Cachexie cancéreuse: inflammation maligne, cytokines tumorales et chaos métabolique

Les maladies chroniques partagent UN risque: celui de la CACHEXIE. VO₂: Consommation Maximale d'Oxygène; CRP: C-reactive protein; IL6: Interleukine 6; Hb: hémoglobine. In Nutrition Clinique et Métabolisme, Volume 6, Issue 3, September 2012, Pages 138-142
Source: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0985056212000556

La cachexie provoque des effets désastreux sur la survie et la qualité de vie pour beaucoup de patients atteints par le cancer. Une meilleure compréhension des mécanismes sous – tendant les altérations métaboliques complexes spécifiques à la cachexie associée à des options thérapeutiques efficaces, amélioreront la prise en charge du catabolisme tissulaire caractéristique des patients cancéreux. L’acuité de perception de la cachexie cancéreuse, en constante amélioration du fait de la meilleure connaissance des effets des cytokines produites par les tumeurs sur la régulation intégrée de l’homéostasie énergétique dans différents organes; permet d’identifier, ce connaissant, des options thérapeutiques nouvelles. Cependant, le ciblage des cytokines tumorales requière une connaissance exhaustive des fonctions des organes concernés, en situation physiologique saine comme en situation pathophysiologique; plus spécialement la compréhension du dialogue entre la signalisation propre à l’inflammation et la dysrégulation métabolique. De récentes avancées, mettant en lumière un surprenant parallèle entre obésité et cachexie cancéreuse, offrent des perspectives nouvelles sur ces deux syndromes en apparence opposés. Marisa Tsoli and Graham Robertson, in Trends in Endocrinology and Metabolism – 842, online 29 November 2012, in press

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ

Voies de signalisation IGF-1 et BRCA1 et cancer familial

7% à 8% des femmes atteintes d'un cancer du sein sont porteuses de mutation du gène BCRA1 ou BCRA2.

Sources iconographiques et légendaires:  http://quadrature.over-blog.com/, rapports du comité d'oncogénétique de l'Institut National du Cancer 2009 - 2010

Le système des facteurs de croissance analogues de l’insuline (IGF) produit un effet direct sur la prolifération cellulaire et la survie ; avec des intéractions sur des facteurs génétiques et environnementaux impliqués dans le développement du cancer. Des évidences expérimentales, cliniques et épidémiologiques montrent que les voies de signalisation IGF représentent d’importants médiateurs dans la chaîne des évènements biochimiques et moléculaires menant une cellule phénotypiquement normale vers la transformation en cellule à caractère néoplasique. Les gènes BRCA1 et BRCA2 jouent un rôle important dans le développement des cancers du sein et de l’ovaire sporadiques et à caractère héréditaire. De récentes évidences suggèrent que le risque de cancer dû aux mutations des gènes BCRA peut être modifié par des facteurs génétiques et environnementaux, dont les concentrations en IGF-1 et les polymorphismes des différents composants du système IGF. Cette revue de littérature dresse la liste des intéractions existant entre les voies de signalisation IGF et BRCA1, en mettant l’accent sur la convergence entre la survie cellulaire médiée par IGF-1, les voies prolifératives, et les voies de protection tumorale médiées par BRCA1. La compréhension des complexes intéractions entre ces différentes voies de signalisation pourrait améliorer notre compréhension des bases moléculaires qui sous-tendent les processus de l'oncogénèse et aider à identifier de nouvelles cibles moléculaires, des biomarqueurs prédictifs, ainsi que des approches d’optimisation des thérapies anticancéreuses.  Prof Haim Werner PhD, Ilan Bruchim MD, in The Lancet Oncology, Volume 13, issue 12, Pages e537 – e544, December 2012

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Évolution des domaines d’homologie de la famille de protéines Bcl-2 : homologie versus homoplasie

Topologie des membres de la famille Bcl-2. Les domaines d'homologie de la famille Bcl-2 sont représentés ainsi que l'extrémité C-terminale transmembranaire (TM) sont représentés. La région TM permet un ancrage dans les membranes intracellulaires et en particulier dans la membrane mitochondriale externe (...). I. Boumela et al, in Gynécologie Obstétrique & Fertilité Volume 37, Issue 9, September 2009, Pages 720-732
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1297958909002604

La famille de protéines Bcl-2 régissent la régulation de l’apoptose chez les animaux. Cette famille de protéines inclut plusieurs protéines homologues et une série d’autres protéines sans similarité de séquence, si ce n’est l’homologie Bcl-2 du domaine BH3. De ce fait, l’appartenance à la famille Bcl-2 requière seulement l’un des quatre domaines BH. Sur cette base, un nombre croissant de protéines diverses, domaine-BH3 exclusives, ont été rapportées. Bien que des preuves convaincantes émanant de la biologie cellulaire et de la biophysique aient validé beaucoup de protéines domaine-BH3 exclusives, les soi-disant indices significatifs de similarité de séquence sont souvent infondés. Les analyses computationnelles et phylogénétiques suggèrent que seulement certains domaines BH3 apparus par évolution divergente à partir d’un ancêtre commun (homologie) ; alors que d’autres apparaissent par évolution convergence ou par coïncidence due au hasard (homoplasie), mettant au défi certaines affirmations à propos des protéines constituant la grande famille Bcl-2. Abdel Aouacheria et al, in Trends in Cell Biology – 926, online 27 November 2012, in press

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ

En Une: le regorafenib dans le traitement du cancer colorectal et des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)

Cancer colorectal. Copyright: Science Photo Library
Source: www.thelancet.com

Deux études randomisées de phase 3 font état de résultats prometteurs obtenus avec l’inhibiteur de la tyrosine kinase régorafenib. Dans un premier article, Grothey et al étudient l’effet du regorafenib sur le cancer colorectal, montrant un petit bénéfice sur la survie (6,4 mois de survie, en comparaison de 5 mois de survie pour les sujets recevant le placebo). Dans un deuxième article, Demetri et al soulignent comment le regorafenib apporte un bénéfice de survie sans progression dans le traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales (4,8 mois de survie sans progression, en comparaison de 0,9 de survie sans progression chez les sujets recevant le placebo). Ces résultats et leurs implications cliniques sont discutés dans un commentaire et un podcast audio. In The Lancet Online, Une de page d’accueil, 27 novembre 2012

