#trendsincancer #microbioteetcancer Redessiner les frontières thérapeutiques : microbiote et cancer

Interactions microbiote-tumeur-hôte. Représentation visuelle de certains mécanismes clés et voies causales découverts dans le réseau hôte-tumeur-microbiote. Abréviations : DC, cellule dendritique ; GALT, tissu lymphoïde associé à l'intestin ; ICB, blocus des points de contrôle immunitaires ; IFN, interféron; LN, ganglion lymphatique ; mAb, anticorps monoclonal; MAMP, modèles moléculaires associés aux micro-organismes ; mLN, ganglion lymphatique mésentérique ; OMV, vésicules bactériennes de la membrane externe ; PGN, peptidoglycane; PRR, récepteur de reconnaissance de formes ; RIG-1, gène 1 inductible par l'acide rétinoïque; RLR, récepteurs de type RIG ; SCFA, acide gras à chaîne courte; TIL, lymphocyte infiltrant la tumeur; TLR, récepteur de type Troll; TME, microenvironnement tumoral; Tregs, cellules T régulatrices. 

Les rôles inattendus du microbiote dans le cancer remettent en cause les explications de la cancérogenèse qui se concentrent sur les propriétés intrinsèques à la tumeur. La plupart des tumeurs contiennent des bactéries et des virus, et le microbiote proximal et distal de l'hôte influence à la fois l'incidence du cancer et la réactivité thérapeutique. Poursuivant l'histoire de la recherche sur le cancer et les microbes, ces résultats soulèvent une question clé : dans quelle mesure le microbiote est-il pertinent pour l'oncologie clinique ? Nous abordons cela en évaluant de manière critique trois questions : comment le microbiote fournit un biomarqueur prédictif de la croissance du cancer et de la réactivité thérapeutique, le(s) rôle(s) causal(s) du microbiote dans le développement du cancer et comment les manipulations thérapeutiques du microbiote améliorent les résultats des patients atteints de cancer. Clarifier les aspects conceptuels et empiriques du microbiote associé au cancer peut orienter les recherches futures et guider sa mise en œuvre en oncologie clinique. Jonathan Sholl, et al, dans Trends in Cancer, publication en ligne en avant-première, 26 novembre 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ 

#thelancetrespiratorymedicine #exclusif #lenzilumab #pneumonie #COVID-19 Lenzilumab chez les patients hospitalisés atteints de pneumonie COVID-19 (LIVE-AIR) : un essai de phase 3, randomisé, contrôlé par placebo

Radiographie pulmonaire montrant des opacités dans les deux poumons, indicatives d'une pneumonie, chez un patient atteint de SRAS.
Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: https://fr.wikipedia.org/wiki/Pandémie_de_Covid-19

 

La physiopathologie de COVID-19 comprend une hyperinflammation à médiation immunitaire, qui pourrait potentiellement conduire à une insuffisance respiratoire et à la mort. Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF) fait partie des cytokines qui contribuent aux processus inflammatoires. Le lenzilumab, un anticorps monoclonal neutralisant le GM-CSF, a été étudié dans le cadre de l'essai LIVE-AIR pour évaluer son efficacité et son innocuité dans le traitement du COVID-19 au-delà des traitements disponibles.

Dans LIVE-AIR, un essai de phase 3, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, des patients adultes hospitalisés atteints de pneumonie COVID-19 ne nécessitant pas de ventilation mécanique invasive ont été recrutés dans 29 sites situés aux États-Unis et au Brésil et ont été randomisés (1 : 1) pour recevoir trois doses intraveineuses de lenzilumab (600 mg par dose) ou un placebo délivrées à 8h d'intervalle. Tous les patients ont reçu des soins de soutien standard, y compris l'utilisation de remdesivir et de corticostéroïdes. Les patients ont été stratifiés lors de la randomisation selon l'âge et la gravité de la maladie. Le critère d'évaluation principal était la survie sans ventilation mécanique invasive jusqu'au jour 28 dans la population en intention de traiter modifiée (ITTm), comprenant tous les participants randomisés qui ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude sous la supervision documentée de l’investigateur principal ou du sous-investigateur. Les événements indésirables ont été évalués chez tous les patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude.

