#Cell #motilitéciliaire #cryo-ME Identification protéines de motilité ciliaire de mammifères par cryo-ME*

"Nous identifions un mécanisme pour combler la périodicité de 48 à 24 nm à travers la paroi des microtubules et montrons que la perte des protéines impliquées provoque des anomalies de la motilité ciliaire et de la latéralité chez le poisson zèbre et la souris"

 

Les doublets de microtubules décorés de dynéine (DMT) sont des composants essentiels de la machine moléculaire oscillatoire des cils, l'axonème, et ont des surfaces luminales modelées périodiquement par des protéines internes des microtubules (MIP). Nous présentons ici un modèle atomique de la répétition de 48 nm d'un DMT de mammifère, dérivé d'une carte de microscopie cryoélectronique (cryo-EM) du complexe isolé de cils respiratoires bovins. La structure révèle les principes de l'organisation des doublets de microtubules et les caractéristiques spécifiques aux cils des vertébrés, y compris des MIP jusqu'alors inconnus, un faisceau luminal de filaments de tektine et un complexe d'amarrage de dynéine pentamérique. Nous identifions un mécanisme pour combler la périodicité de 48 à 24 nm à travers la paroi des microtubules et montrons que la perte des protéines impliquées provoque des anomalies de la motilité ciliaire et de la latéralité chez le poisson zèbre et la souris. Notre structure identifie les gènes candidats pour le diagnostic des ciliopathies et fournit un cadre pour comprendre leurs fonctions dans la motilité ciliaire. Miao Gui, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 28 octobre 2021

*cryo-ME = cryo-microscopie électronique 

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#trendsincancer #cancer #macropinocytose #traitement Le tissu cancéreux et son apport en fluides et nutriments : régulation et potentiel thérapeutique de la macropinocytose

Formation, maturation et trafic des macropinosomes. La construction de volants membranaires nécessite la polymérisation et la ramification coordonnées du cytosquelette d'actine corticale. Les forces de protrusion générées par ces réarrangements conduisent à la formation d'extensions membranaires qui se replient sur la membrane plasmique et encapsulent le liquide extracellulaire. La scission de la membrane plasmique permet aux vésicules endocytaires appelées macropinosomes d'entrer dans le cytosol où elles subissent un remodelage (rétrécissement et tubulation), facilitant leur tri et leur trafic. Les cargaisons de macropinosomes sont triées dans les premiers compartiments de l'endosome vers l'une des deux voies : la voie de dégradation, qui aboutit à la fusion avec le réseau lysosomal et l'hydrolyse ultérieure des cargaisons,ou la voie de recyclage, où les macropinosomes sont renvoyés vers la membrane plasmique via l'exocytose du recyclage des endosomes. 

La macropinocytose, un mécanisme endocytaire conservé au cours de l'évolution qui médie l'absorption en phase fluide non spécifique, est fortement régulée à la hausse par diverses voies oncogènes. Il est maintenant bien compris qu'une activité macropinocytaire élevée est une caractéristique de nombreuses tumeurs humaines, qui utilisent cette adaptation pour piéger les nutriments extracellulaires pour alimenter la croissance cellulaire. Dans le contexte du microenvironnement tumoral pauvre en nutriments, ce processus offre aux cellules tumorales une flexibilité métabolique. Cependant, la dépendance vis-à-vis de ce mécanisme de piégeage met également en lumière une vulnérabilité métabolique potentielle. En tant que tel, il existe un grand intérêt pour la compréhension des fondements moléculaires de la macropinocytose. Dans cette revue, nous discuterons des avancées les plus récentes dans la caractérisation de la macropinocytose : les voies qui la soumettent à régulation, sa contribution au tonus métabolique des cellules cancéreuses et son potentiel thérapeutique. Joseph Puccini, et al, dans Trends in Cancer, publication en ligne en avant-première, 11 octobre 2021

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Relâche du blog Actualités Scientifiques-Médicales : du 25 octobre au 27 octobre 2021 inclus

Hippodrome d'Hyères, Var, France, 23 octobre 2021 9h36

Votre blog Actualités Scientifiques-Médicales fait actuellement relâche. Reprise des posts le 28 octobre 2021. Merci de votre fidélité ! 

