Relâche de votre blog Actualités Scientifiques - Médicales: du 29 avril 2019 au 1er mai 2019 inclus

La Loire, Tours, Indre - et - Loire, France, 29 Avril 2019 - 12h30
Source : NZ

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#Cell #Insuline #IGF1 #rythmecircadien #prisealimentaire #PERIOD Insuline/IGF-1 soumet à régulation la synthèse de PERIOD dans l’Entrainement des Rythmes Circadiens liés à la Prise Alimentaire

Insulin receptor = Récepteur à Insuline
PER = Period
Diverse cell types = Divers types cellulaires
miRNA = microARN
Translation = Traduction

Chez les mammifères, les horloges circadiennes endogènes captent et répondent à la prise alimentaire quotidienne ainsi qu’aux signaux lumineux, ajustant en résonance le cycle jour/nuit sur un rythme de base d’environ 24 heures. Les mécanismes sous-jacents de l’entraînement des temps prise alimentaire est critique pour la compréhension des prises alimentaires erratiques, comme par exemple dans le cas des travailleurs postés (chez les êtres humains), perturbant ce faisant la physiologie circadienne, état associé à une incidence accrue de maladies chroniques comme de diabète de type 2 (T2). Nous montrons que l’insuline et le facteur de croissance insulinomimétique de type 1 (IGF-1), hormones soumises à régulation par la prise alimentaire, réinitialisent les horloges circadiennes in vivo et in vitro pour l’induction des protéines PERIOD ; et une signalisation insulinique erratique sur le plan rythmique temporel perturbe l’organisation circadienne du comportement chez la souris et l’expression génique de son horloge. La signalisation des récepteurs à Insuline et à IGF-1 est suffisante pour la détermination des paramètres circadiens essentiels, principalement par le truchement d’une augmentation de synthèse de protéine PERIOD. Cela requière une activation concomitante de la cible fonctionnelle de la rapamycine (mTOR), une signalisation phosphoinositide augmentée, et une régulation négative des microARN. Outre leurs fonctions homéostatiques bien connues, nous proposons que l’insuline et l’IGF-1 sont les signaux cardinaux de prise alimentaire interagissant avec les horloges cellulaires dans tout l’organisme. Priya Crosby, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 25 avril 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #tumeurténosynoviale #chirurgie Résultats de chirurgie chez des patients atteints de tumeurs ténosynoviales à cellules géantes diffuses : étude de cohorte rétrospective internationale

Tumeur osseuse à cellules géantes - au niveau du genou
Source: https://www.pinkybone.com/tumeurs-os-tumeur-a-cellules-geantes/

Les tumeurs ténosynoviales diffuses à cellules géantes sont des tumeurs rares des tissus mous, localement agressives, et difficiles à soigner. Les résultats cliniques et chirurgicaux dépendent de facteurs multiples, incluant évaluation diagnostique préopératoire, localisation et étendue de la maladie ; et, si possible, choix des modalités de traitements par des chirurgiens orthopédiques. 

Nous avons réalisé une étude rétrospective de cohorte afin de caractériser les différentes protocoles de traitements chirurgicaux existants, et d’évaluer les résultats chirurgicaux, les complications, et les résultats fonctionnels chez les patients atteints de tumeurs ténosynoviales diffuses à cellules géantes.

Dans cette étude rétrospective de cohorte internationale, nous avons inclus des patients consécutifs pour une prise en charge dans 31 centres de références de traitement du sarcome entre le 1^er janvier 1990 et le 31 décembre 2017. Les patients étaient éligibles quel qu'était leur âge et devaient présenter une tumeur synoviale diffuse à cellules géantes des grandes articulations confirmée par histologie. Les données de patients étaient extraites à partir des bases de données locales des centres participants. Les patients atteints de tumeurs ténosynoviales de type localisé étaient exclus. Dans cette analyse, nous avons uniquement inclus des patients satisfaisant à tous les critères principaux relatifs à leur admission, au calendrier de traitement, au type de traitement prodigué dans chaque centre participant, et à la première récidive locale après traitement. 

Nous avons utilisé une méthode non-paramétrique pour estimer la survie sans récidive dans les 3, 5, et 10 ans suivant la première résection chirurgicale effectuée dans un centre tertiaire. Nous avons utilisé le modèle de régression aléatoire proportionnelle de Cox pour estimer l’effet des facteurs de risque. 

Nous présentons aussi des analyses de sous-groupe du statut de maladie à la présentation (maladie primaire versus maladie récidivante) ainsi que la survie sans récidive par type de chirurgie (chirurgie ouverte versus synovectomie arthroscopique) ; les facteurs de risques spécifiés à l’avance étaient testés à l’aide d’analyses univariées et multivariées, avec comme paramètre, la première récidive locale après traitement en centre tertiaire.

Le recueil des données pour ces analyses ont eu lieu entre janvier 2016 et mai 2018. Nous avons reçu les dossiers de 1 192 patients, dont 966 (81%) avaient subi une intervention chirurgicale et été informés de manière exhaustive sur les critères clés. Parmi les patients, 445 d’entre eux étaient admis avec une pathologie du genou et étaient soignés en premier lieu en centre de soins tertiaire. Du fait que les patients « en attente et en observation » n’avaient pas de date définie pour le commencement de leur traitement, ces patients étaient exclus du calcul de la période médiane de suivi de l’ensemble des patients. 

Nous avons utilisé la date effective de la chirurgie comme date de départ de la période de suivi. 758 (64%) patients sur 1 192 avaient le genou atteint et 628 (54%) patients sur 1 163 présentant un dossier de données complet au moment de la chirurgie ont subi une synovectomie à ciel ouvert. Au moment de la médiane de période de suivi de 54 mois (Intervalle Interquartile -IQR- 27-97), 425 (44%) patients parmi les 966 patients opérés au total ont présenté une récidive de leur maladie ; la survie sans récidive étant de 62% (Intervalle de Confiance [IC] 59-65) à 3 ans, 55% (51-58) à 5 ans, et de 40% (35-45) à 10 ans. Des complications chirurgicales ont été relevées chez 105 (12%) patients sur les 906 patients en mesure de présenter des données complètes en matière de complications chirurgicales. La douleur s’est atténuée chez 255 (59%) patients sur 434 après traitement chirurgical et les oedèmes ont diminué chez 328 (72%) patients sur les 453 pouvant présenter des données complètes.

