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vendredi 24 juin 2022

#trendsincellbiology #lymphocyteT #cytotoxicité Armer un tueur : régulation mitochondriale de la cytotoxicité des lymphocytes T CD8+

 

Les CTL déclenchent l'apoptose des cellules cibles par sécrétion de protéines cytolytiques. Le centrosome et les granules lytiques se polarisent à l'interface entre le CTL et la cellule cible, où le contenu des granules lytiques est sécrété. Les monomères de perforine oligomérisent et forment des pores sur la membrane cellulaire cible. Les granzymes pénètrent dans la cellule cible par ces pores, déclenchant l'activation de la caspase et la fragmentation de l'ADN dépendante et indépendante de la caspase et la libération du cytochrome c par les mitochondries, conduisant à la lyse de la cellule cible. Abréviation : CTL, lymphocytes T cytotoxiques.

Alors qu'elles étaient autrefois considérées comme des usines d'ATP, les mitochondries ont pris le devant de la scène en tant que régulateurs importants de l'homéostasie cellulaire. Les deux dernières décennies ont vu un intérêt croissant pour l'étude des mitochondries dans les cellules du système immunitaire, avec l'émergence de nombreux rôles nouveaux et inattendus pour les mitochondries. Les cellules immunitaires offrent des informations intrigantes car les mitochondries semblent jouer différents rôles à différents stades du développement des cellules T, correspondant aux fonctions changeantes des cellules. Ici, nous passons brièvement en revue les rôles multiples des mitochondries au cours de la différenciation des lymphocytes T, en nous concentrant sur les lymphocytes T cytotoxiques CD8 + (CTL) et nous examinons comment le dysfonctionnement mitochondrial peut contribuer à l'épuisement des CTL. En outre, nous mettons en évidence un rôle nouvellement apprécié des mitochondries en tant que régulateurs homéostatiques de la destruction médiée par les CTL et explorons la littérature émergente décrivant les mécanismes reliant la synthèse des protéines cytosoliques et mitochondriales. Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 23 juin 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ


jeudi 23 juin 2022

#Cell #celluleartérielle #tropismeartériel #Nipah #Hendra La génération de cellules artérielles et veineuses humaines à partir de cellules souches pluripotentes met en évidence le tropisme artériel des virus Nipah et Hendra

Génération de cellules artérielles et veineuses humaines
Cellule souche pluripotente → Sillon primitif → Mésoderme dorso-latéral → Veine ou Artère
Cellules cibles des virus de biosécurité niveau 4 
Virus Nipah et Hendra Veine ou Artère Fusion de cellules artérielles


La recherche sur les cellules souches s'efforce de générer des sous-types spécifiques de «types de cellules» définis de manière classique. Ici, nous générons > 90 % de cellules endothéliales d'artères ou de veines humaines pures à partir de cellules souches pluripotentes en 3 à 4 jours. Nous avons spécifié les cellules artérielles en inhibant les signaux spécifiant les veines et vice versa. Ces cellules ont modélisé l'infection virale du système vasculaire humain par les virus Nipah et Hendra, qui sont extrêmement mortels (taux de mortalité d'environ 57 % à 59 %) et nécessitent un confinement de niveau 4 de biosécurité. La génération de populations pures de cellules artérielles et veineuses a mis en évidence que les virus Nipah et Hendra infectaient préférentiellement les artères ; les artères exprimaient des niveaux plus élevés de leur récepteur d'entrée virale. Les cellules artérielles infectées par le virus ont fusionné en syncytia contenant jusqu'à 23 noyaux, qui sont rapidement morts. Malgré l'infection des artères et l'occupation d'environ 6 % à 17 % de leur transcriptome, Nipah et Hendra ont largement échappé à la détection immunitaire innée, provoquant de manière minimale la signalisation de l'interféron. Nous générons ainsi efficacement des cellules artérielles et veineuses, introduisons des boîtes à outils basées sur les cellules souches pour la virologie de niveau de biosécurité 4 et explorons le tropisme artériel et les effets cellulaires des virus Nipah et Hendra. Lay Teng Ang, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 22 juin 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

 

mercredi 22 juin 2022

#trendsincancer #microenvironnementtumoral #marqueursmétaboliques #radiothérapie Marqueurs métaboliques induits par la radiothérapie dans le microenvironnement tumoral

 