Les patients ont été recrutés du 5 mai 2020 au 27 janvier 2021. 528 patients ont été dépistés, dont 520 ont été randomisés et inclus dans la population en intention de traiter. 479 de ces patients (n=236, lenzilumab ; n=243, placebo) ont été inclus dans l'analyse ITTm pour le critère de jugement principal. Les données démographiques de base étaient similaires entre les groupes. 311 (65 %) participants étaient des hommes, l'âge moyen était de 61 ans (SD 14) au départ et la concentration médiane de protéine C réactive était de 79 (IQR 41–137) mg/L. Des stéroïdes ont été administrés à 449 (94 %) patients et du remdesivir à 347 (72 %) patients ; 331 (69 %) patients ont reçu les deux traitements. La survie sans ventilation mécanique invasive jusqu'au jour 28 a été obtenue chez 198 (84 % ; Intervalle de Confiance [IC] 95 % 79-89) participants dans le groupe lenzilumab et chez 190 (78 % ; 72-83) patients dans le groupe placebo, et la probabilité de survie était plus élevé avec le lenzilumab qu'avec le placebo (hazard ratio 1,54 ; IC 95 % 1,02–2,32 ; p=0,040). 68 (27 %) des 255 patients du groupe lenzilumab et 84 (33 %) des 257 patients du groupe placebo ont présenté au moins un événement indésirable de sévérité au moins de grade 3 selon les critères du CTCAE. Les événements indésirables les plus courants liés au traitement de grade 3 ou plus étaient liés à des troubles respiratoires (26 %) et cardiaques (6 %) et aucun n'a entraîné de décès.

Le lenzilumab a significativement amélioré la survie sans ventilation mécanique invasive chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19, avec un profil d'innocuité similaire à celui du placebo. La valeur ajoutée du lenzilumab au-delà des autres immunomodulateurs utilisés pour traiter le COVID-19 aux côtés des stéroïdes reste inconnue. Prof Zelalem Temesgen, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 1^er décembre 2021

Financement : Humanigen

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#trendsincognitivesciences #mémoire #neurones A la recherche de la base neuronale de la mémoire

Les mouvements oculaires en tant qu'indicateurs en temps réel du traitement de la mémoire et de l'activité neurophysiologique. (A) Au cours d'un essai d'étude, un individu fait une séquence de saccades (flèches rouges) pour se fixer (cercles rouges) sur le contenu d'une scène visuelle. Dans cet exemple conceptuel, lorsqu'un participant regarde la succulente blanche (fixation 3), la récupération du contenu précédemment visionné (le latte, fixation 2) amène le regard à revenir à l'emplacement  précédemment visionné (fixation 4). Ce mouvement oculaire fournit donc un marqueur très précis du moment où la récupération a eu lieu au cours de l'essai d'étude, et cette précision temporelle peut être utilisée pour identifier un événement neurophysiologique rapide correspondant [une ondulation d'onde pointue (SWR), montrée dans le tracé inférieur]. (B) Au cours d'un essai, la mémoire guide l'exploration visuelle pour reconnaître la scène. Les deux premières fixations sont rétablies dans le même ordre que lors de l'épisode d'étude rappelé de mémoire. La visualisation de contenus inexplorés auparavant (fixations 3 et 4) permet l'intégration de nouveaux contenus en mémoire pour la scène, reflétant ainsi l'encodage lors de l'essai de test. La précision temporelle de ces mouvements oculaires permet d'identifier l'activité neurophysiologique correspondante (un épisode d'oscillations thêta, représenté sur le tracé inférieur).  