Cette étude réalisée chez des patients atteints de tumeurs ténosynoviales diffuses à cellules géantes, offre une vision mise à jour complète d’évaluation clinique et de gestion de la maladie dans des centres de référence. Le traitement chirurgical des tumeurs synoviales diffuses à cellules géantes ne représente pas nécessairement LE traitement à prescrire dans tous les cas, parce qu’il présente un niveau élevé de récidive locale de la maladie et un risque relativement élevé de complications post-opératoires. Après traitement chirurgical chez les patients naïfs de traitement, les facteurs de risque pour une récidive de la maladie chez les patients pris individuellement n’ont pas été identifié, au niveau de ce qui est, à notre connaissance, la cohorte de patients la plus importante évaluée jusqu’à présent. Monique JL Mastboom, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 24 avril 2019

Financement : Daiichi Sankyo

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinecologyandevolution #innovation #nouveauté Évolution Expérimentale de l’Innovation et de la Nouveauté

Illustration Schématique des Différences entre le Modèle Standard [Exaptation – Amplification – Diversification (EAD)] et le Modèle Révisé [Potentialisation – Exaptation – Amplification – Diversification (PEAD)] de l’Évolution de l’Innovation et de la Nouveauté. 

Chaque ovale représente le génome d’un individu. Dans le modèle EAD (gauche), l’exaptation est reconnue du fait qu’un gène (flèche bleue) produisant un produit primaire porteur d’une fonction A peut aussi exercer une activité annexe b qui est amenée à prendre de l’importance dans un nouvel environnement. L’amplification survient par duplication génique, apportant une nouvelle copie du gène accompagnée d’une production augmentée de b, une divergence survient du fait d’une sélection faisant apparaître un produit B renforcé par un gène nouveau (flèche verte). Le modèle PEAD (droite) diffère parce que l’étape additionnelle de potentialisation précède l’exaptation, où les mutations s’accumulent ailleurs dans le génome (marques rouges), permettant la fonction annexe codée par le gène focal (b) de prendre de l’importance. L’amplification peut alors avoir lieu, tout comme dans le modèle EAD, par le truchement d’une duplication génique, ou par le truchement d’autres mécanismes permettant une expansion de population sans duplication de gène. La divergence a lieu comme précédemment, par sélection positive pour le produit B renforcé.

Comment la nouveauté, dans le sens de fonction génétique nouvelle, évolue-t-elle ? Une réponse convaincante à cette question reste à ce jour insaisissable car il n’y a que peu de systèmes de modélisation où à la fois les mécanismes génétiques générateurs de fonctions nouvelles et les conditions écologiques qui gouvernent leurs origines et s’étendent peuvent être étudiées en détails. Cet article de revue de littérature traite de ce que nous avons appris à propos de l’innovation à partir des expériences de sélection microbienne. Ce travail révèle que les voies génétiques de l’innovation peuvent être plus variables encore que les modèles standards, ce qui mène à croire et à souligner l’importance qu’il y a de considérer à la fois la génétique et l’écologie dans ce processus. Rees Kassen, dans Trends in Ecology and Evolution, publication en ligne en avant-première, 23 avril 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinecologyandevolution #dynamiquetemporelle Principes de Base de la Dynamique Temporelle

Complexity level = Niveau de complexité
Low = Faible
Moderate = Modéré
High = Elevé
Single event = Evènement unique
Multiple events = Evènements multiples
Trajectory = Trajectoire
Driver = Stimulus
Response = Réponse
Time = Temps

Complexité Hiérarchique. L’idée doit « faire » avec les relations stimulus-réponse dans des séries chronologiques à travers trois niveaux de complexité. Les niveaux sont hiérarchiquement emboîtés, du fait que l’événement unique (c’est-à-dire un stimulus pour une réponse) est un échantillon d’événements multiples définissant une trajectoire. La propriété clé est que les relations stimulus-réponse ne sont pas nécessairement constantes au cours du temps, mais qu'elles peuvent changer dans le temps du fait d’expériences récentes ou d’expériences passées déjà historiques. La complexité hiérarchique peut être observée à tous les niveaux. Les dynamiques temporelles agissent les unes sur les autres.  

Toutes les disciplines prennent en considération la dynamique temporelle, bien que des concepts pertinents aient été développés presque indépendamment. Nous introduisons ici les principes de base de la dynamique temporelle en écologie. Nous déterminons les caractéristiques essentielles décrivant la dynamique temporelle en détectant des similarités dans 60 concepts et théories écologiques. Nous établissons, de fait, que la structure hiérachiquement emboîtée de la complexité en termes temporels (c’est – à – dire la complexité hiérarchique) peut bel-et-bien être décrire la nature fondamentale de la dynamique temporelle en exprimant quels sont les schémas qui sont observés à chaque niveau. A tous les niveaux écologiques, les relations stimulus-réponse peuvent être à la fois variables sur un plan temporel et dépendantes, d'événements passés récents ou lointains. La structure peut aider à la conception d’expériences, améliorant ce faisant la puissance prédictive des statistiques, et permettant l’amplification de la communication entre les disciplines écologiques. Masahiro Ryo, et al, dans Trends in Ecology & Evolution, publication en ligne en avant-première, 19 avril 2019   

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Relâche de votre blog Actualités Scientifiques - Médicales: du 20 avril 2019 au 22 avril 2019 inclus

Tulipes. Villenoy (77124), France, 20 avril 2019 - 10h15
Source: NZ

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#trendsinpharmacologicalsciences #eucaryote #ARNm #cadredelecture Fonction et Évolution des Cadres de Lecture en Amont chez les Eucaryotes

Modèle d’Initiation de la Traduction Eucaryote par Scanning

Le facteur d’initiation eucaryote 2 (Eif2), le GTP, et l’ARN de transfert (ARNt) pour la méthionine initiale (Met-tRNA_i) s’assemblent pour former un complexe ternaire (TC), qui se lie à la sous-unité 40S pour former un complexe de pré-initiation (PIC). Le PIC se lien à l’extrémité 5’ des ARN messagers activés par le complexe eIF4F (eIF4G, eIF4E, et eIF4A) et balaye les séquences à partir de l’extrémité 5’ à l’extrémité 3’ à la recherche de codons AUG. Lorsque survient la reconnaissance du codon initial AUG, le GTP est hydrolysé en GDP et se dissocie du PIC avec eIF2. La sous-unité 60S joint le complexe pour former un ribosome complet et traduit le cadre de lecture ouvert (ORF). Le tunnel de sortie ribosomal est un passage dans la grande sous-unité ribosomale où le peptide naissant sort du ribosome.

