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| Détection d'un ostéosarcome: la TDM (à gauche) montre l'extension de la destruction osseuse , l'IRM (à droite) montre l'extension de la tumeur elle-même. Source iconographique et légendaire: http://www.centreducancer.be/fr/groups/index/group/3 |
Sur les bases de données précliniques relatives à l’effet antitumoral du
zoledronate dans l’ostéosarcome, nous avons défini si le zoledronate combiné
avec chimiothérapie et chirurgie améliorait la survie sans évènement chez les
enfants et les adultes atteints d’ostéosarcome.
Dans cet essai de phase 3 multicentrique ouvert et randomisé (OS2006), des
patients âgés de 5 ans à 50 ans, nouvellement diagnostiqués avec un
ostéosarcome de haut grade, ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir
une chimiothérapie standard avec ou sans dix perfusions intraveineuses de
zoledronate (quatre perfusions préopératoires et six perfusions
postopératoires). Les adultes au-dessus de 25 ans ont reçu 4 mg de zoledronate
par perfusion ; les patients âgés de 18-25 ans ont reçu 0.05 mg/kg au
cours des deux premières perfusions et 4 mg au cours des huit perfusions
restantes ; les patients les plus jeunes ont reçu 0.05 mg / kg de
zoledronate. La chimiothérapie comprenait du méthotrexate à haute dose chez les
patients de moins de 18 ans, et doxorubicine, ifosfamide, et cisplatine chez
les adultes de plus de 25 ans ; les patients âgés de 18-25 ans étaient
traités avec l’un ou l’autre protocole à l’initiative du centre de traitement.
La randomisation, équilibrée entre les deux groupes était effectuée de manière
centralisée à l’aide d’un logiciel de randomisation par internet, sur la base
d’un algorithme de minimisation prenant en compte le centre, l’âge, le régime de chimiothérapie
adopté et le groupe à risque (résécable primaire sans métastases versus autre). À la fois les patients et
les investigateurs avaient accès au tableau de distribution des traitements ;
cependant, les membres du comité d’évaluation des données de suspicion de
progression de la maladie n’avaient pas accès au tableau de randomisation. Le
critère principal d’évaluation était la survie sans progression de la maladie,
estimée à partir de la date de randomisation jusqu’à la date de la première
défaillance (récidive locale ou distante, progression, décès) ou jusqu’à
la dernière date de suivi pour les patients en première rémission complète,
analysé sur population en intention de traiter modifiée, qui excluait les
patients chez qui aucune tumeur maligne n’avait été détectée après examen
centralisé. Trois analyses intermédiaires ont été planifiées. (…).
Entre le 23 avril 2007 et le 11 mars
2014, 318 patients (âge médian 15.5 ans – de 5.8 ans à 50.9 ans), ont été
recrutés dans 40 centres Français ; 158 ont été assignés au groupe de
contrôle (chimiothérapie seule) et 160 au groupe zoledronate, incluant 55 (17%)
patients porteurs de métastases confirmées. L’essai a été interrompu pour raisons
de futilité après la deuxième analyse intermédiaire. Avec une médiane de suivi
de 3.9 ans (Intervalle Interquartile - IQR 2.7-5.1), 125 évènements
indésirables sont survenus (55 dans le groupe contrôle et 70 dans le groupe
zoledronate). La survie sans évènement à 3 ans pour tous les 315 patients
randomisés était de 60.3% (IC 95% 64.5-65.9) ; la survie sans évènement à
3 ans était de de 64.3% (55.2-70.9) pour le groupe de contrôle et de 57.1%
(48.8 – 65.0) pour le groupe zoledronate. Le risque de défaillance n’était pas
réduit et était même marginalement plus élevé dans le groupe zoledronate que
dans le groupe contrôle (hazard ratio [HR] 1.36 [Intervalle de Confiance [IC]
0.95-1.96] ; p=0.094). Aucune
augmentation significative des effets toxiques de grade 3 ou plus, associés au
zoledrontate, sauf les hypoglycémies escomptées (45 [29%] participants sur 153
dans le groupe zoledronate versus dix [6%] participants sur 155 dans le groupe
contrôle ; p<0.0001). Aucune
différence significative en complications orthopédiques n’était notée entre les
deux groupes (27 dans le groupe contrôle et 29 dans le groupe zoledronate).
Deux décès liés aux traitements ont été rapportés (un décès dû à une
cardiomyopathie dans le groupe contrôle et un décès dû à une défaillance
multiorganique dans le groupe zoledronate avant la première perfusion de
zoledronate).
À partir des résultats observés dans cette étude, nous ne recommandons pas
le zoledronate chez les patients atteints d’ostéosarcome. De futures
observations biologiques sont nécessaires pour mieux comprendre la dissonance entre
les résultats obtenus dans l’essai OS2006 et les données précliniques. Dr
Sophie Piperno-Neumann, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en
ligne en avant-première, 17 juin 2016
Financement : Institut
National du Cancer (INCa), France, Novartis, Chugai, Ligue Nationale contre le
Cancer, Fédération Enfants et Santé, Société Française des Cancers et Leucémies
de l'Enfant.
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