 

Les neuroscientifiques de la mémoire mesurent souvent l'activité neuronale lors d'essais de tâches conçus pour recruter des processus de mémoire spécifiques. Le comportement est défendu comme crucial pour déchiffrer les liens cerveau-mémoire, mais il est appauvri dans les expériences typiques qui reposent sur des jugements sommaires. Nous critiquons cette approche comme étant aveugle aux multiples processus cognitifs, neuronaux et comportementaux qui se produisent rapidement au cours d'un essai pour soutenir la mémoire. Au lieu de cela, les comportements résolus dans le temps tels que les mouvements oculaires se produisent à la vitesse de la cognition et de l'activité neuronale. Nous soulignons les succès obtenus en utilisant le suivi des mouvements oculaires à l’aide l'électrophysiologie in vivo pour lier les oscillations hippocampiques rapides aux processus d'encodage et de récupération qui interagissent sur des centaines de millisecondes. Cette approche améliorera la recherche sur la base neuronale de la mémoire, car elle identifie des moments discrets de correspondance cerveau-comportement-cognition. James E. Kragel et Joel L. Voss, dans Trends in Cognitive Sciences, publication en ligne en avant-première, 23 novembre 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#trendsincellbiology #signalisationcellaire #mutation #ADNmt Recâblage des voies de signalisation cellulaire dans un contexte de mutations pathogènes de l'ADNmt

 

Aperçu des principales caractéristiques de quatre mutations différentes de l'ADNmt. Les souris "deletor" ou les patients porteurs de délétions d'ADNmt (en haut à gauche) sont identifiées par une activation de ISR/UPR^mt augmentée, modifiant le métabolisme à un carbone, le mécanisme mitochondrial de contrôle qualité et la protéostase. L'activation constitutive de l'axe PI3K-Akt-mTORC1 associée au déséquilibre NADH:NAD⁺, à la génération excessive de ROS et au flux glycolytique régulé à la hausse est montrée comme caractéristiques de la mutation ponctuelle m.3243A>G (MT-TL1, tRNA^Leu) ; il est encore difficile de savoir si l'activation de l'axe altère le processus de contrôle de la qualité mitochondriale, en particulier la mitophagie (en haut à droite). La dépendance à la glutamine y est mise en évidence dans la mutation 8993T>G/C (MT-ATP6, complexe V) ; cependant, le lien entre les anomalies respiratoires induites par la mutation (augmentation de la production de ROS, niveau du potentiel de membrane mitochondriale rapport NADH:NAD+, et diminution de la synthèse d'ATP) et l'augmentation de la glutaminolyse est absent (en bas à gauche). La diminution de la glycolyse est  une caractéristique de la mutation m.11778G>A (MT-ND4, complexe I) mais il y a eu peu d'études sur les mécanismes sous-jacents conduisant au phénotype métabolique (en bas à droite) (…). Abréviations  : ISR, réponse au stress intégrée ; ROS, espèces réactives de l’oxygène ; TCA, acide tricarboxylique ; UPR, réponse de protéine dépliée; WT, de type sauvage

Les mitochondries génèrent l'énergie nécessaire pour maintenir la viabilité cellulaire et servent de plaque tournante pour la signalisation cellulaire. Leur propre génome (ADNmt) code des gènes essentiels à la phosphorylation oxydative. Les mutations de l'ADNmt provoquent une maladie et un handicap majeurs avec un large éventail de présentations et de gravité. Nous examinons ici un ensemble émergent de données suggérant que les changements dans le métabolisme cellulaire et les voies de signalisation en réponse à la présence de mutations de l'ADNmt jouent un rôle clé dans la présentation et la progression de la maladie. Comprendre l'impact des mutations de l'ADNmt sur l'homéostasie énergétique cellulaire et les voies de signalisation semble fondamental pour identifier de nouvelles interventions thérapeutiques susceptibles d'améliorer le pronostic des patients atteints d'une maladie mitochondriale primaire. Chih-Yao Chung, et al, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 23 novembre 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#trendsinendocrinologyandmetabolism #coupdeprojecteur #vésiculesextracellulaires #adipocytes #stressmitochondrial Les vésicules extracellulaires adipocytaires : sauveurs du stress mitochondrial cardiaque

Les vésicules extracellulaires des adipocytes émoussent le stress mitochondrial cardiaque dans le contexte de l'obésité. Dans les situations d'obésité, les vésicules extracellulaires (EV) dérivées des adipocytes libérés dans la circulation abritent des matériaux mitochondriaux. Ces EVs sont transférées aux cardiomyocytes, où ils ont pour effet de bloquer l'augmentation des niveaux d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et favorisent l'amélioration de la fonction cardiaque. Les vésicules extracellulaires (contenant ou non des mitochondries) pourraient également être transférées vers d'autres organes tissulaires, où leurs fonctions restent inconnues.