Financement: Bayer HealthCare Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Options en chimitothérapie chez des patients âgés et frêles avec un cancer du colon métastasé (MRC FOCUS2): un essai factoriel randomisé ouvert

Stades de développement d'un cancer colorectal. Source: http://www.colorectal-cancer.ca/

Les patients âgés et frêles atteints d'un cancer sont souvent sous traitement de chimiothérapie; ils sont cependant sous-représentés dans les essais cliniques. Nous avons élaboré FOCUS2 afin d'investiguer plus avant l'effet de l'administration d'une chimiothérapie à doses réduites et recherché les facteurs prédictifs du résultat, chez des patients âgés et frêles atteints d'un cancer colorectal avancé.

Nous avons entrepris un essai factoriel 2x2 ouvert dans 61 centres situés au Royaume - Uni, en incluant des patients n'ayant reçu aucun traitement au préalable pour un cancer colorectal avancé; et qui étaient classés non-capables de recevoir un traitement de chimiothérapie à doses élevées. Après un bilan de santé complet (CHA), les patients ont été répartis par minimisation pour recevoir les traitements comme suit: 48h de fluorouracil avec levofolinate par intraveineuse (groupe A); oxaliplatin et fluorouracil (groupe B); capecitabine (groupe C) ou oxaliplatin et capecitabine (groupe D). La distribution des traitements a été effectuée en mode ouvert. Les doses de départ étaient réduites à 80% des doses standard, avec incrémentation progressive jusqu'à pleine dose après 6 semaines. Les deux observations principales consignées étaient: 1. l'addition d'oxaliplatin ([A versus B] + [C versus D] avec la mesure de l'effet sur la survie sans récidive (PFS); et 2. la substitution du flurouracil par la capecitabine ([A versus C] + [B versus D]) avec la mesure de l'effet sur la qualité de vie (QoL) à 12 semaines. L'analyse a été effectuée sur la population en "intention de traiter".

459 patients on été répartis au hasard (115 patients pour chacun des groupes A,B,C; 114 pour le groupe D). 1. La comparaison factorielle de l'addition d'oxaliplatin versus pas d'addition a montré une amélioration de la PFS, non significative toutefois.(...). 2. Le remplacement du fluorouracil par la capecitabine n'a pas amélioré la QoL. (...).

FOCUS2 montre au bilan qu'avec un design approprié, des patients frêles et âgés peuvent participer à un essai contrôlé randomisé.(...). Prof Matthew T Seymour MD et al, The Lancet Early Online Publication, 12 May 2011.

Source: http://www.thelancet.com/ Traduction et adaptation: NZ

Primaquine dans la prévention de la transmission de falciparum malaria

Différents stades de développement de Plasmodium falciparum dans les globules rouges.
Source iconographique et légendaire: http://www2.cnrs.fr/en/1728.htm

Primaquine dans la prévention de la transmission de la malaria due à falciparum

La malaria due à falciparum est transmise par des moustiques anophèles qui, dans le sang ingéré pour leur prise alimentaire, ont reçu des gamétocytes de Plasmodium falciparum. Dans les zones à faible transmission de la malaria - où les infections symptomatiques contribuent de manière substantielle à la transmission de la malaria -, l’utilisation de médicaments gamétocytocides permet de réduire l’incidence de la malaria. Les thérapies à base d’artémisinine fournissent de bons résultats et réduisent considérablement le taux de portage gamétocytaire. La résistance à l’artémisinine chez P falciparum permet de réduire l’activité gamétocytaire globale produisant une pression sélective sur l’extension de ces parasites résistants. Les composés à base de 8-aminoquinoline possèdent cette propriété gamétocytocide unique ; et neutralisent rapidement les stades matures transmissibles de P falciparum. L’addition d’une dose de primaquine aux régimes à base de d’artémisinine pourrait aider à contrer l’extension de la résistance à l’artémisinine. Bien que la primaquine soit communément recommandée dans le traitement des malarias falciparum et vivax, les préoccupations relatives aux hémolyses provoquées par  la prise de ce médicament en empêchent fréquemment l’administration. Les quelques données cautionnant les effets de blocage de la transmission dus à la primaquine et de son prédécesseur plasmoquine, suggèrent que les doses plus basses que celles actuellement recommandées (0,50 – 0,75 mg par kg), offrant plus de sécurité, pourraient encore être efficaces. Prof Nicholas J White FRS, in The Lancet Infectious Diseases, Early Online Publication, 23 November 2012

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Vintage Spécial. La sécrétion interne du pancréas et ses applications dans le traitement du diabète mellitus

23 janvier 1922: le dr. Frederick Banting de l'Université de Toronto (Canada), a testé pour la première fois avec succès, la deuxième dose d'insuline chez un sujet de 14 ans très sérieusement atteint. Source iconographique et légendaire: www.canadachannel.ca

1. Une préparation du pancréas, obtenue par extraction alcoolique sous vide, a été effectuée
2. Cet extrait, administré per os, est capable de faire baisser le sucre dans le sang dans certains cas
3. En réduisant le sucre sanguin, il est possible d’améliorer la tolérance du patient aux hydrates de carbone
4. L’extrait pancréatique est donc nécessaire comme adjuvant dans ce traitement, plus particulièrement dans des cas de diabète avec complications, comme par exemple la gangrène, un coma menaçant, etc.
5. La durée du traitement, de même que son dosage, sont déterminés par l’état général du patient, le sucre sanguin, et sa tolérance aux hydrates de carbone.

