étude RESPONSE-2 soutiennent l'utilisation du ruxolitinib comme traitement de choix de deuxième ligne pour les patients atteints de polyglobulie essentielle insuffisamment contrôlée sans splénomégalie. Prof Francesco Francesco Passamonti, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 18 mai 2022

*critère d’évaluation principal de l’étude.

Financement : Novartis

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetneurology #editorial #AVC Aucun domaine de la recherche sur les AVC ne doit être laissé de côté

Examen d'imagerie IRM dévoilant un AVC. Copyright: SOVEREIGN, ISM/SCIENCE PHOTO LIBRARY

 

On pense que plus de 12 millions de cas incidents d'accident vasculaire cérébral se sont produits en 2019, alors que l'accident vasculaire cérébral était également la deuxième cause de décès et la troisième cause de décès et d'invalidité combinées. Grâce aux efforts des chercheurs sur l'AVC et des participants à l'étude, de nombreuses avancées susceptibles d'aider à réduire ce fardeau ont été réalisées au cours des deux dernières décennies. Une grande partie de ces progrès ont été réalisés dans la prise en charge aiguë et la prévention secondaire de l'AVC ischémique, et au moment où ce numéro de The Lancet Neurology allait sous presse, les résultats de plusieurs essais testant de telles approches devaient être présentés lors de la 8^ème European Stoke Organisation Conference (ESOC), qui s’est tenue du 4 au 6 mai 2022, à Lyon, France. Si de tels progrès doivent se poursuivre et que des progrès tout aussi impressionnants doivent être réalisés dans la prévention primaire, l'AVC hémorragique et les soins à plus long terme, tous les domaines de l'AVC doivent bénéficier d'une plus grande priorité pour le financement de la recherche.

Les faits saillants de la plénière de l'ESOC annoncés avant la réunion comprenaient la présentation des résultats de plusieurs essais cliniques sur l'AVC ischémique aigu, dont deux essais publiés dans The Lancet Neurology sur l'utilisation du ténectéplase : NOR-TEST 2 partie A, un essai de phase 3 visant à montrer la non-infériorité de ténectéplase versus altéplase pour les AVC ischémiques modérés ou graves ; et TASTE-A, comparant la ténectéplase préhospitalière à l'altéplase. Parmi les autres temps forts de l'ESOC, citons la présentation des résultats de deux autres essais sur le ténectéplase (AcT, NCT03889249 et TWIST, NCT03181360) et d'autres essais sur l'AVC aigu (…). Des analyses secondaires devaient également être présentées, dont des données obtenues sur l’étude ENCHANTED (diminution de la pression artérielle chez les patients ayant subi un AVC ischémique éligibles à la thrombolyse, NCT01422616) et l’étude RACECAT (transfert direct vers un centre endovasculaire par rapport au centre d'AVC le plus proche pour les patients avec suspicion d'occlusion des gros vaisseaux, NCT02795962).

Le programme ESOC comprenait également des présentations dans des domaines qui ont connu moins d'essais cliniques mais qui restent prioritaires pour les patients, notamment l'hémorragie intracérébrale et les difficultés rencontrées par les survivants d'un AVC. Le plus récent exercice d'établissement des priorités en matière d'AVC par la James Lind Alliance impliquait des enquêtes et des ateliers pour plus de 1400 survivants d'AVC, soignants et professionnels de la santé. Les trois principales priorités en matière de prévention, de diagnostic et de traitement étaient la prévention primaire, le diagnostic précoce et le traitement de l'hémorragie intracérébrale ; les trois principales priorités en matière de réadaptation et de soins de longue durée étaient l'évaluation et la réduction des effets psychologiques, des dysfonctionnements cognitifs et des problèmes de communication.

Parmi les approches qui pourraient aider à améliorer les soins dans ces zones mal desservies figurent l'intelligence artificielle et les mégadonnées ; les présentations sur ce sujet à l'ESOC comprenaient une session dédiée et des affiches de l'étude Meta-analyses on Strategic Lesion Locations for Vascular Cognitive Impairment using Lesion-Symptom Mapping (Meta VCI Map). D'autres initiatives utilisant les mégadonnées dans l'AVC incluent ENIGMA Stroke Recovery; ce groupe de travail de l'initiative Enhancing Neuro Imaging Genetics through Meta Analysis (ENIGMA) comprend plus de 100 chercheurs du monde entier et vise à améliorer la compréhension de la façon dont les changements post-AVC dans le cerveau sont liés aux résultats fonctionnels et à la récupération. L'un de ses projets, l'ensemble de données ATLAS (Anatomical Tracings of Lesions After Stroke), fournit à la communauté de recherche des ensembles de formation et de test d'un total de 955 IRM pondérées en T1 provenant de 33 cohortes. Les avantages potentiels des études de mégadonnées incluent qu'elles peuvent être moins chères que les essais cliniques, et des échantillons plus grands peuvent améliorer la généralisabilité et la précision. Cependant, ces avantages ne signifient pas que la collecte de données ou la question de recherche d'origine étaient exemptes de biais, et les données collectées à une fin pourraient ne pas toujours être bien adaptées à une autre. La formation et le soutien aux chercheurs, tels que ceux fournis par le ReproNim Center for Reproductible Neuroimaging Computation, peuvent aider à garantir que les données sont collectées, formatées et gérées de la manière la plus utile possible.