#Cell #glycogène #foie #tumeurhépatique L'accumulation de glycogène et la séparation de phases entraînent l'initiation d'une tumeur hépatique

L'accumulation de glycogène et la séparation de phases sont les forces motrices de l'initiation tumorale
HCC = carcinome hépatocellulaire
Hippo signaling ON = Voie de Signalisation Hippo ouverte
Hippo signaling OFF = Voie de Signalisation Hippo fermée

 

La consommation de glucose est généralement augmentée dans les cellules tumorales pour soutenir la croissance tumorale. Fait intéressant, nous rapportons que l'accumulation de glycogène est un événement oncogène initiant clé au cours de la transformation maligne du foie. Nous avons constaté que la glucose-6-phosphatase (G6PC) catalysant la dernière étape de la glycogénolyse est fréquemment régulée à la baisse pour augmenter le stockage du glucose dans les cellules précancéreuses. Le glycogène accumulé subit une séparation de phase liquide-liquide, ce qui entraîne l'assemblage du complexe Laforine-Mst1/2 et par conséquent séquestre les Hippo kinases Mst1/2 dans les gouttelettes liquides de glycogène pour soulager leur inhibition sur Yap. De plus, le déficit en G6PC ou une autre enzyme de glycogénolyse-glycogénophosphorylase hépatique (PYGL) chez l'homme et la souris entraîne une maladie du stockage du glycogène ainsi qu'une hypertrophie du foie et une tumorigenèse d'une manière dépendante de Yap. Constamment, l'élimination de l'accumulation de glycogène abroge la croissance du foie et l'incidence du cancer, tandis que l'augmentation du stockage de glycogène accélère la tumorigenèse. Ainsi, nous avons conclu que les cellules initiatrices de cancer adaptent un mode de stockage du glycogène, qui bloque la signalisation Hippo par séparation des phases du glycogène pour augmenter l'incidence des tumeurs. Qingxu Liu, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 21 octobre 2021

Source iconograhique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#Cell #modèleinvitro #gènesmitochondriaux Un système in vitro pour faire taire l'expression des gènes mitochondriaux

Silencing = Réduction au silence (des gènes)
Steady-state = Etat stable
OXYPHOS = Oxydations Phosporylantes

 

Le génome mitochondrial humain code pour treize sous-unités centrales du système de phosphorylation oxydative, et des défauts dans l'expression des gènes mitochondriaux conduisent à de graves troubles neuromusculaires. Cependant, les mécanismes d'expression des gènes mitochondriaux restent mal compris en raison d'un manque d'approches expérimentales pour analyser ces processus. Ici, nous présentons un système in vitro pour faire taire la traduction dans les mitochondries purifiées. L'importation in vitro d'hybrides précurseurs-morpholino synthétisés chimiquement nous permet de cibler la traduction d'ARNm mitochondriaux individuels. En appliquant cette approche, nous concluons que le transcrit bicistronique chevauchant ATP8/ATP6 est traduit par un seul engagement ribosome/ARNm. Nous montrons que le recrutement des facteurs d'assemblage COX1 pour traduire les ribosomes dépend de la formation de la chaîne naissante. En définissant des interactomes spécifiques à l'ARNm pour COX1 et COX2, nous révélons une fonction inattendue de l'IGF2BP1 oncofoetal cytosolique, une protéine de liaison à l'ARN, dans la traduction mitochondriale. Nos données donnent un aperçu de la traduction mitochondriale et des stratégies innovantes pour étudier l'expression des gènes mitochondriaux. Luis Daniel Cruz-Zaragoza, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 20 octobre 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#thelancet #diabètedetype2 #tirzépatide #insulineglargine Tirzépatide versus insuline glargine dans le diabète de type 2 et l'augmentation du risque cardiovasculaire (SURPASS-4) : un essai de phase 3 randomisé, ouvert, en groupes parallèles, multicentrique

Exemple de petit-déjeuner végétalien riche en fibres, adapté aux personnes souffrant de diabète de type 2.
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Type_2_diabetes

 

Notre objectif était d'évaluer l'efficacité et l'innocuité, en mettant un accent particulier sur la sécurité cardiovasculaire, du nouveau tirzepatide, agoniste des récepteurs GIP et GLP-1, par rapport à l'insuline glargine chez les adultes atteints de diabète de type 2 et à risque cardiovasculaire élevé insuffisamment contrôlés par des médicaments hypoglycémiants oraux.