Il existe un intérêt croissant pour le rôle de la régulation traductionnelle de l’homéostasie cellulaire au cours du développement des organismes. L’initiation de la traduction est l’étape limitante pour ce qui est de la traduction de l’ARN messager ; il s’agit là d’un point central de la régulation traductionnelle. Les cadres de lecture ouverts en amont (uORFs) sont des éléments de régulation prévalents des ARN messagers eucaryotes. Les uORFs modulent le taux d’initiation de la traduction des séquences codantes en aval (CDSs) en séquestrant les ribosomes. Au cours des dernières années, des études criblant le génome entier ont révélé que les fonctions régulatrices étendues des uORFs chez différentes espèces dans différentes contextes biologiques. 

Ici, nous passons en revue les connaissances actuelles de la régulation translationnelle soumise à régulation par les uORFs à partir de la perspective de la génomique fonctionnelle et évolutionnaire et des lacunes à combler, qui seront l’objet d’études dans le futur. Hong Zhang, et al, dans Trends in Pharmacological Sciences, publication en ligne en avant-première, 16 avril 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethaematology #hémophilieA #emicizumab Efficacité, innocuité, et pharmacocinétique de la prophylaxie de l’hémophilie A à l’aide de l’administration d’emicizumab toutes les 4 semaines : étude ouverte de phase 3 multicentrique, non-randomisée

L'hémophilie A est une maladie due à une mutation du gène codant pour le facteur VIII de la coagulation, situé sur le chromosome X.
Carrier = porteur
Mother = Mère
Father = Père
Unaffected father = Père non atteint
Carrier Mother = Mère porteuse
Unaffected son = Fils non atteinte
Unaffected daughter = Fille non atteinte
Carrier daughter = Fille porteuse
Affected son = Fils atteint
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/H%C3%A9mophilie

L’emicizumab, un anticorps monoclonal humanisé, bispécifique, administré par voie sous-cutanée, est approuvé pour le traitement de personnes atteintes d’hémophilie A quel que soit leur âge et sans inhibiteurs du facteur VIII (FVIII). HAVEN 4 a évalué la prophylaxie par l’administration d’emicizumab à raison d’une dose toutes les 4 semaines chez les adultes et les adolescents atteints d’hémophilie A, abstraction faite du statut de l’inhibiteur FVIII.

Dans cette étude de phase 3 réalisée en 2 étapes, multicentrique, ouverte,  des patients d’âge ≥ 12 ans, atteints de d’hémophilie A congénitale sévère (< 1% de l’activité FVIII normale dans le sang) ou d’hémophilie A avec inhibiteurs FVIII, placés sous traitement à base de concentrés de FVIII ou d’agents de dérivation, ont été recrutés dans trois sites situés au Japon et en Espagne pour constitution d’une cohorte de rodage, et dans 17 sites situés en Australie, Belgique, Japon, Pologne, Espagne et aux États-Unis pour constitution d’une cohorte d’expansion. Les participants des cohortes de rodage et d’expansion ont reçu de l’emicizumab par voie sous-cutanée à raison de 6 mg / kg toutes les 4 semaines sur une période de 24 semaines ou plus ; pour les patients intégrés dans la cohorte d’expansion, ce régime était précédé de quatre doses de charge de 3 mg / kg par semaine. Dans la cohorte de rodage, nous avons évalué la pharmacocinétique après injection unique et injections multiples (toutes les 4 semaines) par voie sous-cutanée de 6 mg / kg d’emicizumab, ainsi que l’innocuité. Dans la cohorte d’expansion, le critère d’efficacité était l’efficacité de l’administration par voie sous-cutanée de l’emicizumab en prophylaxie pour le maintien d’une prévention adéquate des hémorragies, exprimée en taux annualisé d'hémorragies après traitement, d'hémorragies (traitées et non traitées), d'hémorragies spontanées traités, d'hémorragies articulaires traitées, et d'hémorragies articulaires cibles traitées ; chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose d’emicizumab. L’innocuité était évaluée chez tous les participants qui avaient reçu de l’emicizumab. (…).

Entre le 30 janvier 2017 et le 27 février 2017, sept patients ont été intégrés dans la cohorte initiale de rodage, qui a confirmé le profil pharmacocinétique et d’innocuité du régime de traitement basé sur des simulations modélisées, fournissant des évidences suffisantes pour l’ouverture d’une cohorte d’expansion (n=41), dont le recrutement et l’intégration ont eu lieu entre le 24 mai 2017 et le 30 juin 2017. Le taux annualisé de hémorragies traités était de 204 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.4-4.3). 23 (56.1% ; IC 95% 39.7-71.5) patients sur 41 n’ont rapporté aucun traitement pour saignement et 37 (90% ; 76.9-97.3) ont rendu compte de zéro à trois hémorragies traitées. Le taux annualisé d'hémorragies était de 4.5 (IC 95% 3.1-6.6) pour tous hémorragies, 0.6 (0.3-1.5) pour les hémorragies spontanées, 1.7 (0.8-3.7) pour les hémorragies articulaires, et 1.0 (0.3-3.3) pour les hémorragies articulaires cibles. Les événements indésirables liés au traitement les plus fréquemment relevés étaient des réactions au niveau du site d’injection (neuf [22%] patients sur 41). Nous n’avons observé aucun événement thrombotique ou de développement de novo d’anticorps anti-médicament du fait du potentiel neutralisant des inhibiteurs FVIII.

L’emicizumab administré une fois toutes les 4 semaines a permis un contrôle significatif des hémorragies tout en étant bien toléré. Ce traitement pourrait apporter une amélioration des soins prodigués aux patients en allégeant les traitements et en augmentant l’adhésion à une prophylaxie efficace ; potentiellement en diminuant le développement de complications secondaires chez les personnes atteintes d’hémophilie A. Prof Steven W Pipe, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 16 avril 2019

Financement: F Hoffmann-La Roche et Chugai Pharmaceutical

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#trendsincellbiology #cancer #hétérogénéité #cellules Hétérogénéité intratumorale : plus que de simples mutations

Cancer cell = Cellule cancéreuse
Drug-tolerant persister = Persistance de la tolérance au médicament

Hétérogénéité Cellulaire sur le Plan Génétique et Persistance de la Tolérance aux Médicaments  

Les tumeurs humaines montrent souvent une hétérogénéité pour ce qui est de bon nombre de leurs caractéristiques biologiques. L’hétérogénéité intratumorale peut être due à la présence de sous-clones multiples génétiquement distincts au sein d’une tumeur unique (gauche). La persistance d’une tolérance à un médicament constitue une sous-population de cellules tumorales génétiquement homogènes (droite). Des sous-populations de cellules tumorales, distinctes sur le plan épigénétique, permettent des transitions réversibles ; passant d’un stade de sensibilité à un médicament à un stade de tolérance à un médicament et vice versa.  