R.C. Mackenzie Wallis, M.D. CAMB., in The Lancet, 2 December 1922 

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ

Hypothèse de l’Information dans l’évolution de l’homéostasie

Exemple d'un système de contrôle de l'homéostasie en biologie : actions des hormones gastrointestinales sur les tissus clés du contrôle de l'homéostasie du glucose. GIP et GLP-1 sont des stimulateurs de la biosynthèse de l'insuline, de sa sécrétion et de la viabilité des cellules beta-pancréatiques. GLP-1 a d'autres actions, notamment l'inhibition de la sécrétion de glucagon, de la vidange gastrique, et de stimulation de la prise alimentaire. Le GIP a un effet direct sur les adipocytes et le stockage de l'énergie. Par contre, la CCK et la gastrine n'exercent pas d'action sur la régulation du glucose sanguin, mais pourraient jouer un rôle important dans la néogénèse des ilôts. In Diabetes & Metabolism, Volume 34, Issue 6, December 2008, Pages 550-559
Source:   http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1262363608001961

Un point de vue dominant chez les physiologistes est que l’homéostasie est vouée à la protection de l'organisme contre les variations des facteurs physiologiques qui lui sont préjudiciables. Ici, nous proposons l’hypothèse selon laquelle l’homéostasie agit également dans la minimisation du bruit des chaînes physiologiques. Les fluctuations propres aux facteurs physiologiques constituent un « bruit » dont le vivant ne peut s’échapper, corrompant le transfert d’information à travers les systèmes physiologiques. Nous appliquons la théorie de l’information à l’homéostasie pour développer deux idées connexes. Premièrement, la régulation homéostasique crée un contexte physiologique calme pour la transmission des informations physiologiques de toutes sortes. Deuxièmement, la performance de tout système d’homéostasie influence le traitement de l’information relative à d’autres systèmes d’homéostasie. Cette dépendance implique que les systèmes multiples d’homéostasie, incorporés au sein des organismes pris individuellement, devraient montrer des effets non additifs forts. H. Arthur Woods, and J. Keaton Wilson , in Trends in Ecology and Evolution – 1638, online 19 November 2012, in press.

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ 

Poursuite d’un traitement au bevacizumab après première progression d’un cancer colorectal métastatique (ML 1 4147) : un essai randomisé de phase 3

Cancer colorectal (cliché Inserm, Boutron-Ruault Marie-Christine). Le cancer du colon-rectum est le deuxième cancer le plus fréquent chez la femme et le troisième chez l'homme. Le nombre de cancers colorectaux devrait augmenter en France au cours des prochaines années pour atteindre 45 000 en 2020.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/cancer/dossiers/cancer-colorectal

Le bevacizumab additionné d’une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine est le traitement standard de première intention et de seconde intention (chez des patients n’ayant pas reçu de bevacizumab au préalable) du cancer colorectal métastatique. Nous avons étudié l’utilisation continue du bevacizumab additionné d’une chimiothérapie standard de seconde intention chez des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique progressant, après traitement de première intention à base de bevacizumab.

Dans cette étude ouverte de phase 3, effectuée dans 220 centres situés en Autriche, Belgique, République Tchèque, Danemark, Estonie, Finlande, France, Allemagne, Pays Bas, Norvège, Portugal, Arabie Saoudite, Espagne, Suisse, Suède, et Suisse, des patients (d’âge ≥ 18 ans) atteints de cancer colorectal métastatique non résecable, confirmé par histologie, ayant progressé jusqu’à 3 mois après interruption d’un traitement de première intention à base de bevacizumab + chimiothérapie ; ont été répartis au hasard en deux groupes (1:1) pour recevoir une chimiothérapie de seconde intention avec ou sans bevacizumab 2,5 mg/kg par semaine (soit 5 mg/kg toutes les 2 semaines ou 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines par voie intraveineuse). Le choix entre une chimiothérapie à base d’oxaliplatine ou d’irinotecan dépendait du régime de traitement suivi en première intention (changement de chimiothérapie). La randomisation a été effectuée par combinaison d’un dispositif par blocs permutés et d’un algorithme de minimisation selon Pocock et Simon. Le paramètre principal mesuré était la survie globale, analysée sur population en intention de traiter.

Entre le 1^er février 2006 et le 9 juin 2010, 409 (50%) patients ont été soumis à un protocole bevacizumab + chimiothérapie et 411 (50%) à une chimiothérapie seule. Le suivi médian était de 11,1 mois (écart interquartile – IQR – 6,4-15,6) dans le groupe bevacizumab + chimiothérapie et de 9,6 mois (5,4-13,9) dans le groupe chimiothérapie seule. La survie médiane était de 11,2 mois (Intervalle de Confiance – IC – 95% 10,4-12,2) pour le groupe bevacizumab + chimiothérapie et de 9,8 mois dans le groupe chimiothérapie seule (hazard ratio 0,81 ; IC 95% 0,69-0,94 ; test log-rangs non stratifié p=0,0062). Des saignements ou hémorragies de grade 3-5 (huit [2%] versus un [<1%]), des perforations intestinales (sept [2%] versus 3 [<1%]), et des tromboembolismes veineux (19 [5%] versus 12 [3%]) étaient des évènements indésirables plus fréquemment observés dans le groupe bevacizumab + chimiothérapie que dans le groupe chimiothérapie seule. Les évènements indésirables de grade 3-5 les plus fréquemment rapportés étaient les neutropénies (65[16%] dans le groupe bevacizumab + chimiothérapie versus 52 [13%] dans le groupe chimiothérapie seule), des diarrhées (40 [10%] versus 34 [8%], respectivement), et asthénie (23 [6%] versus 17 [4%], respectivement). Les morts liées au traitement ont été rapportées pour quatre patients dans le groupe bevacizumab + chimiothérapie et pour trois patients du groupe chimiothérapie seule.