Cette étude de phase 3 en ouvert, en groupes parallèles, a été réalisée dans 187 sites dans 14 pays sur cinq continents. Les participants éligibles, âgés de 18 ans ou plus, avaient un diabète de type 2 traité avec une combinaison de metformine, de sulfonylurée ou d'inhibiteur du co-transporteur sodium-glucose-2, une hémoglobine glyquée (HbA1_c) de base de 7,5 à 10,5% (58-91 mmol/mol), un indice de masse corporelle de 25 kg/m2 ou plus, et une maladie cardiovasculaire établie ou un risque élevé d'événements cardiovasculaires. Les participants ont été assignés au hasard (1:1:1:3) par le truchement d’(un système de réponse Web interactif à une injection sous-cutanée de tirzépatide une fois par semaine (5 mg, 10 mg ou 15 mg) ou de glargine (100 U/mL) , titré pour atteindre une glycémie à jeun inférieure à 100 mg/dL. Le critère d'évaluation principal était la non-infériorité (limite de non-infériorité à 0,3 %) du tirzépatide 10 mg ou 15 mg, ou les deux, par rapport à la glargine dans la variation de l'HbA1c par rapport au départ à 52 semaines. Tous les participants ont été traités pendant au moins 52 semaines, le traitement étant poursuivi pendant un maximum de 104 semaines ou jusqu'à la fin de l'étude pour recueillir et évaluer les événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE). Les mesures d'innocuité ont été évaluées sur toute la période d'étude.

Les patients ont été recrutés entre le 20 novembre 2018 et le 30 décembre 2019. 3045 participants ont été sélectionnés, avec 2002 participants assignés au hasard au tirzepatide ou à la glargine. 1995 a reçu au moins une dose de tirzépatide 5 mg (n=329, 17 %), 10 mg (n=328, 16 %) ou 15 mg (n=338, 17 %) ou de glargine (n=1 000, 50 %), et ont été inclus dans la population en intention de traiter modifiée. À 52 semaines, les modifications moyennes de l'HbA1c avec le tirzépatide étaient de -2,43% (Déviation Standard [SD] 0,05) avec 10 mg et de -2,58 % (0,05) avec 15 mg, contre -1,44% (0,03) avec glargine. La différence de traitement estimée par rapport à la glargine était de -0,99 % (Intervalle de Confiance [IC] 97,5 % ajusté en fonction de la multiplicité -1,13 à -0,86) pour le tirzépatide 10 mg et -1,14 % (-1,28 à -1,00) pour 15 mg, et la marge de non-infériorité de 0,3 % a été respectée pour les deux doses. Les nausées (12 à 23 %), la diarrhée (13 à 22 %), la diminution de l'appétit (9 à 11 %) et les vomissements (5 à 9 %) étaient plus fréquents avec le tirzépatide qu'avec la glargine (nausées 2 %, diarrhée 4 %, diminution appétit < 1 % et vomissements 2 %, respectivement) ; la plupart des cas étaient légers à modérés et sont survenus pendant la phase d'augmentation de la dose. Le pourcentage de participants souffrant d'hypoglycémie (glucose <54 mg/dL ou sévère) était plus faible avec le tirzépatide (6-9 %) par rapport à la glargine (19 %), en particulier chez les participants ne prenant pas de sulfonylurées (tirzépatide 1-3% contre glargine 16 %) . Des événements MACE-4 déterminés (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, hospitalisation pour angor instable) se sont produits chez 109 participants et n'ont pas augmenté sous tirzépatide par rapport à la glargine (rapport de risque 0,74, IC 95 % 0,51 à 1,08) . 60 décès (n=25 [3%] tirzépatide ; n=35 [4%] glargine) sont survenus au cours de l'étude. (…).

Chez les personnes atteintes de diabète de type 2 et présentant un risque cardiovasculaire élevé, le tirzépatide, par rapport à la glargine, a démontré une réduction de l'HbA1_c plus importante et cliniquement significative avec une incidence plus faible d'hypoglycémie à la semaine 52. Le traitement par tirzépatide n'a pas été associé à un risque cardiovasculaire excessif. Prof Stefano Del Prato, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 18 octobre 2021

Financement : Eli Lilly

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#trendsinendocrinologyandmetabolism #exclusif #hormone #hormonepolypeptidique #caudamine Les caudamines, une nouvelle sous-classe d'hormones protéiques

Description schématique de la formation des caudamines à partir du clivage au niveau C-terminal de protéines "non-hormonales" de dimension beaucoup plus importante, indépendantes sur le plan fonctionnel.