Marqueurs métaboliques radio-induits dans le microenvironnement tumoral (TME). Le rayonnement augmente les ROS cellulaires, endommage les structures cellulaires, y compris l'ADN et les membranes cellulaires, détruit le système vasculaire, ce qui provoque une hypoxie transitoire et une pénurie de nutriments, et peut améliorer le recrutement de cellules immunitaires antitumorales. Les cellules cancéreuses recâblent leur métabolisme et peuvent également influencer le métabolisme dans le TME pour atténuer les dommages induits par les radiations. Ces changements métaboliques entraînent une radiorésistance et sont des cibles thérapeutiques potentielles. Nous résumons les changements métaboliques qui peuvent aider à la survie au cancer après la radiothérapie, qui peuvent être classés en quatre caractéristiques principales. (1) Glycolyse et PPP améliorés. L'hypoxie radio-induite peut augmenter la dépendance des cellules cancéreuses à la glycolyse pour la synthèse d'ATP. La voie PPP fournit du ribose-5-phosphate pour la synthèse des nucléotides, du glycérol-3-phosphate pour la synthèse des phospholipides membranaires et régénère également le NADPH pour soutenir la réponse antioxydante. (2) Altération du métabolisme redox. Des ROS élevés endommagent l'ADN et d'autres structures cellulaires. Elle peut également entraîner une ferroptose tumorale. La réponse antioxydante devient essentielle à la réparation et à la survie après la radiothérapie. Le métabolisme redox peut également soutenir d'autres voies métaboliques impliquées dans la survie au cancer après irradiation, comme la réparation de l'ADN. (3) Réparation macromoléculaire. Les radiations endommagent l'ADN et la membrane cellulaire et les cellules cancéreuses doivent augmenter la synthèse d'ADN et de lipides pour réparer ces dommages. Le métabolisme soutient la réparation de l'ADN en fournissant des nucléotides pour la synthèse de l'ADN et des cofacteurs pour la modification de la chromatine et l'activation des enzymes de réparation de l'ADN. De plus, les cellules cancéreuses augmentent la synthèse lipidique de novo après le rayonnement. Un métabolisme lipidique altéré peut potentiellement réduire la sensibilité du cancer à la ferroptose. (4) Interactions métaboliques cancer-TME. Il s'agit d'une caractéristique émergente du métabolisme du cancer après la radiothérapie. La radiothérapie peut réduire l'apport de nutriments à la tumeur en détruisant la vascularisation locale. Compte tenu de cette pénurie de nutriments, nous stipulons que les nutriments fournis par le stroma deviennent un moteur important du métabolisme des cellules cancéreuses. Il a été démontré que les composants du stroma cancéreux, notamment les fibroblastes, les adipocytes et les neurones, sécrètent divers métabolites, notamment la glutamine, la sérine et les acides gras. Les cellules cancéreuses peuvent sécréter des ROS et du lactate, qui suppriment la réponse immunitaire anticancéreuse. Les CAF et les adipocytes du stroma peuvent sécréter des acides gras, qui peuvent soutenir le métabolisme du cancer et supprimer la fonction des cellules immunitaires anticancéreuses. Abréviations : CAF, fibroblaste associé au cancer ; MDSC, cellule myéloïde suppressive ; NK, cellule tueuse naturelle ; PPP, voie des pentoses phosphates ; ROS, espèces réactives de l'oxygène ; TAN, neurone associé à une tumeur ; Treg, cellule T régulatrice.

La radiothérapie est fréquemment administrée pour le traitement du cancer, mais la résistance ou la rémission reste courante. Les cellules cancéreuses modifient leur métabolisme après la radiothérapie pour réduire ses effets cytotoxiques. L'influence du métabolisme altéré du cancer s'étend au microenvironnement tumoral (TME), où les composants du TME échangent des métabolites pour soutenir la croissance tumorale. La combinaison de la radiothérapie avec des cibles métaboliques dans le TME peut améliorer la réponse thérapeutique. Nous passons en revue le recâblage métabolique des cellules cancéreuses après la radiothérapie et plaçons ces observations dans le contexte du TME pour décrire les caractéristiques métaboliques de la radiothérapie dans le TME. Anjali Mittal, et al, dans Trends in Cancer, publication en ligne en avant-première, 22 juin 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ


mardi 21 juin 2022

#trendsinmolecularmedicine #lipides #microbiote #traitement Lipides du microbiote intestinal : poursuivre un traitement personnalisé

 

Stratégie thérapeutique basée sur les lipides bioactifs associés au microbiote intestinal. Les lipides alimentaires sont métabolisés par le microbiote de l'hôte, sain ou dysbiotique. Les lipides associés au microbiote de l'hôte, le microbiote ou les lipides non métabolisés ont une concentration différente dans les deux scénarios, dysbiotique ou sain, conduisant à une modulation différentielle de voies de signalisation distinctes. Le transfert ou la supplémentation de lipides bioactifs provenant de donneurs sains représente une nouvelle stratégie thérapeutique pour les maladies liées à la dysbiose. Abréviations : PUFA, acide gras polyinsaturé ; AGCC, acide gras à chaîne courte. 

