Relâche du blog Actualités Scientifiques-Médicales : du 25 octobre au 27 octobre 2021 inclus

Hippodrome d'Hyères, Var, France, 23 octobre 2021 9h36

Votre blog Actualités Scientifiques-Médicales fait actuellement relâche. Reprise des posts le 28 octobre 2021. Merci de votre fidélité ! 

#Cell #glycogène #foie #tumeurhépatique L'accumulation de glycogène et la séparation de phases entraînent l'initiation d'une tumeur hépatique

L'accumulation de glycogène et la séparation de phases sont les forces motrices de l'initiation tumorale
HCC = carcinome hépatocellulaire
Hippo signaling ON = Voie de Signalisation Hippo ouverte
Hippo signaling OFF = Voie de Signalisation Hippo fermée

 

La consommation de glucose est généralement augmentée dans les cellules tumorales pour soutenir la croissance tumorale. Fait intéressant, nous rapportons que l'accumulation de glycogène est un événement oncogène initiant clé au cours de la transformation maligne du foie. Nous avons constaté que la glucose-6-phosphatase (G6PC) catalysant la dernière étape de la glycogénolyse est fréquemment régulée à la baisse pour augmenter le stockage du glucose dans les cellules précancéreuses. Le glycogène accumulé subit une séparation de phase liquide-liquide, ce qui entraîne l'assemblage du complexe Laforine-Mst1/2 et par conséquent séquestre les Hippo kinases Mst1/2 dans les gouttelettes liquides de glycogène pour soulager leur inhibition sur Yap. De plus, le déficit en G6PC ou une autre enzyme de glycogénolyse-glycogénophosphorylase hépatique (PYGL) chez l'homme et la souris entraîne une maladie du stockage du glycogène ainsi qu'une hypertrophie du foie et une tumorigenèse d'une manière dépendante de Yap. Constamment, l'élimination de l'accumulation de glycogène abroge la croissance du foie et l'incidence du cancer, tandis que l'augmentation du stockage de glycogène accélère la tumorigenèse. Ainsi, nous avons conclu que les cellules initiatrices de cancer adaptent un mode de stockage du glycogène, qui bloque la signalisation Hippo par séparation des phases du glycogène pour augmenter l'incidence des tumeurs. Qingxu Liu, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 21 octobre 2021

Source iconograhique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#Cell #modèleinvitro #gènesmitochondriaux Un système in vitro pour faire taire l'expression des gènes mitochondriaux

Silencing = Réduction au silence (des gènes)
Steady-state = Etat stable
OXYPHOS = Oxydations Phosporylantes

 

Le génome mitochondrial humain code pour treize sous-unités centrales du système de phosphorylation oxydative, et des défauts dans l'expression des gènes mitochondriaux conduisent à de graves troubles neuromusculaires. Cependant, les mécanismes d'expression des gènes mitochondriaux restent mal compris en raison d'un manque d'approches expérimentales pour analyser ces processus. Ici, nous présentons un système in vitro pour faire taire la traduction dans les mitochondries purifiées. L'importation in vitro d'hybrides précurseurs-morpholino synthétisés chimiquement nous permet de cibler la traduction d'ARNm mitochondriaux individuels. En appliquant cette approche, nous concluons que le transcrit bicistronique chevauchant ATP8/ATP6 est traduit par un seul engagement ribosome/ARNm. Nous montrons que le recrutement des facteurs d'assemblage COX1 pour traduire les ribosomes dépend de la formation de la chaîne naissante. En définissant des interactomes spécifiques à l'ARNm pour COX1 et COX2, nous révélons une fonction inattendue de l'IGF2BP1 oncofoetal cytosolique, une protéine de liaison à l'ARN, dans la traduction mitochondriale. Nos données donnent un aperçu de la traduction mitochondriale et des stratégies innovantes pour étudier l'expression des gènes mitochondriaux. Luis Daniel Cruz-Zaragoza, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 20 octobre 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#thelancet #diabètedetype2 #tirzépatide #insulineglargine Tirzépatide versus insuline glargine dans le diabète de type 2 et l'augmentation du risque cardiovasculaire (SURPASS-4) : un essai de phase 3 randomisé, ouvert, en groupes parallèles, multicentrique

Exemple de petit-déjeuner végétalien riche en fibres, adapté aux personnes souffrant de diabète de type 2.
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Type_2_diabetes

 

Notre objectif était d'évaluer l'efficacité et l'innocuité, en mettant un accent particulier sur la sécurité cardiovasculaire, du nouveau tirzepatide, agoniste des récepteurs GIP et GLP-1, par rapport à l'insuline glargine chez les adultes atteints de diabète de type 2 et à risque cardiovasculaire élevé insuffisamment contrôlés par des médicaments hypoglycémiants oraux.