Le maintien d’une inhibition VGEF à l’aide du bevacizumab + chimiothérapie standard de seconde intention – au-delà de la progression de la maladie – apporte un bénéfice clinique aux patients atteints d’un cancer colorectal métastatique. Cette approche est également objet d’investigations pour d’autres types de tumeurs, notamment le cancer du sein métastatique et le cancer du poumon non à petites cellules. Jaafar Bennouna MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 16 November 2012

Financement:  F. Hoffmann-La Roche

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Tivantinib comme traitement de deuxième intention du carcinome hépatocellulaire avancé: etude de phase 2 randomisée et contrôlée par placebo

Exemple de résection - sélection en attente de transplantation hépatique. A. Tomodensitométrie  montrant un carcinome hépatocellulaire (CHC) chez un patient de 55 ans avec syndrome dysmétabolique et stéatohépatite non-alcoolique. B. Résection par laparoscopie (segmentectomie 3). C. Aspect macroscopique de l'examen anatomo-pathologique révélant un CHC de grade 2 d'Edmonson avec envahissement vasculaire sur cirrhose. D. Transplantation hépatique d'attente à partir d'un donneur cadavérique réalisée 4 mois plus tard. E. Vibert and T. Ishizawa, in Journal de Chirurgie Viscérale, available online 13 June 2012, in press
Source: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1878786X12000964

Le tivantinib (ARQ 197), un inhibiteur oral sélectif du proto-oncogène MET, a fait montre d’une activité anti tumorale prometteuse dans des cas de carcinome hépatocellulaire, en monothérapie et en combinaison avec le sorafenib. Notre but était d’étudier l’efficacité et la sécurité du tivantinib comme traitement de deuxième intention du carcinome hépatocellulaire avancé.

Dans cette étude multicentrique en double – aveugle de phase 2, randomisée et contrôlée par placebo, nous avons recruté des patients atteints de carcinome hépatocellulaire avancé et de cirrhose Child-Pugh de Type A, chez qui la maladie avant progressé, ou qui n’étaient pas en mesure de supporter un traitement de première intention systémique. Nous avons répartis de manière aléatoire des patients (proportion 2:1) pour recevoir le tivantinib (360 mg 2 fois par jour) ou le placebo jusqu’à progression de la maladie. La dose de tivantinib a été ramenée à 240 mg 2 fois par jour du fait de la grande fréquence observée de neutropénies de grade 3 dues au traitement. La randomisation a été effectuée de façon centralisée par un système vocal interactif, et stratifiée en fonction du statut de performance et d’invasion vasculaire (critères de mesure de l’Eastern Cooperative Oncology Group). Le paramètre principal mesuré était le temps écoulé jusqu’à progression, selon les examens radiologiques effectués par un organisme indépendant, sur la population en intention de traiter. Nous avons étudiés des échantillons de tumeurs pour ce qui est de l’expression de MET à l’aide de techniques d’immunohistochimie (une expression de MET était considérée comme élevée si elle était ≥ 2+ dans ≥ 50% des cellules tumorales). (…).

71 patients ont été désignés de manière aléatoire pour recevoir du tivantinib (38 à raison de 360 mg 2 fois par jour et 33 à raison de 240 mg 2 fois par jour) ; 36 patients étant désignés de manière aléatoire pour recevoir le placebo. Au moment de l’analyse, 46 (65%) patients du groupe tivantinib et 26 (76%) patients du groupe placebo étaient dans un était de progression de leur pathologie. Le temps écoulé avant progression était plus long chez les patients recevant le tivantinib (1,6 mois [Intervalle de Confiance – IC – 95% 1,4 – 2,8]) que chez ceux recevant le placebo (1,4 mois [1,4-1,5] ; hazard ratio [HR] 0,64, IC 90% 0,43-0,94 ; p=0,04). Pour ce qui est des patients porteurs de tumeurs à expression de MET élevée, le temps médian jusqu’à progression était plus long chez les patients recevant le tivantinib que chez ceux recevant le placebo (2,7 mois [IC 95% 1,4-8,5] pour 22 patients à expression de MET élevée sous tivantinib versus 1,4 mois [1,4-1,6] pour 15 patients à expression de MET élevée sous placebo ; HR 0,43 ; IC 95% 0,19 – 0,97 ; p=0,03). Les évènements indésirables graves les plus communs de grade 3 ou plus dans le groupe tivantinib étaient neutropénie (10 patients [14%] versus 0 dans le groupe placebo) et anémie (huit [11%] versus 0 dans le groupe placebo]). Huit patients (21%) du groupe tivantinib 360 mg ont présenté des neutropénies de grade 3 ou plus, en comparaison avec les deux (6%) patients du groupe tivantinib 240 mg. Quatre morts reliées au tivantinib sont survenues du fait de l’occurrence d’une neutropénie sévère. 24 (34%) patients du groupe tivantinib et 14 (39%) patients du groupe placebo ont présenté des évènements indésirables sévères.

Le tivantinib pourrait représenter une option de traitement de deuxième ligne chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire et cirrhose du foie bien compensée, particulièrement chez des patients atteints de tumeurs à MET élevé. La confirmation à l’aide d’études de phase 3 serait nécessaire, avec pour dose initiale 240 mg 2 fois par jour de tivantinib. Armando Santoro MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 20 November 2012, in press

Financement: ArQule, Daiichi Sankyo

Source: The Lancet Oncology / Traduction et adaptation: NZ

Athérosclérose: leçons apportées par le récepteur LXR et l’intestin

Représentation schématique et simplifiée du mode de fonctionnement des récepteurs nucléaires.
Source iconographique et légendaire:  http://scd-theses.u-strasbg.fr/842/01/html/these_body.html

La modulation des récepteurs hépatiques LXRs par le cholestérol et leurs cibles en aval, apparaissent comme des pistes prometteuses dans le domaine de l’athérosclérose. L’intestin est important, du fait des ses capacités uniques de modulateur de l’absorption du cholestérol et de sa participation au processus d’élimination du cholestérol par les selles et par son transport invers - transport inverse du cholestéol (TIC) -. Les activations pharmacologiques et génétiques LXR intestin-spécifique ont montré un effet protecteur contre l’athérosclérose. Dans cette revue de littérature, nous discutons des acteurs moléculaires au niveau des enterocytes, de même que des voies métaboliques intestinales contribuant à l’homéostasie du  cholestérol et évoquons les cibles thérapeutiques potentielles dans la prévention et le traitement de l’athérosclérose.  Barbara Bonamassa and Antonio Moschetta, in Trends in Endocrinology and Metabolism – 840, online 15 November 2012, in press

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ 

Actualités Scientifiques - Médicales: relâche du 14 novembre au 18 novembre 2012 inclus

Votre blog Actualités Scientifiques - Médicales fait actuellement relâche. Reprise des posts le lundi 19 novembre 2012. Merci de votre fidélité!

