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| Mammographie présentant un sein sain (à gauche) et un sein atteint de cancer (à droite, les flèches blanches indiquent la localisation de la tumeur) Source: https://en.wikipedia.org/wiki/Breast_cancer |
Dans un contexte néoadjuvant, le blocage de HER2
plus utilisation d’un inhibiteur de l’aromatase chez des patientes atteintes de
cancer du sein HER2-positif et positifs pour les récepteurs aux oestrogènes mène à une
réponse pathologique complète chez 21% des patientes. La convergence des
signaux HER2 et ER au niveau du gène RB1 suggère qu’une intervention
pharmacologique combinée dirigée contre ces cibles pourrait fonctionner de manière synergique. Afin
de tester cette approche, nous avons combiné palbociclib pour bloquer RB1,
fulvestrant pour bloquer ER, et trastuzumab avec pertuzumab pour bloquer HER2
chez des patientes atteintes de cancer du sein HER2-positif et ER-positif.
NA-PHER2 est une étude exploratoire ouverte multicohorte
de phase 2, effectuée dans sept sites en Italie. Les patientes étaient
éligibles pour inclusion dans la première cohorte si elles présentaient un
cancer du sein unilatéral invasif, HER2-positif, ER-positif, non précédemment
traité ; et chez lesquelles la thérapie néoadjuvante pouvait être préconisée.
Les patientes recevaient du trastuzumab par voie intraveineuse toutes les trois
semaines (dose de charge de 8 mg/kg suivi d’une dose de 6 mg/kg) et du
pertuzumab par voie intraveineuse (dose de charge 840 mg au cours du premier
cycle puis dose de 420 mg) durant six cycles + palbociclib per os (125 mg une fois
par jour pendant 21 jours au cours d’un cycle de 4 semaines) et fulvestrant
(500 mg) toutes les 4 semaines sur une durée de cinq cycles. Les critères d’évaluation
primaires étaient le changement de niveau d’expression de Ki67 à partir
de la ligne de base à 2 semaines de traitement et au moment de la chirurgie (16
semaines après traitement) et les changements dans les taux d’apoptose, de la
ligne de base à la chirurgie. Les critères d’évaluation secondaires étaient la
réponse clinique objective (selon les critères d’évaluation RECIST de réponse
des tumeurs solides aux traitements) et la réponse pathologique complète. Toutes
les patientes répondant aux critères d’éligibilité étaient évaluées pour ce qui
est des critères primaires et des critères secondaires. Toutes les patientes
qui avaient reçu les médicaments sur un cycle de traitement étaient évaluées
pour ce qui est de l’innocuité. (…). Cet essai est toujours en cours et deux
cohortes supplémentaires sont en recrutement.
Entre le 20 mai 2015 et le 8 février 2016, nous
avons recruté 36 patientes, dont l’une a été jugée inéligible pour l’étude et
cinq testées HER2-négatives par analyse rétrospective. Ainsi, 35 patientes ont
été incluses dans l’analyse d’innocuité et 30 analysées pour ce qui est des
critères primaires et secondaires d’évaluation d’étude.
À la ligne de base, la moyenne géométrique de l’expression
de Ki67 était de 31.9 (Erreur Standard -ES- 15.7), versus
4.3 (15.0) à la semaine 2 (n=25 ; p<0.0001)
et de 12.1 (20.0) au moment de la chirurgie (n=22 ; p=0.013). La moyenne géométrique du
taux d’apoptose était de 1.2 (ES 0.3) à la ligne de base versus 0.4 (0.4 ; p=0.019)
au moment de la chirurgie. Une réponse clinique objective a été obtenue
immédiatement avant la chirurgie chez 29 (97% ; Intervalle de Confiance
[IC] 95% 83-100) patientes sur 30. Au moment de la chirurgie, huit (27%, IC 95%
12-46) patientes présentaient une réponse pathologique complète au niveau du
sein et au niveau des ganglions axillaires.
Les événements indésirables de grade 3 les plus
fréquents étaient neutropénie (dix [29%]), diarrhée (cinq [14%]) et stomatite,
augmentation des taux d’alanine aminotransférase, et réactions d’hypersensibilité
(chez une patiente [3%] pour chaque évènement). Aucun événement indésirable de
grade 4 ou d’événement indésirable grave n’a été enregistré dans l’étude et il
n’y a eu aucun décès à comptabiliser.
La combinaison de palbociclib, fulvestrant, trastuzumab
et pertuzumab a eu un effet significatif sur l’expression de Ki67 à 2 semaines
et au moment de la chirurgie. Le triple ciblage de ER, HER2, et RB1 dans les
cancers du sein HER2-positifs et ER-positifs pourrait se révéler efficace pour
leur traitement. Une poursuite des investigations cliniques, ainsi qu’une
caractérisation moléculaire additionnelle est nécessaire, non seulement pour ce
qui est des tumeurs récepteur-positives, mais aussi pour ce qui est des tumeurs
sans amplification HER2. Luca Gianni, MD, et al, dans The Lancet Oncology,
publication en ligne en avant-première, 8 janvier 2018
Financement :
Pfizer et Roche