Cette étude de phase 3 en ouvert, en groupes parallèles, a été réalisée dans 187 sites dans 14 pays sur cinq continents. Les participants éligibles, âgés de 18 ans ou plus, avaient un diabète de type 2 traité avec une combinaison de metformine, de sulfonylurée ou d'inhibiteur du co-transporteur sodium-glucose-2, une hémoglobine glyquée (HbA1_c) de base de 7,5 à 10,5% (58-91 mmol/mol), un indice de masse corporelle de 25 kg/m2 ou plus, et une maladie cardiovasculaire établie ou un risque élevé d'événements cardiovasculaires. Les participants ont été assignés au hasard (1:1:1:3) par le truchement d’(un système de réponse Web interactif à une injection sous-cutanée de tirzépatide une fois par semaine (5 mg, 10 mg ou 15 mg) ou de glargine (100 U/mL) , titré pour atteindre une glycémie à jeun inférieure à 100 mg/dL. Le critère d'évaluation principal était la non-infériorité (limite de non-infériorité à 0,3 %) du tirzépatide 10 mg ou 15 mg, ou les deux, par rapport à la glargine dans la variation de l'HbA1c par rapport au départ à 52 semaines. Tous les participants ont été traités pendant au moins 52 semaines, le traitement étant poursuivi pendant un maximum de 104 semaines ou jusqu'à la fin de l'étude pour recueillir et évaluer les événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE). Les mesures d'innocuité ont été évaluées sur toute la période d'étude.

Les patients ont été recrutés entre le 20 novembre 2018 et le 30 décembre 2019. 3045 participants ont été sélectionnés, avec 2002 participants assignés au hasard au tirzepatide ou à la glargine. 1995 a reçu au moins une dose de tirzépatide 5 mg (n=329, 17 %), 10 mg (n=328, 16 %) ou 15 mg (n=338, 17 %) ou de glargine (n=1 000, 50 %), et ont été inclus dans la population en intention de traiter modifiée. À 52 semaines, les modifications moyennes de l'HbA1c avec le tirzépatide étaient de -2,43% (Déviation Standard [SD] 0,05) avec 10 mg et de -2,58 % (0,05) avec 15 mg, contre -1,44% (0,03) avec glargine. La différence de traitement estimée par rapport à la glargine était de -0,99 % (Intervalle de Confiance [IC] 97,5 % ajusté en fonction de la multiplicité -1,13 à -0,86) pour le tirzépatide 10 mg et -1,14 % (-1,28 à -1,00) pour 15 mg, et la marge de non-infériorité de 0,3 % a été respectée pour les deux doses. Les nausées (12 à 23 %), la diarrhée (13 à 22 %), la diminution de l'appétit (9 à 11 %) et les vomissements (5 à 9 %) étaient plus fréquents avec le tirzépatide qu'avec la glargine (nausées 2 %, diarrhée 4 %, diminution appétit < 1 % et vomissements 2 %, respectivement) ; la plupart des cas étaient légers à modérés et sont survenus pendant la phase d'augmentation de la dose. Le pourcentage de participants souffrant d'hypoglycémie (glucose <54 mg/dL ou sévère) était plus faible avec le tirzépatide (6-9 %) par rapport à la glargine (19 %), en particulier chez les participants ne prenant pas de sulfonylurées (tirzépatide 1-3% contre glargine 16 %) . Des événements MACE-4 déterminés (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, hospitalisation pour angor instable) se sont produits chez 109 participants et n'ont pas augmenté sous tirzépatide par rapport à la glargine (rapport de risque 0,74, IC 95 % 0,51 à 1,08) . 60 décès (n=25 [3%] tirzépatide ; n=35 [4%] glargine) sont survenus au cours de l'étude. (…).

Chez les personnes atteintes de diabète de type 2 et présentant un risque cardiovasculaire élevé, le tirzépatide, par rapport à la glargine, a démontré une réduction de l'HbA1_c plus importante et cliniquement significative avec une incidence plus faible d'hypoglycémie à la semaine 52. Le traitement par tirzépatide n'a pas été associé à un risque cardiovasculaire excessif. Prof Stefano Del Prato, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 18 octobre 2021

Financement : Eli Lilly

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#trendsinendocrinologyandmetabolism #exclusif #hormone #hormonepolypeptidique #caudamine Les caudamines, une nouvelle sous-classe d'hormones protéiques

Description schématique de la formation des caudamines à partir du clivage au niveau C-terminal de protéines "non-hormonales" de dimension beaucoup plus importante, indépendantes sur le plan fonctionnel.

Ainsi, l'asprosine provient du clivage C-terminal de la Fibrilline 1, la placensine à partir du clivage de la Fibrilline 2, l'endotrophine à partir du clivage du collagène VI, et l'endostatine à partir du clivage du collagène XVIII. 