La plupart des tumeurs humaines sont composées de populations hétérogènes de cellules cancéreuses, sur le plans génétiques et phénotypiques à la fois, posant d’importants défis à relever pour la gestion clinique des patients cancéreux. Les récentes avancées des techniques au niveau de la cellule unique ont permis le profilage des tumeurs d’un niveau jamais atteint jusqu’à présent, qui ; en combinaison avec les outils informatiques nouvellement développés, permet la dissection de l’évolution tumorale avec une croissante précision. Cependant, notre compréhension des mécanismes soumettant à régulation l’hétérogénéité intratumorale ainsi que notre capacité à la moduler est à la traîne. De récentes données démontrent que des régulateurs épigénétiques comme les histones déméthylases, peuvent contrôler la variabilité intercellulaire des transcriptomes et de profils chromatiniens et elles peuvent moduler les réponses thérapeutiques par le truchement de cette fonction régulatrice. Ainsi, le ciblage thérapeutique des enzymes épigénétiques peut être utilisé pour diminuer l’hétérogénéité cellulaire intratumorale et ; ce faisant, diminuer la résistance aux traitements lors qu’il est utilisé avec d’autres types de médicaments. Kunihiko Hinohara, Kornelia Polyak, et al, dans Trends in Cell Biology, 12 avril 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #diabètedetype2 #évènementsrénaux #atrasentan Atrasentan et évènements rénaux chez des patients atteints de diabète de type 2 et de maladie rénale chronique (SONAR) : essai en double-aveugle, randomisé, contrôlé par placebo

Banting et Best, co-découvreurs de l'Insuline, principale hormone de stimulation de la captation du Glucose par les tissus cibles. L'effet altéré de l'insuline sur la stimulation de la captation du glucose par les tissus cibles est l'un des aspects caractérisant le diabète de type 2.
Source iconographique:  https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Banting_and_Best.jpg

Le traitement à long terme chez les personnes atteintes de diabète de type 2 utilisant une faible dose d’atrasentan, antagoniste sélectif du récepteur à l’endothéline A, réduit l’albuminurie sans causer de rétention significative de sodium. Nous faisons état ici des effets à long terme de l’administration d’atrasentan sur l’évolution à long terme des principales pathologies du rein.

Nous avons réalisé cet essai en double-aveugle, randomisé, contrôlé par placebo dans 689 sites situés dans 41 pays. Nous avons recruté des adultes âgés de 18 ans à 85 ans présentant un diabète de type 2, un taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) de 25 à 75 mL/min par m² de surface coroporelle, et un rapport albumine / créatinine urinaire (RACU) de 300 à 5000 mg/g qui avaient reçu (…) des inhibiteurs du système rénine – angiotensine pendant au moins 4 semaines. Les participants ont alors reçu 0.75 mg par jour d’atrasentan par voie orale pendant une période d’enrichissement avant la répartition aléatoire dans les groupes. Les patients dont une diminution du RACU d’au moins 30% était observée sans rétention substantielle pendant la période d’enrichissement (patients répondants) étaient inclus dans la période de l’essai effectuée en double aveugle. Les répondants étaient répartis au hasard dans les groupes ; pour recevoir : atrasentan à raison de 0.75 mg par jour per os (groupe atrasentan) ou le placebo (groupe placebo). Ni les patients ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation. 

Le critère principal d’évaluation était la résultante combinant les données de créatinine sérique (mesurée pendant une durée ≥ 30 jours) ou une maladie rénale à un stade terminal (eGFR < 15 mL/min par 1.73 m² de surface corporelle constatée sur une durée ≥ 90 jours, dialyse chronique sur une durée ≥ 90 jours, transplantation rénale, ou décès du fait d’une insuffisance rénale) dans la population en intention-de-traiter de tous les répondants au traitement. L’innocuité était évaluée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du traitement qui leur était assigné. (…).

Entre le 17 mai 2013 et le 13 juillet 2017, 11 087 patients ont été examinés ; 5 117 sont intégré la phase d’enrichissement de l’essai, et 4 711 l’ont poursuivie jusqu’à son terme. 2 648 patients ont été déclarés répondants et ont donc été répartis dans les groupes, rejoignant le groupe atrasentan (n=1 325) ou le groupe placebo (n=1 323). La période médiane de suivi était de 2.2 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 1.4-2.9). 79 (6.0%) des 1 325 patients du groupe atrasentan et 105 (7.9%) des 1 323 patients du groupe placebo ont présenté un événement composite principal (hazard ratio [HR] 0.65 [Intervalle de Confiance -IC- 0.49-0.88] ; p=0.0047). Les évènements indésirables rétention de fluide et anémie, que l’on avait précédemment imputés aux antagonistes du récepteur aux endothélines, étaient plus fréquemment relevés dans le groupe atrasentan que dans le groupe placebo. Les admissions à l’hôpital pour insuffisance cardiaque sont survenues chez 47 (3.5%) des 1 325 patients du groupe atrasentan et 34 (2.6%) des 1 323 patients du groupe placebo (HR 1.33 [IC 95% 0.85-2.07] ; p=0.208). 58 (4.4%) patients du groupe atrasentan et 52 (3.9%) patients du groupe placebo sont décédés (HR 1.09 [IC 95% 0.75-1.59] ; p=0.65).

L’atrasentan a réduit le risque d’évènements rénaux chez les patients atteints de diabète et de maladie rénale chronique, qui avaient été sélectionnés pour optimisation de l’efficacité et de l’innocuité. Ces données soutiennent le rôle potentiellement protecteur des antagonistes sélectifs du récepteur aux endothélines pour la protection de la fonction rénale chez les patients atteints de diabète de type 2 à haut risque de développer une maladie rénale à un stade terminal. Prof Hiddo JL Heerspink, PhD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 14 avril 2019

Financement : AbbVie

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Relâche de votre blog Actualités Scientifiques - Médicales : du 12 avril 2019 au 14 avril 2019 inclus

Baie de Somme, France
Source : Chouette World

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#thelancethaematology #thérapiecellulaire #wiskottaldrich Thérapie cellulaire pour le traitement du syndrome de Wiskott-Aldrich à l’aide de cellules souches/progénitrices lentivirales hématopoïétiques : résultats intermédiaires d’une étude clinique ouverte de phase 1/2

Principe de la thérapie génique - Exemple
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Fichier:B%C3%A9b%C3%A9_bulle_m%C3%A9canisme.jpg

Le syndrome de Wiskott-Aldrich est une immunodéficience rare, mortelle, liée au chromosome X, caractérisée par une microthrombocytopénie, des infections, de l’eczema, de l’autoimmunité, et une maladie maligne. La thérapie génique à l’aide de cellules souches/progénitrices hématopoïétiques à vecteurs lentiviraux (HSPC) est un traitement potentiellement curatif représentant une alternative à la transplantation HSPC allogénique. Ici, nous faisons état de données d’innocuité et d’efficacité extraites d’une analyse intermédiaire de données obtenues chez des patients atteints d’un syndrome de Wiskott-Aldrich grave ayant  bénéficié d’une thérapie génique réalisée à l’aide d’un vecteur lentiviral.