L'excès de nutriments induit un dysfonctionnement mitochondrial, qui participe aux complications liées à l'obésité. L'obésité est également associée à un stress oxydatif cardiaque élevé, qui contribue au dysfonctionnement du myocarde. Crewe et al. ont récemment mis en évidence le rôle central des vésicules extracellulaires (VE) dérivées des adipocytes dans les réponses cardiaques au stress oxydatif et ont révélé leur effet protecteur inattendu contre les lésions d'ischémie/reperfusion. Xavier Loyer, Chantal M. Boulanger, Soazig Le Lay, dans Trends in Endcorinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 18 novembre 2021 

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation, post : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #cigaretteélectronique #médicament Prescription de la cigarette électronique au Royaume-Uni

 

Cigarette électronique. Copyright: VICTOR HABBICK VISIONS / SCIENCE PHOTO LIBRARY

Les cigarettes électroniques (e-cigarettes) pourraient bientôt être prescrites comme médicaments par le National Health Service (NHS) du Royaume-Uni, après annonce par le secrétaire du gouvernement britannique à la Santé, Savid Javid, le 29 octobre 2021, que les fabricants de ces produits controversés peuvent soumettre leurs produits à l'agence de réglementation des médicaments et des produits de santé (MHRA) du Royaume Uni ; pour, ce faisant, passer par le même processus d'approbation réglementaire que les autres médicaments rendus disponibles sur le marché par le NHS. Pour faciliter cela, la MHRA publiera des directives mises à jour pour permettre la prescription de produits de cigarette électronique sous licence médicale aux fumeurs de tabac qui souhaitent arrêter de fumer. Tony Kirby, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 16 novembre 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#Cell #souris #lignéegerminale #mutation #recombinaison Délétions et duplications de novo aux points chauds de recombinaison dans les lignées germinales de souris

Une double coupure dans l'un des 2 chromatides conduit à la formation de fragments d'ADN menant à une recombinaison génétique.
DSB hotpot = point chaud de cassure de double brin de l'ADN

De nombreuses cassures double brin de l'ADN (DSB) surviennent pendant la méiose pour initier une recombinaison homologue. Ces DSB sont généralement réparés fidèlement, mais ici, nous découvrons un type distinct d'événement mutationnel dans lequel des délétions se forment via la jonction des extrémités de deux DSB rapprochés (doubles coupes) au sein d'un seul point chaud ou à des points chauds adjacents sur la même chromatide ou sur des chromatides différentes. Les délétions se produisent lors de la méiose normale; mais elles sont beaucoup plus fréquentes lorsque la formation de DSB est dérégulée en l'absence de la kinase ATM. Les événements entre les homologues chromosomiques indiquent des dommages multichromatiques et une réparation avortée des lacunes. Certaines délétions contiennent de l'ADN provenant d'autres points chauds, ce qui indique que la double coupure sur des sites distants crée des substrats pour la mutagenèse insertionnelle. La jonction des extrémités à des coupes doubles peut également produire des duplications en tandem ou des cercles extrachromosomiques. Nos résultats mettent en évidence l'importance de la régulation du DSB et révèlent un potentiel précédemment caché de mutagenèse méiotique qui est susceptible d'influer sur la santé humaine et l'évolution du génome. Agnieszka Lukaszewicz, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 17 novembre 2021

kinase ATM = serine threonine protéine kinase

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#thelancet #obésité #cagrilintide #liraglutide Cagrilintide une fois par semaine pour la gestion du poids chez les personnes en surpoids et obèses : un essai de phase 2 multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo et contrôle actif, de recherche de dose

Cette parodie de la Marche du Progrès rappelle qu'en 2000, l'humanité a atteint un point de repère historique. Pour la prmière fois dans l'évolution humaine, le nombre d'adultes en surcharge pondérale a dépassé celui des personnes dont le poids est insuffisant.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Obésité

 

L'amyline naturelle est une hormone pancréatique qui induit la satiété. Le cagrilintide est un analogue de l'amyline à action prolongée à l'étude pour la gestion du poids. Nous avons évalué la relation dose-réponse du cagrilintide concernant les effets sur le poids corporel, la sécurité et la tolérance.