 

Les hormones ont été traditionnellement classées selon leur mode d'origine biosynthétique. Nous postulons un mode de biosynthèse hormonale qui conduit à une nouvelle sous-classe d'hormones protéiques. Les membres de cette classe sont dérivés d'un événement de clivage qui génère également une protéine non hormonale beaucoup plus grande, fonctionnellement indépendante. Ici, nous examinons quatre membres représentatifs de ce groupe : l'endostatine, l'endotrophine, l'asprosine et la placensine. Nous avons nommé cette sous-classe d'hormones protéiques caudamines, du mot latin cauda qui signifie « queue ». Ces quatre caudamines se sont révélées prometteuses dans la compréhension et le traitement de maladies comme le syndrome métabolique et le cancer. L'identification du reste des caudamines fournira probablement une pléthore de cibles médicamenteuses pour le traitement de diverses maladies. Bijoya Basu, Mahim Jain, Atul R. Chopra, dans Trends in Endocrionology & Metabolism, Early Online Publication, 16 October 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #exclusif #mésothéliome #nivolumab Nivolumab versus placebo chez les patients atteints de mésothéliome malin en rechute (CONFIRM) : un essai de phase 3 multicentrique, en double aveugle, randomisé

Poumon sain (en haut) versus poumon atteint de pathologies liées à une exposition à l'amiante (en bas). On distingue un mésothéliome (en bas à droite).
Source iconographique:https://wikimedi.ca/index.php?title=ULaval:MED-1202/Maladies_professionnelles 

 

Aucun essai de phase 3 n'a encore montré une amélioration de la survie des patients atteints de mésothéliome malin pleural ou péritonéal qui ont progressé après une chimiothérapie à base de platine. Le but de cette étude était d'évaluer l'efficacité et l'innocuité du nivolumab, un anticorps anti-PD-1, chez ces patients.

Il s'agissait d'un essai multicentrique, contrôlé par placebo, en double aveugle, en groupes parallèles, randomisé, de phase 3 réalisé dans 24 hôpitaux au Royaume-Uni. Les patients adultes (âgés de ≥18 ans) avec un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1, avec un mésothéliome pleural ou péritonéal confirmé histologiquement, qui avaient reçu une chimiothérapie de première ligne à base de platine et qui présentaient des signes radiologiques de progression de la maladie, ont été randomisés assigné (2:1) pour recevoir nivolumab à une dose fixe de 240 mg toutes les 2 semaines pendant 30 min par voie intraveineuse ou un placebo jusqu'à progression de la maladie ou un maximum de 12 mois. La séquence de randomisation a été générée au sein d'un système de réponse Web interactif (Alea) ; les patients ont été stratifiés selon l'histologie épithélioïde par rapport à l'histologie non épithélioïde et ont été répartis en blocs aléatoires de 3 et 6. Les participants et les cliniciens traitants ont été masqués pour l'attribution des groupes. Les co-critères principaux étaient la survie sans progression évaluée par l'investigateur et la survie globale, analysées selon l'estimation de la politique de traitement (un équivalent du principe de l'intention de traiter). Tous les patients qui ont été randomisés ont été inclus dans la population de sécurité, rapportés selon l'attribution des groupes.

Entre le 10 mai 2017 et le 30 mars 2020, 332 patients ont été recrutés, dont 221 (67 %) ont été randomisés dans le groupe nivolumab et 111 (33 %) dans le groupe placebo). Le suivi médian était de 11,6 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 7,2–16,8). La survie médiane sans progression était de 3,0 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95 % 2,8–4,1) dans le groupe nivolumab versus 1,8 mois (1,4–2,6) dans le groupe placebo (rapport de risque ajusté [HR] 0,67 [IC 95 % 0,53-0,85] ; p=0,0012). La survie globale médiane était de 10,2 mois (IC 95 % 8,5-12,1) dans le groupe nivolumab versus 6,9 mois (5,0-8,0) dans le groupe placebo (HR ajusté 0,69 [IC 95 % 0,52-0,91] ; p = 0,0090). Les événements indésirables liés au traitement de grade 3 ou pire les plus fréquemment rapportés étaient la diarrhée (six [3%] sur 221 dans le groupe nivolumab vs deux [2%] sur 111 dans le groupe placebo) et les réactions liées à la perfusion (six [3%] contre aucun). Des événements indésirables graves sont survenus chez 90 (41 %) patients du groupe nivolumab et 49 (44 %) patients du groupe placebo. Il n'y a eu aucun décès lié au traitement dans les deux groupes.

Le nivolumab représente un traitement qui pourrait être bénéfique pour les patients atteints de mésothéliome malin qui ont progressé sous traitement de première intention. Prof Dean A Fennell, FRCP, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 14 octobre 2021

Financement : Stand up to Cancer–Cancer Research UK et Bristol Myers Squibb.