Ainsi, l'asprosine provient du clivage C-terminal de la Fibrilline 1, la placensine à partir du clivage de la Fibrilline 2, l'endotrophine à partir du clivage du collagène VI, et l'endostatine à partir du clivage du collagène XVIII. 

 

Les hormones ont été traditionnellement classées selon leur mode d'origine biosynthétique. Nous postulons un mode de biosynthèse hormonale qui conduit à une nouvelle sous-classe d'hormones protéiques. Les membres de cette classe sont dérivés d'un événement de clivage qui génère également une protéine non hormonale beaucoup plus grande, fonctionnellement indépendante. Ici, nous examinons quatre membres représentatifs de ce groupe : l'endostatine, l'endotrophine, l'asprosine et la placensine. Nous avons nommé cette sous-classe d'hormones protéiques caudamines, du mot latin cauda qui signifie « queue ». Ces quatre caudamines se sont révélées prometteuses dans la compréhension et le traitement de maladies comme le syndrome métabolique et le cancer. L'identification du reste des caudamines fournira probablement une pléthore de cibles médicamenteuses pour le traitement de diverses maladies. Bijoya Basu, Mahim Jain, Atul R. Chopra, dans Trends in Endocrionology & Metabolism, Early Online Publication, 16 October 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #exclusif #mésothéliome #nivolumab Nivolumab versus placebo chez les patients atteints de mésothéliome malin en rechute (CONFIRM) : un essai de phase 3 multicentrique, en double aveugle, randomisé

Poumon sain (en haut) versus poumon atteint de pathologies liées à une exposition à l'amiante (en bas). On distingue un mésothéliome (en bas à droite).
Source iconographique:https://wikimedi.ca/index.php?title=ULaval:MED-1202/Maladies_professionnelles 

 

Aucun essai de phase 3 n'a encore montré une amélioration de la survie des patients atteints de mésothéliome malin pleural ou péritonéal qui ont progressé après une chimiothérapie à base de platine. Le but de cette étude était d'évaluer l'efficacité et l'innocuité du nivolumab, un anticorps anti-PD-1, chez ces patients.

Il s'agissait d'un essai multicentrique, contrôlé par placebo, en double aveugle, en groupes parallèles, randomisé, de phase 3 réalisé dans 24 hôpitaux au Royaume-Uni. Les patients adultes (âgés de ≥18 ans) avec un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1, avec un mésothéliome pleural ou péritonéal confirmé histologiquement, qui avaient reçu une chimiothérapie de première ligne à base de platine et qui présentaient des signes radiologiques de progression de la maladie, ont été randomisés assigné (2:1) pour recevoir nivolumab à une dose fixe de 240 mg toutes les 2 semaines pendant 30 min par voie intraveineuse ou un placebo jusqu'à progression de la maladie ou un maximum de 12 mois. La séquence de randomisation a été générée au sein d'un système de réponse Web interactif (Alea) ; les patients ont été stratifiés selon l'histologie épithélioïde par rapport à l'histologie non épithélioïde et ont été répartis en blocs aléatoires de 3 et 6. Les participants et les cliniciens traitants ont été masqués pour l'attribution des groupes. Les co-critères principaux étaient la survie sans progression évaluée par l'investigateur et la survie globale, analysées selon l'estimation de la politique de traitement (un équivalent du principe de l'intention de traiter). Tous les patients qui ont été randomisés ont été inclus dans la population de sécurité, rapportés selon l'attribution des groupes.

Entre le 10 mai 2017 et le 30 mars 2020, 332 patients ont été recrutés, dont 221 (67 %) ont été randomisés dans le groupe nivolumab et 111 (33 %) dans le groupe placebo). Le suivi médian était de 11,6 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 7,2–16,8). La survie médiane sans progression était de 3,0 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95 % 2,8–4,1) dans le groupe nivolumab versus 1,8 mois (1,4–2,6) dans le groupe placebo (rapport de risque ajusté [HR] 0,67 [IC 95 % 0,53-0,85] ; p=0,0012). La survie globale médiane était de 10,2 mois (IC 95 % 8,5-12,1) dans le groupe nivolumab versus 6,9 mois (5,0-8,0) dans le groupe placebo (HR ajusté 0,69 [IC 95 % 0,52-0,91] ; p = 0,0090). Les événements indésirables liés au traitement de grade 3 ou pire les plus fréquemment rapportés étaient la diarrhée (six [3%] sur 221 dans le groupe nivolumab vs deux [2%] sur 111 dans le groupe placebo) et les réactions liées à la perfusion (six [3%] contre aucun). Des événements indésirables graves sont survenus chez 90 (41 %) patients du groupe nivolumab et 49 (44 %) patients du groupe placebo. Il n'y a eu aucun décès lié au traitement dans les deux groupes.

