Combinaison d’ibrutinib avec rituximab, cyclophoshamide, doxorubicine, vincristine, et prednisone (R-CHOP) chez des patients atteints d’un lymphome non hodgkinien à cellules B, CD20 positif, n’ayant pas reçu de traitement au préalable: une étude de phase 1b non-randomisée

Lymphome diffus à grandes cellules B. Au fort grossissement (x400) les cellules lymphomateuses ont une grande taille et un noyau avec une chromatine claire contenant un ou plusieurs nucléoles; de nombreuses mitoses sont visibles (coloration HES: Hemalun-Eosine-Safranine)
Source iconographique et légendaire: http://umvf.univ-nantes.fr/hematologie/enseignement/hematologie_164/site/html/iconographie2.html

Les traitements actuellement à disposition pour le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) - un sous-type de lymphome non hodgkinien - est le cocktail R-CHOP, constitué de rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone. L’ibrutinib, un nouvel inhibiteur de la Bruton Tyrosine Kinase (BTK), a montré une activité en monothérapie dans les pathologies malignes récidivantes ou réfractaires des cellules B. Nous avons étudié la sécurité d’utilisation et l’efficacité de l’ibrutinib en combinaison avec R-CHOP chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien à cellules B, CD20 positif.  

Dans cette étude ouverte et non randomisée de phase 1b, les patients ont été recrutés dans six centres situés aux États-Unis et en France. Les patients étaient éligibles s’ils étaient âgés de 18 ans ou plus, et atteints d’un lymphome non hodgkinien à cellules B CD20 positif, histologiquement confirmé, non traité au préalable. Au cours de la phase à dose croissante de médicament de l’étude (1^ère partie), les patients avec lymphome diffus à grandes cellules B, lymphome des cellules du manteau, et lymphome folliculaire ont été recrutés. L’objectif principal de l’étude était de déterminer la dose de d’ibrutinib de phase 2 à recommander pour combinaison avec le régime standard R-CHOP, par évaluation de la sécurité chez tous les patients qui recevaient le traitement.  Les patients ont reçu l’ibrutinib à raison de 280 mg, 420 mg, ou 560 mg/jour en combinaison avec le régime R-CHOP standard tous les 21 jours. La sécurité de dose recommandable en phase 2 a été ensuite déterminée dans la population d’augmentation de dosage, constituée de patients au lymphome à grandes cellules B nouvellement diagnostiqué (2^ème partie). Les objectifs secondaires comprenaient l’évaluation de la proportion de patients montrant une réponse globale, la pharmacocinétique, et la pharmacodynamie. (…).

Du 22 juin 2012 au 25 mars 2013, 33 patients ont été recrutés (1^ère partie : 17 ; 2^ème partie : 16) et 32 d’entre eux ont reçu ibrutinib + R-CHOP (un patient de la cohorte de 2^ème partie ayant quitté l’étude). La dose maximale de tolérance au médicament n’a pas été atteinte, et c’est donc la dose de 560 mg d’ibrutinib par jour recommandable en phase 2 qui a été retenue. Les évènements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquents ont inclus neutropénie (73% [24 patients sur 33]), thrombocytopénie (21% [sept patients]), et neutropénie fébrile et anémie (18% chacun [six patients]). Les évènements indésirables le plus souvent rapportés étaient neutropénie fébrile (18% [six patients]) et hypotension (6% [deux patients]). 30 patients (94%) sur les 32 qui ont reçu une ou plusieurs doses de traitement combiné ont montré une réponse globale. Les 18 patients atteints de lymphome à grande cellules B qui ont reçu la dose recommandée en phase 2 ont montré une réponse globale. Pour les patients sous – typés et recevant le traitement recommandable en phase 2, cinq (71%) sur sept porteurs du sous-type cellulaire B de phénotype centre germinatif et deux (100%) patients porteurs du sous-type cellulaire B de phénotype  non-centre germinatif ont présenté une réponse complète. R-CHOP n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique d’ibrutinib, et l’ibrutinib n’a pas altéré la pharmacocinétique de la vincristine. Les données de pharmacodynamie ont montré que la BTK était totalement occupée - sur le plan du substrat* - (taux d’occupation : >90%) à la dose recommandable en phase 2.

L’ibrutinib est bien toléré en combinaison avec R-CHOP, et pourrait améliorer les réponses chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien à cellules B, mais nos résultats nécessitent confirmation par un essai de phase 3. Prof Anas Younes MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 18 juillet 2014

*note du traducteur

Financement : Janssen

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