Nous avons réalisé une étude clinique de phase 1/2 ouverte et non randomisée chez des patients pédiatriques atteints du syndrome de Wiskott-Aldrich, définit par soit une mutation du gène WAS ou l’absence d’expression de la protéine du syndrome de Wiskott-Aldrich (WASP) ou un score ≥ 3 au test clinique de Zhu. Nous avons inclus des patients ne disposant pas d’un frère ou d’une sœur présentant le même HLA ; ou, pour les enfants d’âge ≤ 5 ans, aucun donneur non-apparenté compatible 10/10 ou de donneur non-apparenté 6/6 de sang du cordon. Après un traitement au rituximab et un régime de conditionnement busulfan-fludaramine à intensité réduite, les patients ont reçu une perfusion intraveineuse de cellules autologues CD34+ génétiquement modifiées à l’aide d’un vecteur lentiviral codant pour le cDNA WAS humain.  Les critères principaux d’innocuité étaient l’innocuité du régime de conditionnement et du transfert du gène lentiviral dans les HSPCs. Les critères principaux d’efficacité étaient la survie globale, la prise de greffe correcte de HSPCs corrigées, une expression de la protéine WASP dérivée du vecteur, une fonction T-cellulaire améliorée, des réponses antigènes-spécifiques aux vaccinations, l’amélioration de la numération plaquettaire normalisation de la moyenne du volume plaquettaire. Les analyses planifiées sont présentées dans la population en intention de traiter. (…).

Entre le 20 avril 2010, et le 26 février 2015, neuf patients (tous de sexe masculin) ont été recrutés dont un a été exclu après la sélection ; l’âge des huit enfants traités s’échelonnait en 1.1 an et 12.4 ans. Au moment de l’analyse intermédiaire (date de fermeture de la base de données : 29 avril 2016), la durée moyenne de suivi était de 3.6 ans (de 0.5 an à 5.6 ans). La survie globale était de 100%. La greffe des HSPCs génétiquement corrigées était réussie et s’est maintenue chez tous les patients. La fraction de lymphocytes WASP-positifs lymphocytes a augmenté, partant d’une moyenne de 3.9% (fourchette : de 1.8-35.6) avant thérapie génique à 66.7% (55.7-98.6) à 12 mois après thérapie génique, alors que les plaquettes WASP-positives ont augmenté de 19.1% (de 4.1 à 31.0) à 76.6% (de 53.1 à 98.4). L’amélioration de la fonction immunitaire était montrée par la normalisation de la fonction cellulaire T in vitro et une interruption de la supplémentation en Immunoglobines réussie chez sept patients dont le suivi s’était étendu sur plus d’une année, suivi par une réponse antigène-spécifique à la vaccination. Les infections sévères ont diminué ; partant de 2.38 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.44-3.72) par patient-année d’observation (PAO) au cours de l’année avant la thérapie génique jusque 0.31 (0.04-1.11) par PAO au cours de la deuxième année après thérapie génique et 0.17 (0.00-0.93) par PAO au cours de la troisième année suivant la thérapie génique. Avant thérapie génique, la numération plaquettaire était inférieure à 20x10⁹ par L chez sept patients sur huit. À la dernière visite de suivi, la numération plaquettaire avait augmenté, pour atteindre 20-50x10⁹ par L chez un patient, 50-100x10⁹ par L chez cinq patients, et plus de 100x10⁹ par L chez deux patients; ce qui a eu pour conséquence le constat d’une indépendance entre transfusion plaquettaire et absence d’hémorragies sévères. 

27 événements indésirables graves sont survenus après la thérapie génique chez six patients, 23 (85%) événements étant infectieux (pyrexie [cinq évènements chez trois patients], infections liées au dispositif médical - un cas de septicémie inclus [quatre évènements chez trois patients], et gastroentérite – un cas dû au rotavirus inlcus [trois évènements chez deux patients]) ; ces derniers sont survenus au cours des 6 premiers mois de suivi, pour la plupart. Ni réaction adverse au médicament à l’étude ni prolifération maligne ou de leucémie n’ont été relevées après thérapie génique.

Les données de cette étude montrent que la thérapie génique représente une option de traitement valable chez les patients atteints de syndrome de Wiskott-Aldrich sévère, particulièrement chez ceux bénéficiant d’un donneur d’HSPC approprié à disposition. Francesca Ferrua, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 10 avril 2019

Financement : Fondation Téléthon Italie, Glaxosmithkline, et Orchard Therapeutics

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ    

#trendsinpharmacologicalsciences #cancer #triptolide Triptolide et ses Dérivés pour le Traitement du Cancer

Tumor immune evasion = Echappement de la tumeur au système immunitaire

Inflammation = Inflammation

Fibrosis = Fibrose

ECM production = Production de matrice extracellulaire

Apoptosis = Apoptose

Autophagy = Autophagie

EMT= Transition épithélio - mésenchymateuse

Metastasis = Métastase

Tumor growth = Croissance tumorale

Target gene = Gène cible

Diverses Voies de Signalisation et Processus Dérégulés par le Triptolide (et Ses Analogues) dans des Types Cellulaires Variés au sein du Microenvironnement Tumoral

Les flèches vertes indiquent les processus activés ou subissant une régulation positive, et les flèches émoussées rouges indiquent ceux qui sont inhibés par le triptolide (TPL). Les gènes indiqués le long des flèches rouges et vertes représentent les gènes clés impliqués dans les voies de signalisation ciblées par TPL. Abréviations : CAFs, fibroblastes associés au cancer ; ECM, matrice extracellulaire ; EMT, transition épithélio-mésenchymateuse.