Le nivolumab représente un traitement qui pourrait être bénéfique pour les patients atteints de mésothéliome malin qui ont progressé sous traitement de première intention. Prof Dean A Fennell, FRCP, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 14 octobre 2021

Financement : Stand up to Cancer–Cancer Research UK et Bristol Myers Squibb.

Source: The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #myélomemultiple #daratumumab #lénalidomide Daratumumab, lénalidomide et dexaméthasone versus lénalidomide et dexaméthasone seuls dans le myélome multiple nouvellement diagnostiqué (MAIA) : résultats de survie globale d'un essai de phase 3 randomisé en ouvert

Ostéolyses multiples et fracture de l'ulna dans un cas de plasmocytome (myélome multiple).
Source iconographique et légendaire:https://fr.wikipedia.org/wiki/Myélome  

 

Dans l'analyse principale de l'essai de phase 3 MAIA (suivi médian de 28,0 mois), une amélioration significative de la survie sans progression a été observée avec le daratumumab plus lénalidomide et dexaméthasone versus lénalidomide et dexaméthasone seuls chez les patients non éligibles à la transplantation le myélome multiple. Nous rapportons ici les résultats d'efficacité et d'innocuité mis à jour à partir d'une analyse intermédiaire prédéfinie pour la survie globale.

MAIA est un essai de phase 3, multicentrique, randomisé, ouvert et en cours qui a recruté des patients dans 176 hôpitaux situés dans 14 pays d'Amérique du Nord, d'Europe, du Moyen-Orient et de la région Asie-Pacifique. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, avaient un myélome multiple nouvellement diagnostiqué, avaient un score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group de 0 à 2 et n'étaient pas éligibles pour une chimiothérapie à haute dose avec autogreffe de cellules souches en raison de leur âge (≥ 65 ans) ou des comorbidités. Les patients ont été assignés au hasard (1:1) à l'aide de blocs permutés au hasard (taille de bloc 4) par un système de réponse Web interactif pour recevoir des cycles de 28 jours de daratumumab par voie intraveineuse (16 mg/kg, une fois par semaine pendant les cycles 1 à 2, une fois tous les 2 semaines dans les cycles 3 à 6, et une fois toutes les 4 semaines par la suite) plus lénalidomide par voie orale (25 mg aux jours 1 à 21 de chaque cycle) et dexaméthasone par voie orale (40 mg aux jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle ; groupe daratumumab) ou lénalidomide et dexaméthasone seuls (groupe témoin). La randomisation a été stratifiée selon le stade de la maladie du système international de stadification, la région géographique et l'âge. Ni les patients ni les investigateurs n'étaient masqués à l'attribution du traitement. Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression, qui a été évaluée de manière centralisée, et un critère d'évaluation secondaire était la survie globale (tous deux évalués dans la population en intention de traiter). La population de tolérance comprenait des patients ayant reçu au moins une dose du traitement à l'étude. Les résultats présentés ici proviennent d'une analyse intermédiaire prédéfinie pour la survie globale, pour laquelle la limite d'arrêt prédéfinie était p = 0,0414.

Entre le 18 mars 2015 et le 15 janvier 2017, 952 patients ont été évalués pour l'éligibilité, dont 737 patients ont été inclus et assignés au hasard au groupe daratumumab (n=368) ou au groupe témoin (n=369). À un suivi médian de 56,2 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 52,7–59,9), la survie médiane sans progression n'a pas été atteinte (Intervalle de Confiance [IC] 95 % 54,8–non atteint) dans le groupe daratumumab versus 34,4 mois (29,6-39,2) dans le groupe témoin (hazard ratio [HR] 0,53 [IC 95 % 0,43-0,66] ; p<0,0001). La survie globale médiane n'a été atteinte dans aucun des groupes (groupe daratumumab, IC à 95 % non atteint – non atteint ; groupe témoin, IC à 95 % 55,7 – non atteint ; HR 0,68 [IC 95 % 0,53-0,86] ; p=0,0013). Les événements indésirables survenus pendant le traitement de grade 3 ou plus les plus fréquents (> 15 %) étaient la neutropénie (197 [54 %] patients dans le groupe daratumumab contre 135 [37 %] patients dans le groupe témoin), la pneumonie (70 [19 %] vs 39 [11%]), anémie (61 [17%] vs 79 [22%]) et lymphopénie (60 [16%] vs 41 [11%]). Des événements indésirables graves sont survenus chez 281 (77 %) patients du groupe daratumumab et 257 (70 %) patients du groupe témoin. Des décès liés au traitement sont survenus chez 13 (4 %) patients du groupe daratumumab et dix (3 %) patients du groupe témoin.