Tolérance, sécurité, pharmacocinétique et efficacité de l’administration d’immunoliposomes anti-EGFR chargés en doxorubicine sur des tumeurs solides avancées : étude de posologie de phase 1

Immunoliposome. Les modifications de la surface du liposome représentent un outil très important pour le contrôle des propriétés biologiques des liposomes. La liaison de certains ligands spécifiques comme les peptides, les protéines (anticorps par exemple), hormones, sucres, métaux (liposome magnétique) en fait des cibles; couvrir les liposomes de polymères tels que le PEG (poly-éthylène-glycol) - (liposome pégylé) donne cette capacité au liposome de pouvoir circuler plus longtemps dans l'organisme sans être reconnu des cellules du système réticulo-endothélial. (...).
Source iconographique et légendaire: http://www.encapsula.com/products_09.html

Des résultats d’études précliniques ont montré que des immunoliposomes EGFR ont des effets antitumoraux substantiels. Notre but était d’étudier tolérance, sécurité, pharmacocinétique et efficacité des immunoliposomes anti-EGFR chargés en doxorubicine (ILs-dox anti-EGFR) chez des patients atteints de tumeurs solides.

Dans cette étude clinique ouverte de phase 1 « début des essais chez l’homme », nous avons recruté des patients de l’Hôpital Universitaire de Bâle, Suisse, atteints de tumeurs solides avancées surexprimant EGFR, chez lesquels les traitements standards ne sont plus possibles. Des nanoparticules ILs-dox anti-EGFR ont été synthétisées par liaison covalente de liposomes pégylés contenant de la doxorubicin à des fragments de fixation d’antigènes spécifiques (Fab’) de cetuximab.  Nous avons administré cette nanoparticule par voie intraveineuse à doses de plus en plus fortes (doxorubicin 5 mg/m² , 10 mg/m², 20 mg/m², 30 mg/m², 40 mg/m², 50 mg/m² et 60 mg/m²) une fois toutes les 4 semaines, sur six cycles au maximum. L’objectif principal de l’étude était de définir la dose maximale tolérée. Ont été inclus dans l’analyse les patients qui ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude. (…).

Entre le 30 janvier 2007 et  le 4 mars 2010, nous avons administré le médicament à 29 patients, dont trois ont été retirés de l’étude parce que non capables de participer à l’évaluation de sécurité jusqu’à son terme. Sur les 26 patients inclus dans l’analyse du critère principal de l’étude, deux de ces patients, ayant reçu 60 mg/m² de médicament, ont montré des manifestations de toxicité indiquant les doses limites d’administration (un patient a montré une neutropénie, l’autre patient a montré une anémie) ; la dose limite de tolérance a donc été fixée à 50 mg/m². A des doses plus basses, les ILs-dox anti-EGFR ont été bien tolérés ; des manifestations de toxicité cutanée de grade 1 n’étant survenues que chez 2 patients. Nous avons enregistré 22 évènements indésirables graves (EIG) chez 17 patients, dus pour la plupart à une progression de la tumeur. Trois EIG à issue fatale ont été enregistrés. Trois EIG (neutropénie fébrile, septicémie et saignement de la zone orale important à issue fatale) étaient probablement ou possiblement liés au médicament à l’étude. Aucun patient n’a montré d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, d’alopécie, de cardiotoxicité ou de toxicité cumulée. Les meilleures réponses au traitement comprenaient  un patient avec réponse complète, un patient avec réponse partielle, et 10 patients avec stabilisation de la maladie sur une durée de 2-12 mois (durée médiane : 5,75 mois).

Du fait que les ILs-dox anti-EGFR aient été  bien tolérés jusqu’à la dose de 50 mg de doxorubicine par m², et que nous ayons également pu déceler une réponse clinique, des études futures de cette nanoparticule dans des essais cliniques de phase 2 est recommandée.  Dr Christoph Mamot MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 13 November 2012, in press

Financement: Ligue Bâloise contre le Cancer, Ligue Suisse contre le Cancer, Fondation Schoenmakers-Müller, et Fondation Werner Geissberger

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Efficacité, innocuité et tolérance d’un anticorps monoclonal à la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 en combinaison avec une statine chez des patients atteints d’hypercholestérolémie (LAPLACE-TIMI 57) : une étude de posologie de phase 2, randomisée et contrôlée par placebo

Plaques d'athérome, cholestérol. x 25. A l'origine de bon nombre de maladies cardiovasculaires, l'athérosclérose  se caractérise par le dépôt d'une plaque de lipides (athérome) sur la paroi des artères, entraînant par la suite sa lésion (sclérose). © Inserm, J. Larrue
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/circulation-metabolisme-nutrition/dossiers-d-information/atherosclerose

Le LDL cholestérol (LDL-C) est facteur de risque de maladies cardiovasculaires reconnu. La proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) se lie aux récepteurs de LDL, les ciblant pour les dégrader. Nous avons donc étudié l’efficacité, l’innocuité et la tolérance de l’AMG 145, un anticorps monoclonal humain IgG2 contre PCSK9, chez des patients atteints d’hypercholestérolémie stabilisés par une statine.