La découverte de métabolites du microbiome a dynamisé le domaine de la transplantation fécale à des fins thérapeutiques. Cependant, on a observé récemment que le transfert d'organismes vivants pathogènes limitait son potentiel thérapeutique en augmentant le risque d'infection. Les lipides produits par le microbiote intestinal pénètrent dans la circulation et contrôlent de nombreux changements phénotypiques associés à la composition du microbiote. Les lipides fécaux ont un impact significatif sur la régulation de plusieurs voies de signalisation cellulaire, y compris l'inflammation. En nous concentrant sur ces molécules, nous examinons comment les lipides bioactifs associés au microbiote intestinal affectent le fonctionnement cellulaire et les résultats cliniques. Ici, nous nous demandons si le microbiote intestinal peut être considéré comme un outil biotechnologique de pointe pour l'ingénierie métabolique rapide de lipides significatifs afin d'offrir une nouvelle thérapie personnalisée. Pamela V. Carneiro, et al, dans Trends in Molecular Medicine, publication en ligne en avant-première, 20 juin 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ


lundi 20 juin 2022

#thelancet #lisocabtagenemaraleucel #autogreffe #cellulessouches #lymphomeàgrandescellulesB Lisocabtagene maraleucel versus traitement standard avec chimiothérapie de rattrapage suivie d'une autogreffe de cellules souches comme traitement de deuxième ligne chez les patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B récidivant ou réfractaire (TRANSFORM) : résultats d'une analyse intermédiaire d'une étude de phase 3 ouverte et randomisée essai

Micrographie de lymphome diffus à grandes cellules B
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Lymphome_diffus_à_grandes_cellules_B 

 

Les patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B (LBCL) primaire réfractaire ou en rechute dans les 12 mois suivant le traitement de première ligne présentent un risque élevé de mauvais résultats avec la norme de soins actuelle, l'immunochimiothérapie de rattrapage à base de platine et de greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues (GCSH). Le lisocabtagene maraleucel (liso-cel), une thérapie autologue par lymphocytes T chimériques récepteurs d'antigènes (CAR) dirigés contre CD19, a déjà démontré son efficacité et son innocuité gérable comme traitement de troisième intention ou ultérieur du LBCL. Dans cet article, nous rapportons une analyse intermédiaire prédéfinie de liso-cel par rapport à la norme de soins en tant que traitement de deuxième intention du LBCL primaire réfractaire ou en rechute précoce (dans les 12 mois suivant la réponse au traitement initial).

TRANSFORM est une étude mondiale de phase 3, menée dans 47 sites aux États-Unis, en Europe et au Japon, comparant le liso-cel à la norme de soins en tant que traitement de deuxième intention chez les patients atteints d'un LBCL réfractaire primaire ou en rechute précoce (≤ 12 mois). Les adultes âgés de 18 à 75 ans, avec un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group de 1 ou moins, une fonction organique adéquate, une maladie TEP positive selon les critères de Lugano 2014 et des candidats à la GCSH autologue ont été assignés au hasard (1 : 1), à l'aide d’un système internet de réponse interactive, au liso-cel (100 × 106 lymphocytes T CAR+ par voie intraveineuse) ou à la norme de soins. Le traitement standard consistait en trois cycles d'immunochimiothérapie de rattrapage administrés par voie intraveineuse : R-DHAP (rituximab 375 mg/m2 le jour 1, dexaméthasone 40 mg les jours 1 à 4, deux perfusions de cytarabine 2 000 mg/m2 le jour 2 et cisplatine 100 mg/m2 au jour 1), R-ICE (rituximab 375 mg/m2 au jour 1, ifosfamide 5000 mg/m2 au jour 2, étoposide 100 mg/m2 aux jours 1 à 3 et carboplatine aire sous la courbe 5 [maximum dose de 800 mg] au jour 2), ou R-GDP (rituximab 375 mg/m2 au jour 1, dexaméthasone 40 mg aux jours 1 à 4, gemcitabine 1000 mg/m2 aux jours 1 et 8, et cisplatine 75 mg/m2 le jour 1), suivi d'une chimiothérapie à haute dose et d'une GCSH autologue chez les répondeurs. Le critère d'évaluation principal était la survie sans événement, avec des évaluations de la réponse par un comité d'examen indépendant selon les critères de Lugano 2014. L'efficacité a été évaluée en intention de traiter (c'est-à-dire tous les patients assignés au hasard) et l'innocuité chez les patients ayant reçu un traitement. Cet essai (...) est toujours en cours.