Le Triptolide, un composé extrait d’une herbe chinoise médicinale, possède de potentielles propriétés antitumorales, immunosuppressives et anti-inflammatoires ; ces propriétés restent toutefois limitées du fait de ses mauvaises solubilité, biodisponibilité et sa toxicité. Récemment, on a mis en évidence l’activité antitumorale potentielle du minnelide, un promédicament hydrosoluble du triptolide, chez des modèles précliniques de cancer. Le minnelide est actuellement testé sur des essais cliniques de phase II pour le traitement du cancer pancréatique avancé, qui a alimenté un intérêt croissant pour cet agent anticancéreux. Ici, nous passons en revue les récentes avancée dans la connaissance de l’activité biologique du triptolide et de ses analogues, leurs mécanismes d’action, et leurs développements cliniques. L’attention est plus spécialement portée sur les protéines et les voies de signalisation au sein de la tumeur et des compartiments stromaux ciblés par le triptolide et ses analogues de même que sur les essais cliniques en cours. Pawan Noël, et al, dans Trends in Pharmacological Sciences, publication en ligne en avant-première, 8 avril 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ  

#trendsincellbiology #cancer #stress Cellules Cancéreuses et Stress

Therapy = Traitement
Stress = Stress
Exogenous glucocorticoïds = Glucocorticoïdes exogènes
Endogenous glucocorticoïds = Glucocorticoïdes endogènes
GR = Récepteur aux Glucocorticoïdes
Cancer cells = Cellules cancéreuses
Immune cells = Cellules immunitaires
Motility = Motilité
Survival = Survie
Metastatic dissemination = Dissémination métastatique
Immuno-suppression = Immuno-suppression
Disease progression = Progression de la maladie

Effets Nuisibles des Traitements aux Glucocorticoïdes et de la Tension Sociale sur la Progression du Cancer.

Le traitement du cancer et des complications qui lui sont liées à l’aide de l’administration exogène de glucocorticoïdes (GCs) ainsi que la Tension Sociale (menant à la production de GCs endogènes) peuvent favoriser l’activation du récepteur au glucocorticoïdes (GR) dans des types cellulaires multiples. Dans certaines cellules cancéreuses, l’activation du GR stimule une réponse récepteur orphelin du type récepteur à tyrosine kinase 1 (ROR1) – dépendante qui favorise la dissémination métastatique. Dans les cellules du système immunitaire, le GR interagit avec des régulateurs transcriptionnels variés (TRs), menant à terme à l’établissement d’un état immunodéprimé. Ces effets combinés peuvent non seulement stimuler la progression de la maladie, mais aussi contrecarrer l’efficacité du traitement.  

Les glucocorticoïdes (GCs) sont largement utilisés pour le traitement de la maladie – ou les complications reliées au traitement – chez les patients atteints par le cancer. De récentes données indiquent que l’activation des récepteurs aux glucocorticoïdes précipite la progression du cancer du sein en favorisant la dissémination métastatique et la survie des cellules cancéreuses des sites distants. Ces observations appellent à la réévaluation de l’utilisation des GCs chez les patients atteints de cancer. Lorenzo Galluzzi, Guido Kromer, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 5 avril 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetneurology #plaquescarotidiennes #imagerie #biomarqueurs #AVC Biomarqueurs pour l’imagerie des plaques carotidiennes vulnérables pour la prédiction du risque d’AVC et leurs potentielles implications cliniques

Plaque d'athérome vulnérable vue par imagerie

Les AVC représentent un très important problème de santé publique. L’athérosclérose carotidienne joue un rôle fondamental dans l’occurrence des AVC ischémiques. Les directives Européennes et Américaines pour la prévention des AVC chez les patients présentant des plaques carotidiennes sont basées sur la quantification de la réduction en pourcentage du diamètre luminal carotidien du fait du processus athérosclérotique pour sélectionner la meilleure approche thérapeutique. Cependant, de meilleures stratégies de prévention des AVC sont nécessaires du fait de l’existence de certains sous-types de plaques carotidiennes (comme par exemple les plaques dites vulnérables) peuvent prédire l’occurrence d’un AVC indépendamment du degré de sténose. Les avancées réalisées au niveau des techniques d’imagerie ont permis la caractérisation et la détection en routine du caractère et de degré de vulnérabilité des plaques carotidiennes. L’hémorragie intraplaque est aujourd’hui reconnue par les neurologistes comme l’un des indices les plus caractéristiques des plaques vulnérables ; cependant, les autres caractéristiques – par exemple le volume des plaques, sa néovascularisation et son degré d’inflammation – son des biomarqueurs prometteurs d'indication de la vulnérabilité de la plaque carotidienne. Ces biomarqueurs pourraient changer l’actuelle gestion des stratégies thérapeutiques, essentiellement basées sur le degré de sténose. Prof Luca Saba, MD, et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 3 avril 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #exclusif #cancerdupoumonnonàpetitescellules #pembrolizumab #chimiothérapie Pembrolizumab versus chimiothérapie dans le cas du cancer du poumon non à petites cellules, exprimant PD-L1, localement avancé ou métastasé (KEYNOTE-042) : essai de phase 3 randomisé, ouvert et contrôlé

Modèle en 3 dimensions du pembrolizumab
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Pembrolizumab_5DK3.png

Le pembrolizumab administré en monothérapie de première intention améliore la survie globale et la survie sans progression de la maladie chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules non préalablement traité, dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score de proportion tumorale (TPS) ≥ 50 %. Nous avons poursuivi des investigations relatives à la survie globale, après traitement avec pembrolizumab en monothérapie chez des patients exprimant PD-L1 avec un score TPS ≥ 1.

Cet étude ouverte de phase 3, randomisée, a été réalisée dans 213 centres situés dans 32 pays. Les patients éligibles étaient des adultes (âge ≥ 18 ans) atteints de cancer du poumon non à petites cellules non préalablement traité, localement avancé ou métastasé, ne présentant pas de mutation du gène EFGR ou de translocation du gène ALK, présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, avec une espérance de vie ≥ 3 mois et un score TPS d’expression de PD-L1 ≥ 1%. La randomisation était effectuée par ordinateur à l’aide d’un système de réponse vocale interactive, stratifiée par région de recrutement (Asie du Sud-Est versus reste du monde), statut de rendement ECOG (0 versus 1), histologie (squameux versus non-squameux), et par niveau de score TPS d’expression de PD-L1 (≥ 50% versus 1-49%). Les patients recrutés étaient répartis au hasard (1:1) par blocs de quatre (4) patients (…) pour recevoir pembrolizumab 200 mg toutes les trois (3) semaines sur une période allant jusqu’à 35 cycles ou une chimiothérapie à base de platine au choix de l’investigateur, sur une période allant de quatre à six cycles. Les critères principaux d’évaluation de l’étude étaient la survie globale chez les patients présentant un score TPS ≥ 50%, un score TPS ≥ 20%, et un score TPS ≥ 1% (seuils aux tests de signification statistique unilatérale p=0.0122, p=0.0120 et p=0.124, respectivement) dans la population en intention de traiter (…).