Dans cette étude de posologie de phase 2, effectuée dans 78 centres situés aux États-Unis d’Amérique, Canada, Danemark, Hongrie et République Tchèque, des patients âgés de 18 à 80 ans, avec un LDL-C>2,2 mmol/L  stabilisé sous statine (avec ou sans ezetimibe), ont été répartis au hasard en groupes égaux à l’aide d’un système vocal interactif, pour recevoir des injections sous-cutanées d’AMG 145, à raison de 70 mg, 105 mg, 140 mg ou le placebo correspondant toutes les 2 semaines ; ou des injections sous-cutanées d’AMG 145, à raison de 280 mg, 350 mg, 420 mg ou le placebo correspondant toutes les 4 semaines. Les traitements (médicament à l’étude ou placebo) étaient inconnus des patients dans les cadres respectifs des calendriers « injection toutes les 2 semaines » et « injection toutes les 4 semaines de traitement » respectivement. Le paramètre principal mesuré était le changement en pourcentage de la concentration en LDL-C à partir de la ligne de base à 12 semaines. L’analyse des résultats a été effectuée sur population en intention de traiter modifiée.

631 patients atteints d’hypercholestérolémie ont été répartis au hasard pour recevoir l’AMG 145, à raison de 70 mg (n=79), 105 mg (n=79), ou 140 mg (n=78), ou le placebo correspondant (n=78) toutes les 2 semaines ; ou l’AMG 145 à raison de 280 mg (n=79), 350 mg (n=79), et 420 mg (n=80), ou le placebo correspondant (n=79) toutes les 4 semaines. A la fin de l’intervalle posologique, semaine 12, les concentrations moyennes en LDL-C étaient diminuées, généralement en fonction de la dose d’AMG 145 reçue toutes les 2 semaines (s’échelonnant de 41,8% à 66,1% ; p<0,0001 pour chaque dose versus placebo) et de la dose d’AMG 145 administrée toutes les 4 semaines (s’échelonnant de 41,8% à 50,3% ; p<0,0001). Aucun évènement indésirable grave lié aux traitements n’a été relevé. La fréquence des évènements indésirables liés aux traitements étaient similaires dans les groupes AMG 145 et les groupes placebo (39 [8%] sur 474 versus 11 [7%] sur 155) ; aucun de ces évènements n’était sévère ou de nature à mettre la vie en danger.

Les résultats suggèrent que l’inhibition de PCSK9 peut être considérée comme un nouveau modèle de contrôle des lipides sanguins. Le modèle d’inhibition de PCSK9 justifie la mise en place d’études sur essais cliniques de phase 3. Dr Robert P Giugliano MD et al, in The Lancet, Early Online Publication, 6 November 2012

Financement: Amgen

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ 

Sécurité et efficacité du NA-1 chez des patients atteints d’attaque d’origine iatrogène après solution endovasculaire (ENACT) : un essai de phage 2, randomisé, à double-insu, contrôlé par placebo

Accident vasculaire ischémique récent dans le territoire de la PICA gauche : a, b: séquences de diffusion axiale montrant un infarctus au niveau du nodulus (flèche) et dans la partie inférieure de l'hémisphère cérébelleux gauche; c: séquence FLAIR dans le plan sagittal montrant l'infarctus du nodulus; d: aspect filiforme de l'artère vertébrale gauche. In Journal de Radiologie, Volume 92, Issue 11, November 2011, Pages 972-986
Source: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0221036311004033

La neuroprotection due à NA-1 (Tat-NR2B9c), un inhibiteur de la protéine postsynaptique de densité 95, a été montrée sur un modèle de dommage cérébral chez les primates. Nous avons étudié si NA-1 pouvait réduire les dommages dues aux lésions ischémiques cérébrales chez l’homme.

Pour cette étude à double-insu, randomisée et contrôlée, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans ou plus, atteints d’anévrisme intracrânien rupturé ou non rupturé pouvant être soigné, admis dans 14 hôpitaux au Canada et aux États – Unis. Nous avons utilisé un système de randomisation généré par ordinateur pour désigner les patients qui reçoivent la solution de NA-1 et les patients qui reçoivent la solution saline de contrôle, par voie intraveineuse, à  l’issue de la procédure endovasculaire (1:1, stratifiés par site, âge et la sévérité de l’anévrisme). Ni les patients ni les investigateurs n’avaient accès à table d’allocation des traitements. Le paramètre principal mesuré était la sécurité et les principaux effets cliniques mesurés étaient le nombre et le volume des attaques ischémiques nouvelles détectées par IRM à 12-95 h après perfusion intraveineuse. L’analyse des résultats à effectuée sur groupe en intention de traiter modifiée (ITm). (…).

Entre le 16 septembre 2008 et le 30 mars 2011, nous avons soumis par randomisation 197 patients aux traitements  - 12 sujets n’ont pas reçu de traitement parce que jugés inéligibles après randomisation - ; la population en ITm était donc constituée de 185 sujets, 92 dans le groupe NA-1 et 93 dans le groupe placebo. Deux évènements indésirables bénins ont été associés au traitement NA-1 ; aucun évènement indésirable grave n’a été associé au traitement NA-1. Aucune différence n’a été notée entre les groupes pour ce qui est du volume des lésions par mesure IRM pondérée (p ajusté = 0,120) ou par mesure IRM FLAIR (fluide atténué inversion-récupération) (p ajusté = 0,236). Les patients du groupe NA-1 ont subi moins d’infarctus ischémiques  que les patients du groupe placebo, selon les mesures effectuées par IRM pondérée (taux d’incidence 0,53 ; Intervalle de Confiance – IC – 95% 0,38-0,74) et par IRM FLAIR (0,59, 0,42-0,83).