Selon le rapport de cartographie de l'Espace européen de recherche sur le cerveau (EBRA), le financement de la recherche sur les accidents vasculaires cérébraux entre 2007 et 2019 était inférieur de moitié à celui de la maladie d'Alzheimer et d'autres démences. La recherche sur les AVC doit être une priorité plus élevée si les progrès impressionnants réalisés ces dernières années doivent se poursuivre, et les bailleurs de fonds doivent faire plus pour inclure des domaines de l'AVC qui n'ont pas, jusqu'à présent, été abordés dans de nombreux essais cliniques de grande envergure. Editorial, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 17 mai 2022 

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#Cell #caractèresouche #microenvironnementtumoral Le caractère souche reflété en tant que moteur potentiel du microenvironnement tumoral

 

Stades de progression du cancer à partir des cellules souches tissulaires. (A) Représentation schématique de la perte exponentielle de contrôle de la souche tissulaire lors de l'apparition, de la croissance et de la progression de la tumeur. (B) Lorsqu'une mutation dans un gène moteur du cancer se produit dans une cellule souche tissulaire, (i) les mécanismes conduisant à son expansion clonale sont activés […]. (ii) les cellules souches mutées induisent également des changements dans la niche mésenchymateuse et augmentent la vigueur des cellules non mutées dans la crypte voisine, conduisant à leur expansion clonale […]. (C) Les clones prénéoplasiques acquièrent le potentiel de tige maligne nécessaire pour initier une croissance agressive du cancer. (D) Une fois la croissance du cancer établie, les cellules cancéreuses hétérogènes augmentent leur souche maligne par (iii) des mutations supplémentaires […] ou par (iv) l'activation d'un programme de régénération semblable à une lésion mécanique […]. (v) Lorsque les cellules métastatiques ensemencent sur un site distant, reflétant et transmettant ce faisant le "caractère souche" dans le tissu hôte […], ce qui peut déclencher un cercle vicieux […] où la souche maligne est maintenue et amplifiée. 

Une exigence fondamentale pour l'initiation du cancer est l'activation des programmes de développement par les cellules mutantes. Les signaux oncogènes confèrent souvent un phénotype de type cellule souche indifférencié qui soutient le potentiel de prolifération à long terme des cellules cancéreuses. Bien que le cancer soit une maladie d'origine génétique, les mutations des gènes responsables du cancer sont à elles seules insuffisantes pour la formation de tumeurs, et la prolifération des cellules porteuses de mutations oncogènes dépend de leur microenvironnement. Dans cet article d'opinion, nous discutons de la façon dont le statut reprogrammé des cellules cancéreuses représente non seulement l'essence de leur tumorigénicité, mais déclenche une « souche réfléchie » chez leurs homologues normaux environnants. Nous proposons que cette interaction réciproque sous-tend l'établissement du microenvironnement tumoral (TME). Felipe S. Rodrigues, et al, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 16 mai 2022

Source iconogaphique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#thelancethaematology #myélofibrose #navitoclax #ruxolitinib Ajout de navitoclax au traitement en cours de ruxolitinib chez les patients atteints de myélofibrose (REFINE) : une analyse post-hoc des biomarqueurs moléculaires dans une étude de phase 2

 

Face viscérale de la rate.
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Rate
La myélofibrose est une pathologie dans laquelle du tissu fibreux remplace progressivement les cellules souches sanguines dans la moelle osseuse, ce qui provoque la formation de globules rouges de forme anormale, une anémie et une augmentation du volume de la rate (cf www.msdmanuals.com ). 

Les analyses primaires de la cohorte 1a de l'essai REFINE ont montré que l'ajout de navitoclax au ruxolitinib induisait une réduction de 35 % ou plus du volume de la rate (SVR₃₅) et réduisait les symptômes chez les patients atteints de myélofibrose ne bénéficiant plus du ruxolitinib. Nous rapportons ici les analyses exploratoires post-hoc des biomarqueurs de la cohorte 1a.