Entre le 23 octobre 2018 et le 8 décembre 2020, 232 patients ont été dépistés et 184 ont été assignés aux groupes liso-cel (n = 92) ou standard de soins (n ​​= 92). À la date limite des données pour cette analyse intermédiaire, le 8 mars 2021, le suivi médian était de 6,2 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 4,4–11,5). La médiane de survie sans événement a été significativement améliorée dans le groupe liso-cel (10,1 mois [Intervalle de Confiance -IC- à 95 % 6,1–non atteint]) par rapport au groupe de traitement standard (2,3 mois [2·2– 4·3] ; rapport de risque stratifié 0,35 ; IC à 95 % 0·23–0·53 ; modèle à risques proportionnels de Cox stratifié unilatéral p<0·0001). Les événements indésirables de grade 3 ou pire les plus fréquents étaient la neutropénie (74 [80 %] des 92 patients du groupe liso-cel contre 46 [51 %] des 91 patients du groupe de traitement standard), l'anémie (45 [49 %] contre 45 [49 %]), thrombocytopénie (45 [49 %] contre 58 [64 %]) et cytopénie prolongée (40 [43 %] contre trois [3 %]). Le syndrome de libération de cytokines de grade 3 et les événements neurologiques, qui sont associés à la thérapie CAR T-cell, sont survenus chez un (1 %) et quatre (4 %) des 92 patients du groupe liso-cel, respectivement (aucun événement de grade 4 ou 5). Des événements indésirables graves liés au traitement ont été signalés chez 44 (48 %) patients du groupe liso-cel et 44 (48 %) du groupe de traitement standard. Aucun nouveau problème d'innocuité du liso-cel n'a été identifié dans le cadre de la deuxième intention. Il n'y a eu aucun décès lié au traitement dans le groupe liso-cel et un décès lié au traitement dû à une septicémie dans le groupe de soins standard. 

Ces résultats soutiennent le liso-cel en tant que nouvelle recommandation de traitement de deuxième ligne chez les patients atteints d'un LBCL précoce en rechute ou réfractaire. Madali Kamdar, MD, et al, dans The Lancet, publié le 18 juin 2022

Financement : Celgène, une entreprise Bristol-Myers Squibb 

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

vendredi 17 juin 2022

#trendsinecologyandevolution #polluantschimiques #animaux Prédire les impacts des polluants chimiques sur les groupes d'animaux

 


Une catégorisation générale des systèmes sociaux basée sur la taille et la stabilité du groupe, des espèces principalement solitaires qui interagissent occasionnellement avec des congénères (par exemple, pendant la saison de reproduction), aux groupes de reproduction coopératifs et aux sociétés eusociales. Bien que les espèces soient souvent classées comme vivant en groupe ou non, il existe une grande variation entre les espèces sociales dans la tendance à être sociale (par exemple, socialité facultative par rapport à socialité obligatoire), la taille typique des groupes, la stabilité de l'appartenance au groupe dans le temps, jusqu'à quel point les individus ont des rôles cohérents au sein des groupes, et la relation entre les individus au sein d'un groupe. Ces variables peuvent différer entre les populations d'une même espèce et les tendances sociales peuvent différer entre les individus d'une même population. La région ombrée en rouge représente les systèmes sociaux où un comportement collectif peut émerger. Notez que la complexité sociale peut également être organisée en fonction d'autres attributs de groupe, notamment la parenté et le biais de reproduction.