Nos résultats suggèrent que la neuroprotection en cas d’attaque ischémique est possible, et devrait être l’objet d’essais cliniques plus importants.  Prof Michael D Hill MD et al, in The Lancet Neurology, Volume 11, Issue 11, Pages 942-950, November 2012

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Attention guidée par la mémoire: contrôle opéré par des systèmes de mémoire multiples

Zones du cerveau activées lors d'un test N-Back de mesure de mémoire cognitive, chez des sujets normaux. In European Psychiatry Vol. 23, Issue 4, june 2008, Pages 300-308.
Source:  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924933807013302

L’attention est fortement influencée par des stimuli externes et par les effets d’activités de boucles de rétroaction  internes*. Cependant, cette utile dichotomie ne prend pas en compte de l’expérience ubiquitaire et souvent réflexe propre à des évènements du passé, présente dans la mémoire. Nous passons en revue les acquis nouveaux, relatifs aux mécanismes multiples des systèmes de contrôle de l’attention, en interprétons les intéractions du cerveau qui en sont la conséquence, et identifions le champ d’action de « l’attention guidée par la mémoire » ; permettant ce faisant de mettre en perspective les précédentes découvertes et de définir les orientations des recherches futures. J. Benjamin Hutchinson and Nicholas B. Turk-Browne, in Trends in Cognitive Sciences – 1138, online 8 November 2012, in press

*Interprétation libre du traducteur

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ

Effet de la prise d’exenatide une fois par semaine versus liraglutide une fois par jour chez des patients atteints de diabète de type 2 (DURATION-6): un essai randomisé ouvert

La pathologie initiale, chez les diabétiques de type 2, est une hyperglycémie chronique: après un repas, la hausse du taux d'insuline a normalement pour effet de stimuler la consommation de glucose par les cellules de l'organisme. Ceci permet de ramener la glycémie à une valeur moyenne. Mais l'insuline n'ayant plus d'effet chez ces diabétiques, la glycémie reste élevée. (...).
Source iconographique et légendaire: http://www.snv.jussieu.fr/vie/dossiers/diabete/type_II/type_II.htm

Il a été montré que les agonistes du récepteur Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) exenatide et liraglutide améliorent le contrôle de la glycémie et permettent une diminution de poids corporel chez des patients atteints de diabète de type 2. Nous avons comparé l’efficacité et la sécurité de l’administration d’exenatide une fois par semaine avec celle de liraglutide une fois par jour chez des patients atteints de diabète de type2.

Nous avons entrepris une étude ouverte randomisée et à groupes parallèles d’une durée de 26 semaines sur des patients provenant de 105 sites situés dans 19 pays, entre le 11 janvier 2010 et le 17 janvier 2011. Des patients âgés de 18 ans ou plus, atteints de diabète de type 2, sous thérapie à modification du mode de vie ou sous médicaments hypoglycémiants ont été répartis de manière aléatoire (1:1) par séquence de randomisation générée par ordinateur à enregistrement par système vocal, pour recevoir des injections quotidiennes (1 injection/jour) de liraglutide (1,8 mg) ou hebdomadaires (1 injection/semaine) d’exenatide (2 mg). Les participants et les investigateurs avaient accès au tableau de randomisation et d’administration des traitements. Le paramètre principal de mesure était le changement en hémoglobine glyquée (HbA_1c) à partir de la ligne de base jusqu’à la semaine 26. L’analyse a été effectuée sur groupe en intention de traiter. (…).

Sur 912 patients randomisés, 911 ont été inclus dans l’analyse du groupe en intention de traiter (450 liraglutide, 461 exenatide). Le changement moyen en HbA_1c, évalué par la méthode des moindres carrés, était plus élevé chez les patients du groupe liraglutide (-1,48% ; Erreur Standard 0,05 ; n=386) que chez les patients du groupe exenatide (-1,28% ; 0,05 ; 390), montrant une différence d’effet entre les traitements (0,21%, Intervalle de Confiance – IC – 95% 0,08-0,33) ne satisfaisant pas aux critères de non-infériorité pré requis (limite supérieure de l’IC <0,25%). Les évènements indésirables les plus communs étaient nausée (93 [21%] dans le groupe liraglutide versus 43 [9%] dans le groupe exenatide), diarrhée (59 [13%] versus 28 [6%]), et vomissements 48 [11%] versus 17 [4%]) ; survenant moins fréquemment dans le groupe exenatide, et avec une décroissance de l’incidence avec le temps dans les deux groupes. 24 (5%) patients du groupe liraglutide et 12 (3%) patients du groupe exenatide sont sortis de l’étude du fait des évènements indésirables.

A la fois la liraglutide administrée une fois par jour et l’exenatide administrée une fois par semaine ont conduit à l’amélioration du contrôle de la glycémie, avec des réductions plus importantes dans le groupe liraglutide. Ces résultats, ajoutés à l’observation des différences de fréquence des injections et de tolérance, pourraient influer sur les décisions thérapeutiques dans le traitement de patients atteints de diabète de type 2. Prof John B. Buse MD, in The Lancet, Early Online Publication, 7 November 2012, in press

Financement: Eli Lilly and Company et Amylin Pharmaceuticals LLC

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Imagerie cérébrale et biomarqueurs de fluides biologiques chez des jeunes adultes à risque génétique de maladie d’Alzheimer à mutation E 280 A autosomique dominante du gène de la préséline 1

Personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer. Après 85 ans, une femme sur quatre et un homme sur cinq sont touchés.
Source: http://www.lepoint.fr/chroniqueurs-du-point/anne-jeanblanc/maladie-d-alzheimer-la-grande-peur-20-09-2012-1508242_57.php

Nous avons précédemment caractérisé les altérations fonctionnelles du cerveau chez des jeunes adultes à risque génétique de maladie d’Alzheimer à début tardif. Afin d’acquérir plus de connaissances sur la phase préclinique de la maladie d’Alzheimer, nous avons cherché à caractériser par IRM structurelle et fonctionnelle le fluide cérébrospinal et les biomarqueurs plasmatiques sur une cohorte de jeunes adultes porteurs d’une mutation autosomique dominante à haute pénétrance causant la maladie d’Alzheimer à début tardif.  