Nous avons mené un essai de phase 2 multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo et contrôle actif, de recherche de dose dans 57 sites comprenant des hôpitaux, des cliniques spécialisées et des centres de soins primaires situés dans dix pays (Canada, Danemark, Finlande, Irlande, Japon, Pologne, Serbie, Afrique du Sud, Royaume-Uni et États-Unis). Les participants éligibles étaient des adultes âgés d'au moins 18 ans sans diabète, avec un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m² ou d'au moins 27 kg/m² souffrant d'hypertension ou de dyslipidémie. Les participants ont été assignés au hasard (6:1) à des auto-injections sous-cutanées de cagrilintide une fois par semaine (0,3, 0,6, 1,2, 2,4 ou 4,5 mg), de liraglutide une fois par jour 3,0 mg, ou un placebo apparié en volume (pour six groupes placebo). L'essai était composé d’une période de traitement de 26 semaines, y compris une période d'escalade de dose pouvant aller jusqu'à 6 semaines, et d’une période de suivi de 6 semaines sans traitement. Les participants et les investigateurs ont été masqués par rapport au traitement à l'étude assigné en ce qui concerne le traitement actif par rapport au placebo combiné, mais pas par rapport aux différents traitements actifs. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de variation du poids corporel par rapport au départ à la semaine 26, évalué chez tous les participants randomisés selon l'estimation du produit de l'essai (en supposant que tous les participants adhèrent au traitement) et l'estimation de la politique de traitement (indépendamment de l'adhésion au traitement). L'innocuité a été évaluée chez tous les participants qui avaient reçu au moins une dose de traitement randomisé. Cet essai (…) est fermé aux nouveaux participants.

Entre le 1er mars et le 19 août 2019, nous avons assigné au hasard 706 participants au traitement par cagrilintide 0,3 à 4,5 mg (100 à 102 par groupe de dose), 99 au traitement par liraglutide à 3,0 mg et 101 au placebo. L'arrêt définitif du traitement (n=73 [10 %]) s'est produit de manière similaire dans tous les groupes de traitement, principalement en raison d'événements indésirables (n=30 [4%]). Au total, 29 participants (4 %) se sont retirés de l'essai. Selon l'estimation du produit d'essai, les réductions de poids moyennes en pourcentage par rapport à la ligne de base étaient plus importantes avec toutes les doses de cagrilintide (0,3 à 4,5 mg, 6,0 % à 10,8 % [6,4 à 11,5 kg]) versus placebo (3,0% [3,3 kg] ; plage de différence de traitement estimée entre 3,0% et 7,8% ; p<0,001). Les réductions de poids étaient également plus importantes avec le cagrilintide à 4,5 mg par rapport au liraglutide à 3,0 mg (10,8 % [11,5 kg] contre 9,0 % [9,6 kg] ; différence de traitement estimée à 1,8 %, p= 0,03). Des réductions de perte de poids similaires ont été observées avec l'estimation de la politique de traitement. Les événements indésirables les plus fréquents ont été des troubles gastro-intestinaux (p. ex., nausées, constipation et diarrhée) et des réactions au site d'administration. Plus de participants recevant 0,3 à 4,5 mg de cagrilintide ont présenté des événements indésirables gastro-intestinaux par rapport au placebo (41 % à 63 % contre 32 %), principalement des nausées (20 % à 47 % contre 18 %).

Le traitement par cagrilintide chez les personnes en surpoids et obèses a entraîné des réductions significatives du poids corporel et a été bien toléré. Les résultats soutiennent le développement de molécules dotées de nouveaux mécanismes d'action pour la gestion du poids. Prof David C W Lau, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 16 novembre 2021

Financement : Novo Nordisk A/S

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