La pollution chimique est l'un des agents du changement global dont la croissance est la plus rapide. Des produits chimiques synthétiques avec divers modes d'action sont détectés dans les tissus de la faune et envahissent des réseaux trophiques entiers. Bien que ces polluants puissent provoquer une gamme d'effets sublétaux sur des organismes individuels, la recherche sur la façon dont les polluants chimiques affectent les groupes d'animaux fait cruellement défaut. Nous synthétisons ici les recherches de deux domaines connexes mais largement séparés - l'écotoxicologie et l'écologie comportementale - pour examiner les voies par lesquelles les contaminants chimiques pourraient perturber les processus qui régissent l'émergence, l'auto-organisation et la fonction collective des groupes d'animaux. Notre revue fournit une feuille de route pour prioriser l'étude des polluants chimiques dans le contexte de la socialité et met en évidence des avancées méthodologiques importantes pour les recherches futures. Marcus Michelangeli, et al, dans Trends in Ecology & Evolution, publication en ligne en avant-première, 16 June 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ


jeudi 16 juin 2022

#trendsinendocrinologyandmetabolism #graissethermogénique #métabolisme Ce qui chauffe les graisses thermogéniques : métabolisme des substrats énergétiques

Le métabolisme du glucose soutient la production de chaleur dans les graisses thermogéniques. Le glucose circulant est absorbé par GLUT1/4 lors de l'exposition à différents stimuli, tels que la signalisation froide ou β3-adrénergique, l'alimentation ou la signalisation de l'insuline. Il est initialement métabolisé par glycolyse jusqu'à ce qu'il soit converti en pyruvate, qui a déjà été décrit comme une étape catabolique très pertinente pour la thermogenèse, telle que la régulation de l'entrée mitochondriale du pyruvate. En tant que tel, Aifm2 est essentiel au maintien du pool de NAD cytosolique pour soutenir le flux glycolytique nécessaire à la thermogenèse. En plus de la voie oxydative tout au long du cycle TCA dans OXPHOS et la respiration découplée, les intermédiaires de la glycolyse peuvent alimenter la synthèse du glycogène, qui joue un rôle dans le contrôle de la synthèse de UCP1 via la génération de ROS, ou peuvent également emprunter la voie PPP, ou DNL via DHAP. Le lactate, quant à lui, est capté par le MCT1/4 dans des conditions contrôlées mal connues. Il est ensuite transformé en pyruvate pour alimenter le cycle TCA, qui peut également être alimenté par du succinate circulant. Le pyruvate peut toujours être détourné en acétyl-CoA pour maintenir le DNL par PDH ou peut être converti en lactate, qui sera libéré. Abréviations : Aifm2, facteur 2 associé à la mitochondrie induisant l'apoptose ; AKT, sérine/thréonine kinase; DHAP, phosphate de dihydroxyacétone; DNL, lipogenèse de novo ; ECT, transport de chaînes d'électrons ; GAP, glycéraldéhyde 3-phosphate; GAPDH, glycéraldéhyde 3-phosphate déshydrogénase; GLUT, transporteur de glucose ; G1P, glucose-1-phosphate; G6P, glucose-6-phosphate; LDH, lactate déshydrogénase; MCT, transporteur d'acide monocarboxylique ; MPC, transporteur de pyruvate mitochondrial ; NAD, nicotinamide adénine dinucléotide; NADH, nicotinamide adénine dinucléotide réduit; NE, noradrénaline ; OXPHOS, phosphorylation oxydative ; PDH, pyruvate déshydrogénase; PEP, phosphoénolpyruvate ; PGM, phosphoglucomutase; PPP, voie des pentoses phosphates ; cycle TCA, cycle acide tricarboxylique; UCP1, protéine découplante du tissu adipeux brun 1 

En raison de sa capacité unique à éliminer les macronutriments de la circulation et à les utiliser pour produire de la chaleur, la graisse thermogénique est capable de réguler les niveaux circulatoires de glucose, de lipides et d'acides aminés à chaîne ramifiée (BCAA). Dans le même temps, son activité entraîne une dépense énergétique plus élevée, conférant ainsi une protection contre les maladies cardiométaboliques. Nos connaissances sur les mécanismes d'absorption et le métabolisme intracellulaire de ces substrats énergétiques en graisse thermogénique ont considérablement évolué ces dernières années. Cela nous a permis de mieux comprendre comment la machinerie thermogénique traite ces molécules pour les utiliser comme substrats pour réchauffer le corps. Ici, nous discutons des progrès récents dans le processus de régulation moléculaire et cellulaire qui régit l'absorption et le métabolisme de ces substrats dans la graisse thermogénique. Carlos H. Sponton, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 10 juin 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