Caractérisation de rétinoblastomes sans mutations RB1: génomique, expression génique et études cliniques

Modalités des études génétiques chez les patients atteints de rétinoblastome et leurs apparentés.  L'identification d'une mutation chez l'enfant atteint permet de faire des tests chez les apparentés et de lever la surveillance en cas d'absence de mutation chez ces derniers ou au contraire de la renforcer en cas de présence de mutation. In Archives de Pédiatrie Volume 13, Issue 10, October 2006, Pages 1329 - 1337
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0929693X06003721

Le rétinoblastome est le cancer de la rétine de l’enfant à partir duquel  les premiers gènes suppresseurs de tumeurs ont été identifiés. De précédents travaux montrent que la mutation des deux allèles du gène suppresseur de tumeur du rétinoblastome RB1 provoque le déclenchement de la maladie. Notre but était de caractériser le rétinoblastome sans antécédent familial et sans mutations détectables du gène RB1.

A partir de 1 068 cas de rétinoblastome unilatéral sans antécédent familial, nous avons comparé les cas ne montrant pas d’évidence de mutations RB1 (RB1^+/+)  avec des tumeurs porteuses de mutations au niveau des deux allèles (RB1^-/-). Nous avons analysé le nombre de copies du génome, l’expression du gène et la fonction de la protéine RB1, l’expression des gènes rétiniens, les caractéristiques histologiques et les données cliniques associées.

29 (2,7%) cas exempts de mutation RB1 (RB1^+/+) sur 1 068 rétinoblastomes recensés, ont été rapportés. 15 des 29 tumeurs RB1^+/+ ont montré un niveau élevé d’amplification de l’oncogène MYCN (28-121 copies ; RB1^+/+MYCN^A), alors qu’aucune des 93 tumeurs primaires RB1^-/- testées ne montrait d’amplification de l’oncogène MYCN (p<0,0001). Les tumeurs RB1^+/+MYCN^A ont exprimé une protéine RB1 fonctionnelle, et ont globalement montré de moindres changements en termes de nombre de copies de gènes caractéristiques du rétinoblastome que les tumeurs RB1^-/- ; et ont montré des caractéristiques d’agressivité distinctes, sur le plan histologique. L’amplification de MYCN a été l’unique changement en termes de nombre de copies de génome relevé, sur un rétinoblastome RB1^+/+MYCN^A. Une tumeur supplémentaire MYCN^A a été découverte après que les fréquences initiales de prévalence pour chacun des types identifiés aient été déterminées, et incluse dans les analyses subséquentes. L’âge médian du diagnostic des 17 enfants porteurs de tumeurs  RB1^+/+MYCN^A était de 4-5 mois (Intervalle Interquartile 3,5 – 10), en comparaison de l’âge médian de 24 mois (15 – 37) observé chez les 79 enfants atteints de rétinoblastome  RB1^-/- unilatéral sans antécédent familial.

Une amplification de l’oncogène MYCN pourrait être à l’origine du déclenchement du rétinoblastome dans les cas de non-mutation du gène RB1. Ces rétinoblastomes RB1^+/+MYCN^A sont caractérisés par des données histologiques distinctes, de rares changements en termes de nombre de copies du génome, caractéristiques du rétinoblastome, et un âge très précoce au diagnostic. Diane E Rushlow BSc et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 13 March 2013

Financement: National Cancer Institute – National Institute of Health, Canadian Institutes of Health Research, German Research Foundation, Canadian Retinoblastoma Society, Hyland Foundation, Toronto Netralaya and Doctors Lions Club, Ontario Ministry of Health and Long Term Care, UK-Essen, and Foundations Avanti-STR and Kika

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