REFINE est un essai ouvert multicentrique de phase 2 conçu pour évaluer l'activité et la sécurité du navitoclax seul ou en association avec le ruxolitinib chez les patients atteints de myélofibrose primaire ou secondaire (post-polycythémie vraie ou post-thrombocytémie essentielle). La cohorte 1a de l'étude comprenait des patients qui présentaient une progression de la maladie ou une réponse sous-optimale à la monothérapie stable au ruxolitinib. Les patients de la cohorte 1a, qui avaient précédemment reçu du ruxolitinib pendant 12 semaines ou plus, ont poursuivi leur dose stable actuelle, et le navitoclax a été administré par voie orale à 50 mg par jour et augmenté chaque semaine jusqu'à un maximum de 300 mg par jour, en fonction de la tolérance. Le critère principal d'évaluation de l'activité était la SVR₃₅ à la semaine 24 par rapport à l'inclusion. Les critères d'évaluation secondaires étaient une réduction de 50 % ou plus du score total des symptômes (TSS₅₀) à la semaine 24 par rapport au départ mesuré selon le formulaire d'évaluation des symptômes de la myélofibrose (version 4.0), la réponse anémique évaluée selon les critères de l'International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research et de l'European LeukemiaNet, le changement de grade de la fibrose médullaire selon le système de notation consensuel européen ; les critères d'évaluation exploratoires comprenaient la survie globale et les modifications des cytokines inflammatoires. Des analyses exploratoires ont étudié les biomarqueurs pronostiques potentiels du bénéfice du traitement combiné à base de navitoclax, y compris la fibrose de la moelle osseuse et la fréquence des allèles variants, chez les patients présentant une réponse sous-optimale au ruxolitinib. Cette étude (…est toujours en cours.

Entre le 14 novembre 2017 et le 10 avril 2019, 34 patients de la cohorte 1a ont reçu au moins une dose de navitoclax plus ruxolitinib. 23 (68 %) patients étaient des hommes, dont 32 (94 %) étaient de race blanche. À la date de clôture des données (6 mai 2021), la période médiane de suivi des survivants était de 26,2 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 21,9–32,3). 33 patients étaient évaluables pour les analyses de biomarqueurs ; 19 (58 %) présentaient des mutations à haut risque moléculaire. Cinq (31 %) des 16 patients présentaient une SVR₃₅ à la semaine 24 dans le groupe à haut risque moléculaire, de même que quatre (31 %) patients sur les 13 dans le groupe à risque moléculaire non élevé. Quatre (36 %) patients des 11 patients du groupe à risque moléculaire élevé présentaient un TSS₅₀ à la semaine 24, contre deux (25 %) des huit patients dans le groupe à risque moléculaire non élevé ; sept (39 %) sur 18 dans le groupe à risque moléculaire élevé ont présenté une amélioration de la fibrose d'au moins un grade contre cinq (36 %) sur 14 dans le groupe à risque moléculaire non élevé ; et quatre (28 %) sur 14 présentaient des réductions de la fréquence des allèles variants de 20 % ou plus dans le groupe à risque moléculaire élevé, contre deux (17 %) sur 12 dans le groupe à risque moléculaire non élevé. Les patients présentant des améliorations de la fibrose d'un grade ou plus et une réduction de 20 % ou plus de la fréquence des allèles variants avaient une survie globale améliorée (survie globale médiane non atteinte) par rapport à ceux qui n'avaient pas obtenu d'amélioration de la fibrose ou une réduction de la fréquence des allèles variants (survie globale médiane 28,5 mois [Intervalle de Confiance -IC- 95 % 19·6–non estimable] pour les deux), suggérant une modification potentielle de la maladie. En outre, modifications des concentrations de β-2-microglobuline (semaine 12 : r=0,57 ; semaine 24 : r=0,57), inhibiteur de la métallopeptidase TIMP 1 (semaine 12 : r=0,47 ; semaine 24 : r= 0·54), le récepteur du TNF de type II (r=0·55 ; semaine 24 : r=0·40) et la molécule d'adhésion cellulaire vasculaire-1 (r=0·58 ; semaine 24 : r=0·50) ont été positivement associée à des modifications du volume de la rate.

Ces analyses de biomarqueurs révèlent des réponses spléniques cliniquement significatives indépendantes du statut de mutation à haut risque moléculaire chez les patients traités par navitoclax plus ruxolitinib qui ne bénéficiaient pas de la monothérapie au ruxolitinib. De plus, le bénéfice de survie globale observé chez les personnes présentant une amélioration de la fibrose ou une réduction de la fréquence des allèles variants suggère une modification de la maladie, ce qui implique le potentiel thérapeutique de l'ajout de navitoclax au ruxolitinib pour les patients atteints de myélofibrose qui ont eu une progression de la maladie ou une réponse sous-optimale au ruxolitinib en monothérapie. Naveen Pemmaraju, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 13 mai 2022

Financement : AbbVie

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