Entre janvier et août 2010, des sujets âgés de 18 à 26 ans, porteurs de la mutation E280A de la préséline 1 (PSEN1) du Registre du Groupe d’Initiative de Prévention de Medellín Antioquia, Colombie, ont subi des examens d’IRM structurelle, d’IRM fonctionnelle effectués lors de tests  d’encodage associatif de la mémoire, de tâches novatrices et de contrôle, et lors d’études cognitives. Les participants consentants ont également subi ponctions lombaires et ponctions veineuses. Des mesures des effets de l’activation de l’hippocampe ou du parahippocampe, de même que des effets de la désactivation du precuneus et des circonvolutions postérieures, des diminutions en matière grise régionale, du peptide Aβ_1-42 du CSF, des concentrations en protéine tau totale et de la protéine phospho-tau₁₈₁, et de la concentration plasmatique en Aβ_1-42 et des ratios Aβ_1-42/Aβ_1-40. Les données d’IRM structurelle et fonctionnelle ont été comparées à l’aide d’algorithmes de cartographie du cerveau, pour la recherche de régions liées à la maladie d’Alzheimer. Les biomarqueurs cognitifs et des fluides biologiques ont été comparés à l’aide de tests de Mann-Whitney.

44 participants ont été inclus dans cette étude : 20 porteurs de la mutation E280A du gène PSEN1 et 24 non porteurs de ladite mutation. Les groupes de porteurs et de non-porteurs n’ont pas montré de différence significative en termes de démence, de scores aux tests neurophsychologiques, ou dans la proportion de porteurs  du gène de l’apolipoprotéine E (APOE) ε4. En comparaison des non porteurs, les porteurs ont montré une plus grande activation de l’hippocampe droit et du parahippocampe (p=0,001 et p<0,014 respectivement, après application d’une correction pour fins de comparaisons multiples), une moindre désactivation du precuneus et des circonvolutions postérieures (p<0,010 pour tous les cas, après correction), et moins de matière grise dans plusieurs régions pariétales (p<0,002 pour tous les cas sans correction ; et p=0,009 pour région pariétale droite, après correction). Chez 20 participants (dix porteurs de la mutation PSEN1 E280A et dix non-porteurs) qui avaient subi ponctions lombaires et ponctions veineuses, les porteurs de mutation ont montré des concentrations de la protéine Aβ_1-42 (p=0,008) et des concentrations plasmatiques en protéine Aβ_1-42 (p=0,01) que les non-porteurs.

Les jeunes adultes à risque génétique de maladie d’Alzheimer autosomique dominante montrent des données d’IRM fonctionnelle et structurelle et des données relatives aux biomarqueurs  du  CSF  et plasmatiques en rapport avec la surproduction de Aβ_1-42. Bien qu’il reste à définir à jusqu’à quel point les altérations sous-jacentes du cerveau observées sont soit d’origine neurodégénérative, soit d’origine développementale ; cette étude montre les changements les plus précoces à notre connaissance dans l’expression des biomarqueurs, chez des sujets normaux à risque génétique de maladie d’Alzheimer autosomique dominante. Prof Dr Eric M Reiman MD et al, in The Lancet Neurology, Early Online Publication 6 November 2012, in press

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Efficacité et sécurité d’un inhibiteur de la protéine de transfert microsomale des triglycérides chez des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote: étude ouverte de phase 3 à groupe unique

Arc cornéen chez un enfant atteint d'hypercholestérolémie familiale homozygote.  In Archives de Pédiatrie, Volume 16, Issue 12, December 2009, Pages 1554-1558
Source: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0929693X09003352

Les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote ne répondent pas de manière adéquate aux médicaments existants. Notre but était de d’étudier l’efficacité et la sécurité de l’inhibiteur de la protéine de transfert microsomale des triglycérides lomitapide chez des adultes atteints de cette maladie.

Nous avons effectué une étude ouverte de phase 3 à groupe unique sur l’administration de lomitapide pour le traitement de patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote. Les traitements visant à abaisser le taux de lipides déjà en cours, ont été maintenus à partir de 6 semaines précédant la  ligne de base (départ de l’administration du médicament lomitapide à l’étude) jusqu’au moins semaine 26. Les doses de lomitapide ont été augmentées sur la base de données d’efficacité et de tolérance ; partant d’une dose de 5 mg/jour jusqu’à une dose de 60 mg/jour. Le paramètre principal de mesure d’efficacité était le pourcentage moyen de changement de niveaux de LDL cholestérol depuis la ligne de base jusqu’à la semaine 26, après quoi les patients ont été maintenus sous lomitapide seule jusqu’à la semaine 78 pour étude de la sécurité. Le pourcentage de changement à partir de la ligne de base a été mesuré à l’aide d’un modèle linéaire mixte.

29 hommes et femmes atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote, âgés de 18 ans ou plus, ont été recrutés à partir de 11 centres dans 4 pays (USA, Canada, Afrique du Sud et Italie). 23 des 29 patients enrôlés ont participé entièrement à la phase d’efficacité (26 semaines) et à l’étude complète (78 semaines). La dose médiane de lomitapide administrée était de 40 mg/jour. Le LDL cholestérol s’en est trouvé abaissé de 50% (Intervalle de Confiance – IC – 95% de -32 à -39) à partir de la ligne de base (moyenne de 8,7 mmol/L [Déviation Standard – DS -  2,9] jusqu’à semaine 26 (4,3 mmol/L [2,5] ; p<0,0001). Les niveaux de LDL cholestérol sont restés abaissés de 44% (IC 95% de  -57 à – 31 ; p<0,0001) quand mesurés semaine 56 et de 38% (de -52 à -24 ; p<0,0001) quand mesurés semaine 78. Les désordres gastro-intestinaux étaient les évènements indésirables les plus fréquemment observés. Quatre patients ont montré des niveaux d’aminotransférase 5 fois plus élevés que la limite supérieure normale ; qui se sont normalisés après réduction des doses de lomitapide administrées ou interruption temporaire d’administration de lomitapide. Aucun patient n’a interrompu de manière définitive sa participation à l’essai du fait de troubles hépatiques.

Notre étude suggère que la lomitapide pourrait être un médicament fiable dans la gestion de l’hypercholestérolémie familiale. Dr Marina Cuchel et al, in The Lancet, Early Online Publication 2 November 2012, in press

Financement: Office fédéral pour le développement de médicaments orphelins (États-Unis d’Amérique), Aegerion Pharmaceuticals

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