Source: The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #myélomemultiple #daratumumab #lénalidomide Daratumumab, lénalidomide et dexaméthasone versus lénalidomide et dexaméthasone seuls dans le myélome multiple nouvellement diagnostiqué (MAIA) : résultats de survie globale d'un essai de phase 3 randomisé en ouvert

Ostéolyses multiples et fracture de l'ulna dans un cas de plasmocytome (myélome multiple).
Source iconographique et légendaire:https://fr.wikipedia.org/wiki/Myélome  

 

Dans l'analyse principale de l'essai de phase 3 MAIA (suivi médian de 28,0 mois), une amélioration significative de la survie sans progression a été observée avec le daratumumab plus lénalidomide et dexaméthasone versus lénalidomide et dexaméthasone seuls chez les patients non éligibles à la transplantation le myélome multiple. Nous rapportons ici les résultats d'efficacité et d'innocuité mis à jour à partir d'une analyse intermédiaire prédéfinie pour la survie globale.

MAIA est un essai de phase 3, multicentrique, randomisé, ouvert et en cours qui a recruté des patients dans 176 hôpitaux situés dans 14 pays d'Amérique du Nord, d'Europe, du Moyen-Orient et de la région Asie-Pacifique. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, avaient un myélome multiple nouvellement diagnostiqué, avaient un score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group de 0 à 2 et n'étaient pas éligibles pour une chimiothérapie à haute dose avec autogreffe de cellules souches en raison de leur âge (≥ 65 ans) ou des comorbidités. Les patients ont été assignés au hasard (1:1) à l'aide de blocs permutés au hasard (taille de bloc 4) par un système de réponse Web interactif pour recevoir des cycles de 28 jours de daratumumab par voie intraveineuse (16 mg/kg, une fois par semaine pendant les cycles 1 à 2, une fois tous les 2 semaines dans les cycles 3 à 6, et une fois toutes les 4 semaines par la suite) plus lénalidomide par voie orale (25 mg aux jours 1 à 21 de chaque cycle) et dexaméthasone par voie orale (40 mg aux jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle ; groupe daratumumab) ou lénalidomide et dexaméthasone seuls (groupe témoin). La randomisation a été stratifiée selon le stade de la maladie du système international de stadification, la région géographique et l'âge. Ni les patients ni les investigateurs n'étaient masqués à l'attribution du traitement. Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression, qui a été évaluée de manière centralisée, et un critère d'évaluation secondaire était la survie globale (tous deux évalués dans la population en intention de traiter). La population de tolérance comprenait des patients ayant reçu au moins une dose du traitement à l'étude. Les résultats présentés ici proviennent d'une analyse intermédiaire prédéfinie pour la survie globale, pour laquelle la limite d'arrêt prédéfinie était p = 0,0414.

Entre le 18 mars 2015 et le 15 janvier 2017, 952 patients ont été évalués pour l'éligibilité, dont 737 patients ont été inclus et assignés au hasard au groupe daratumumab (n=368) ou au groupe témoin (n=369). À un suivi médian de 56,2 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 52,7–59,9), la survie médiane sans progression n'a pas été atteinte (Intervalle de Confiance [IC] 95 % 54,8–non atteint) dans le groupe daratumumab versus 34,4 mois (29,6-39,2) dans le groupe témoin (hazard ratio [HR] 0,53 [IC 95 % 0,43-0,66] ; p<0,0001). La survie globale médiane n'a été atteinte dans aucun des groupes (groupe daratumumab, IC à 95 % non atteint – non atteint ; groupe témoin, IC à 95 % 55,7 – non atteint ; HR 0,68 [IC 95 % 0,53-0,86] ; p=0,0013). Les événements indésirables survenus pendant le traitement de grade 3 ou plus les plus fréquents (> 15 %) étaient la neutropénie (197 [54 %] patients dans le groupe daratumumab contre 135 [37 %] patients dans le groupe témoin), la pneumonie (70 [19 %] vs 39 [11%]), anémie (61 [17%] vs 79 [22%]) et lymphopénie (60 [16%] vs 41 [11%]). Des événements indésirables graves sont survenus chez 281 (77 %) patients du groupe daratumumab et 257 (70 %) patients du groupe témoin. Des décès liés au traitement sont survenus chez 13 (4 %) patients du groupe daratumumab et dix (3 %) patients du groupe témoin.

Le daratumumab associé au lénalidomide et à la dexaméthasone a augmenté la survie globale et la survie sans progression chez les patients non éligibles à une greffe de cellules souches atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué. Il n'y a eu aucun nouveau problème de sécurité. Nos résultats soutiennent l'utilisation de première ligne du daratumumab plus lénalidomide et dexaméthasone pour les patients atteints de myélome multiple qui ne sont pas éligibles pour une transplantation. Prof Thierry Facon, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 13 octobre 2021

Financement : Janssen Research & Development

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