Du 19 décembre 2014 au 6 mars 2017, 1 274 patients (902 hommes, 372 femmes, dont la moyenne d’âge était de 63 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 57-69) avec un score TPS d’expression de PDL-1 ≥ 1% étaient désignés au hasard pour recevoir le pembrolizumab (n=637) ou la chimiothérapie (n=637) et inclus dans la population en intention de traiter. 599 (47%) patients présentaient un score TPS ≥ 50% et 818 patients présentaient un score TPS ≥ 20%. À partir du 26 février 2018, la durée moyenne de suivi s’est établie à 12.8 mois. La survie globale était significativement plus élevée dans le groupe pembrolizumab que dans le groupe chimiothérapie dans les trois groupes de populations définis selon le score TPS (≥ 50%, hazard ratio 0.69, Intervalle de Confiance [IC] 0.56-0.85, p=0.0003 ; ≥ 20% 0.77, 0.64-0.92, p=0.0020, ≥1% 0.81, 0.71-0.93, p=0.0018). Les valeurs moyennes de survie des populations définies selon le score TPS était de 20.0 mois (IC 95% 15.4-24.9) pour le groupe pembrolizumab versus 12.2 mois (10.4-14.2) pour le groupe chimiothérapie, 17.7 mois (15.3-22.1) versus 13.0 mois (11.6-15.3) et 16.7 mois (15.3-22.1) versus 12.1 (11.3-13.3), respectivement. Les évènements indésirables de grade 3 ou plus liés aux traitements sont survenus chez 113 (18%) des 636 patients du groupe pembrolizumab et chez 252 (41%) des 615 patients du groupe chimiothérapie ; ces évènements indésirables étaient à issue fatale chez 13 (2%) et 14 (2%) des patients, respectivement.

Le profil bénéfice/risque suggère que le pembrolizumab en monothérapie peut être étendu comme traitement de première intention chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules ne présentant pas de mutation sensibilisante du gène EGFR ou d’altérations du gène ALK ; en outre, ce traitement peut est valide même dans les cas de faible score TPS d’expression de PD-L1. Prof Tony S K Mok, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 4 avril 2019

Financement : Merck Sharp & Dohme

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#trendsincellbiology #actinenucléaire ADN Actine Nucléaire et Protéines liant l’Actine dans la Réparation de l’ADN

Actine dans le Compartiment Nucléaire

Nucleus = Noyau

G-actin = G-actine

Chromatin remodeling = Remodelage de la chromatine

DNA repair = Réparation de l'ADN

actin-containing complexe = complexe contenant de l'actine

actin-bindng proteins = protéines liant l'actine

L’actine est activement importée dans le noyau par l’importine-9 et exportée par l’exportine-6. Dans le noyau, l’actine se lie à diverses protéines (…) et est incorporée dans des complexes plus importants comme les remodeleurs de chromatine. Les filaments nucléaires d’actine se forment d’une manière spécifique à l’espèce et peut se lier au pore nucléaire. (…).

L’actine nucléaire a été impliquée dans une variété de processus liés à l’ADN, remodelage de l’actine; incluant transcription, réplication, et réparation de l’ADN. Cependant, la compréhension du mécanisme d'action de l’actine dans ces processus est limitée, en grande partie du fait du manque d’outils permettant de poursuivre des recherches relatives aux rôles spécifiques de l’actine, c’est-à-dire ceux distincts de ses fonctions cytoplasmiques. 

De récentes découvertes soutiennent un modèle d’homologie dirigée dans la réparation des ruptures de double brin d’ADN (DSB) dans lequel un complexe ARP2 et ARP3 (les protéines de liaison de l’actine 2 et 3 se lient au niveau du site de rupture et agissent de concert avec l’actine pour activer le regroupement des DSB et la réparation dirigée par l’homologie. Plus tard, il a été rapporté que la relocalisation des DSBs de l’hétérochromatine vers la périphérie nucléaire chez Drosophila est ARP2/3-dépendante et guidée par l’acine-myosine. Ici, nous fournissons un aperçu du rôle de l’acine nucléaire et des protéines de liaison de l’actine dans la réparation de l’ADN, et formulons une évaluation critique des outils expérimentaux utilisés et des effets indirects potentiellement induits. Verena Hurst, et al, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 4 avril 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ  

#trendsincellbiology #expressiongénique Régulation de l’Expression Génique par le N6-méthyladénosine dans le Cancer

Tumor suppressor = Suppresseur de tumeur
Tumor promoter = Initiateur de tumeur

La Régulation de l’Expression Génique par m⁶A dans le Cancer.

Cette figure décrit le rôle suppresseur de tumeur (A-G) et le rôle initiateur de tumeur (H-M) de la méthylation de m⁶A dans une variété de cancers. Il propose comment les facteur protéiques "écrivains", "effaceurs" et "lecteurs" son impliqués dans la régulation de divers gènes et diverses voies de signalisation. AML, leucémie myéloïde aigue ; GSC, cellule souche de glioblastome ; HCC, carcinome hépatocellulaire ; m⁶A, N⁶-méthyladénosine ; NSCLC, cancer du poumon non à petites cellules.

À l’image de la plus importante modification de l’ARNm dans les cellules eucaryotes, le N⁶-méthyladénosine (m⁶A) est récemment apparu comme un régulateur important de l’expression des gènes. La modification induite par m⁶A peut être (…) reconnue par différentes protéines lecteurs. De nombreuses évidences ont montré que la méthylation de m⁶A joue un rôle critique dans la régulation de l’expression des gènes dans le développement et la maladie. Dans cette revue de littérature, nous résumons les fonctions moléculaires et cellulaires de m⁶A, et insistons sur quelques résultats clés montrant le rôle de m⁶A et ses effets dans le cancer et son potentiel pour le ciblage de la modification de l’ARN dans le traitement du cancer. Jun Liu, et al, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 30 mars 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerovarien #niraparib Niraparib en monothérapie pour le traitement tardif du cancer ovarien : (QUADRA) : essai de phase 2 multicentrique, ouvert, à simple bras

Ovary = Ovaire
Fallopian tube = Trompes de Fallope
Uterus = Utérus
Cervix = Col de l'Utérus

Les options de traitement tardif chez les patients atteints de cancer ovarien sont peu nombreuses, avec environ 10% des patientes obtenant une réponse globale, avec une médiane de survie globale atteignant 5-9 mois après une traitement de troisième intention. Dans cette étude (QUADRA), nous avons investigué l’activité du niraparib en administration tardive (traitement de quatrième intention ou plus).

QUADRA était une étude multicentrique de phase 2, à simple bras, réalisée en ouvert, d’évaluation l’innocuité et l’activité du niraparib chez des patientes adultes (d’âge ≥ 18 ans) atteintes de cancer récidivant séreux de haut grade (grade 2 ou 3) de l’épithélium ovarien, des trompes de Fallope ou péritonéal primaire, qui avaient préalablement suivi trois régimes ou plus de traitements de chimiothérapie. Cette étude a été réalisée aux USA, au Canada, et dans 56 centres de dépistage (…). Les patientes ont reçu per os 300 mg de niraparib par jour, administré en continu. L’administration commençant au jour 1 pour un cycle de 28 jours ; les cycles de traitement se sont poursuivis jusqu’à progression de la maladie. L’objectif principal était l’évaluation de la proportion de patientes présentant une réponse globale confirmée par l’investigateur, chez les patientes avec des tumeurs positives pour la déficience de recombinaison homologue (HRD) (patients porteurs avec BRCA non muté et BRCA muté) sensibles à leur dernier traitement à base de platine et qui avaient reçu au moins trois ou quatre traitements contre le cancer au préalable (population évaluable pour le critère principal d’efficacité). Les analyses d’efficacité étaient réalisées en complément chez tous les patients recevant un traitement, présentant une pathologie évaluable à la ligne de base.       

Entre le 1^er avril 2015 et le 1^er novembre 2017, nous avons examiné 729 patients et en avons recruté 463 ; qui ont commencé leur traitement avec niraparib. Au moment de la clôture de la base de données (11 avril 2018), le recrutement en était clos et l’étude était toujours en cours, avec 21 patients prenant encore leur traitement. Les patients avaient reçu en moyenne quatre (Intervalle Interquartile [IQR] 3-5) lignes de traitements au préalable, et la médiane de suivi de survie globale était de 12.2 mois (IQR 3.7-22.1). 151 (33%) patients sur 463 étaient résistants et 161 (35%) patients sur 463 réfractaires au dernier traitement à base de platine qu’ils avaient reçu. 13 (28%) patients sur 47 de la population d’évaluation du critère principal d’efficacité ont présenté une réponse globale selon des critères RECIST (Intervalle de Confiance [IC] 15.6-42.6 ; valeur unilatérale de p=0.00053). Les événements indésirables apparus sous traitement les plus communément relevés étaient anémie (113 [24%] patients sur 463) et thrombocytopénie (95 [21%] patients sur 463). L’évènement indésirable grave apparaissant sous traitement les plus communément relevés étaient obstruction intestinale (34 [7%] patients sur 463), thrombocytopénie (34 [7%] patients sur 463), et vomissements (27 [6%] patients sur 463). Un décès du fait d’une hémorragie gastrique a été considéré comme relié au traitement.

Nous avons relevé une activité du niraparib pertinente sur le plan clinique chez les femmes ayant préalablement subi des traitements lourds pour leur cancer de l’ovaire, plus spécialement chez les patientes avec une pathologie HRD-positive sensible au platine, incluant non seulement des patientes présentant un gène BRCA muté mais aussi une population de patientes au gène BRCA de type sauvage. (…). Nos résultats soutiennent la mise en place d’expansion d’indication pour les inhibiteurs de polymérase poly (ADP-ribose) incluant des patientes atteintes de cancer ovarien HRD-positif, au-delà de la population de patientes porteuses de mutations du gène BRCA. Kathleen N Moore, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 1^er avril 2019

Financement : Tesaro

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #obésité #apnée #ventilation Efficacité à long terme de la ventilation à pression positive continue versus ventilation non invasive chez des patients atteints du syndrome obésité-hypoventilation : essai multicentrique en ouvert, randomisé et contrôlé

Machine à ventilation à pression positive continue (CPAP)
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Continuous_Positive_Airway_Pressure_machine_2006.jpg

Le syndrome obésité-hypoventilation est habituellement traité à l’aide de la ventilation à pression positive continue (CPAP) au cours du sommeil. La technique de ventilation non-invasive est plus complexe et plus coûteuse que la CPAP mais peut être avantageuse du fait qu’elle fournit une assistance respiratoire. Aucun essai à long terme n’a, jusqu’à présent, été réalisé dans le but de comparer ces modalités de traitement. Ainsi, notre but était de déterminer l’efficacité à long terme de ces deux modalités de traitement.

Nous avons réalisé un essai multicentrique, ouvert, randomisé et contrôlé dans 16 sites de recherche clinique situés en Espagne. Nous avons inclus des patients âgés de 15 ans à 80 ans, atteints d’un syndrome obésité-hypoventilation non traité et présentant un index d’apnée-hypopnée de 30 événements ou plus par heure (h). Nous avons réparti les patients au hasard - à l’aide d’un système de randomisation utilisant une base de données électronique - pour recevoir un traitement de ventilation non-invasif ou de ventilation à pression positive continue. À la fois les investigateurs et les patients avaient accès au tableau de randomisation. L’équipe de recherche n’était impliquée ni dans les prises de décision relatives aux traitements, ni dans la durée de l’hospitalisation au cours du traitement, ni dans l’ajustement des traitements, ni dans l’arbitrage des causes de survenue d’évènements cardiovasculaires ou de décès. (…). Le critère principal d’évaluation de l’étude était le nombre de jours d’hospitalisation par an. L’analyse a été réalisée selon le principe de l’intention de traiter. (…).

Du 4 mai 2009 au 25 mars 2013, 215 patients ont été répartis de manière aléatoire : 100 patients dans le groupe ventilation non-invasive et 115 dans le groupe ventilation à pression positive continue ; 97 patients du groupe ventilation non-invasive et 107 patients du groupe ventilation à pression positive continue ont été inclus dans l’analyse. La période médiane de suivi était de 5.44 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 4.45-6.37) pour l’ensemble de tous les patients, 5.37 ans (4.36-6.32) dans le groupe ventilation à pression positive continue, et 5.55 ans (4.53-6.50) dans le groupe ventilation non-invasive. Le nombre moyen de jours d’hospitalisation par patient-année était de 1.63 (Déviation Standard - DS – 3.74) dans le groupe ventilation à pression positive continue et de 1.44 (3.07) dans le groupe ventilation non-invasive (taux ajusté 0.78, Intervalle de Confiance [IC] 0.34-1.77 ; p=0.561). Les évènements indésirables étaient similaires entre les deux groupes.

Chez les patients atteints d’un syndrome obésité-hypoventilation stable présentant des apnées du sommeil obstructives sévères, la ventilation non-invasive et la ventilation à pression positive continue présentent une efficacité similaire à long terme. Du fait que la ventilation à pression positive continue est une technique de ventilation à la fois plus simple et moins coûteuse, cette technique CPAP pourrait être préférable comme modalité traitement de ventilation de première intention jusqu’à publication de résultats de nouvelles études. Juan F Masa, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 29 mars 2019

Financement : Institut de Santé Carlos III, Fondation Espagnole pour les Maladies Respiratoires, et Air Liquide Espagne

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