Le daratumumab associé au lénalidomide et à la dexaméthasone a augmenté la survie globale et la survie sans progression chez les patients non éligibles à une greffe de cellules souches atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué. Il n'y a eu aucun nouveau problème de sécurité. Nos résultats soutiennent l'utilisation de première ligne du daratumumab plus lénalidomide et dexaméthasone pour les patients atteints de myélome multiple qui ne sont pas éligibles pour une transplantation. Prof Thierry Facon, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 13 octobre 2021

Financement : Janssen Research & Development

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#Cell #cancerdupancréas #microenvironnementtumoral Microenvironnements sous-tumoraux spatialement confinés dans le cancer du pancréas

"Nous découvrons des sous-TME (...), des états tissulaires histologiquement définissables ancrés dans la plasticité des fibroblastes, avec des relations régionales avec l'immunité tumorale, les sous-types, la différenciation et la réponse au traitement. Les sous-TME "réactifs" riches en communautés de fibroblastes complexes mais fonctionnellement coordonnés étaient immunisés et habités par des phénotypes de cellules tumorales agressifs (...)"
CAF: Fibroblastes Associés au Cancer.

L'hétérogénéité intratumorale est une frontière critique pour comprendre comment le microenvironnement tumoral (TME) propulse la progression maligne. Ici, nous déconvoluons le TME pancréatique humain grâce à l'intégration à grande échelle de multiOMIC régionales guidées par l'histologie avec des données cliniques et des modèles précliniques dérivés de patients. Nous découvrons des sous-TME (subTME dans le texte), des états tissulaires histologiquement définissables ancrés dans la plasticité des fibroblastes, avec des relations régionales avec l'immunité tumorale, les sous-types, la différenciation et la réponse au traitement. Les sous-TME « réactifs » riches en communautés de fibroblastes complexes mais fonctionnellement coordonnées étaient immunisés et habités par des phénotypes de cellules tumorales agressifs. Les sous-TME « désertés » riches en matrice abritaient moins de fibroblastes activés et de caractéristiques antitumorales, mais étaient nettement chimioprotecteurs et enrichis lors de la chimiothérapie. Les sous-TME provenaient des trajectoires de différenciation des fibroblastes, et les états transitoires étaient notables à la fois en transcriptomique unicellulaire et in situ. La cooccurrence intratumorale de sous-TME a produit une hétérogénéité phénotypique et prévisible par ordinateur, étroitement liée à la biologie maligne. Par conséquent, l'hétérogénéité au sein du TME pancréatique abondant et notoire n'est pas aléatoire mais marque des unités organisationnelles tissulaires fondamentales. Barbara T. Grünwald, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 12 octobre 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post: NZ

#thelancethiv #VIH-1 #cabotegravir #rilpivirine Cabotegravir et rilpivirine à action prolongée administrés tous les 2 mois chez des adultes infectés par le VIH-1 (ATLAS-2M), résultats à 96 semaines : étude multicentrique de phase 3b de non-infériorité, randomisée en ouvert

Virus de l'Immunodéficience Humaine 1 (VIH-1)
Source iconographique:https://fr.wikipedia.org/wiki/Virus_de_l%27immunod%C3%A9ficience_humaine 

 

Le cabotégravir et la rilpivirine à action prolongée administrés tous les mois ou tous les 2 mois pourraient relever les défis associés au traitement antirétroviral oral quotidien. Les résultats d'ATLAS-2M semaine 48 ont montré la non-infériorité de l’administration du cabotégravir et de la rilpivirine à action prolongée administrés toutes les 8 semaines par rapport à une administration toutes les 4 semaines. Dans cette étude, nous rapportons les résultats d'efficacité, d'innocuité et de tolérance de l'analyse de la semaine 96.

ATLAS-2M est un essai randomisé, multicentrique, ouvert, de phase 3b, de non-infériorité mené dans 13 pays, évaluant la sécurité et l'efficacité d'un traitement d'entretien par des injections intramusculaires de cabotégravir et de rilpivirine à action prolongée, administrées toutes les 8 semaines versus toutes les 4 semaines, aux personnes vivant avec le VIH-1. Des adultes virologiquement supprimés atteints du VIH-1, recevant déjà du cabotégravir et de la rilpivirine à action prolongée par voie intramusculaire toutes les 4 semaines (participants de l’étude ATLAS) ou de traitement standard, ont été répartis dans les groupes (1:1) en ouvert pour recevoir soit du cabotégravir (600 mg) et de la rilpivirine (900 mg) à longe durée d’action toutes les 8 semaines (c'est-à-dire le groupe d’administration toutes les 8 semaines) ou du cabotegravir (400 mg) et de la rilpivirine (600 mg) à longue durée d’action toutes les 4 semaines (c’est-à-dire le groupe d’administration toutes les 4 semaines). La randomisation a été générée à l'aide du logiciel de randomisation validé GlaxoSmithKline RANDALL NG (version 1.3.3). Le critère d'évaluation principal à la semaine 48 était la proportion de participants avec des mesures d'ARN du VIH-1 plasmatique de 50 copies par ml ou plus (c'est-à-dire l'algorithme Snapshot de la Food and Drug Administration des États-Unis [FDA]), qui a été publié précédemment. Nous présentons ici les résultats de la semaine 96 : la proportion de participants avec des mesures d'ARN du VIH-1 plasmatique inférieures à 50 copies par mL (algorithme FDA Snapshot), avec une marge de non-infériorité de -10 % ; la proportion de participants avec des mesures de l'ARN du VIH-1 plasmatique de 50 copies par ml ou plus (algorithme FDA Snapshot), avec une marge de non-infériorité de 4 % ; la proportion de participants présentant un échec virologique confirmé défini par le protocole (c'est-à-dire deux mesures consécutives de l'ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 200 copies par ml) ; la sécurité; la pharmacocinétique; et la tolérance.

Entre le 27 octobre 2017 et le 31 mai 2018, un total de 1 149 participants ont été examinés ; dont 1049 (91 %) ont été randomisés et 1045 (91 %) ont commencé le traitement (522 dans le groupe de traitement toutes les 8 semaines et 523 dans le groupe de traitement toutes les 4 semaines). L'âge médian était de 42 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 34-50). 280 (27%) des 1045 participants étaient désignés de sexe féminin à la naissance et 764 (73%) étaient de race blanche. À la semaine 96 (algorithme FDA Snapshot), 11 (2 %) des 522 participants dans le groupe de dosage toutes les 8 semaines et six (1 %) des 523 dans le groupe de dosage toutes les 4 semaines avaient une mesure de l'ARN du VIH-1 de 50 copies par ml ou plus, avec une différence de traitement ajustée de 1,0 (Intervalle de Confiance [IC] 95 % de -0,6 à 2,5), respectant le seuil de non-infériorité prédéfini de 4 % ; 475 (91 %) des 522 participants dans le groupe de dosage toutes les 8 semaines et 472 (90 %) des 523 dans le groupe de dosage toutes les 4 semaines ont maintenu une mesure de l'ARN du VIH-1 de moins de 50 copies par ml, avec un différence de traitement de 0,8 (IC 95 % de -2,8 à 4,3) ; atteignant ainsi le seuil de non-infériorité prédéfini de -10%. Un participant du groupe de dosage toutes les 8 semaines a satisfait au critère d'échec virologique confirmé depuis l'analyse de la semaine 48 à la semaine 88, ce qui donne un total de neuf participants dans le groupe de dosage toutes les 8 semaines et deux dans le groupe de dosage toutes les 4 semaines ayant confirmé un échec virologique. Aucun nouveau signal d'innocuité n'a été identifié et aucun décès lié au traitement n'est survenu. Les réactions au site d'injection étaient l'événement indésirable le plus courant, survenant chez 412 (79 %) des 522 participants dans le groupe de traitement toutes les 8 semaines et 400 (76 %) des 523 dans le groupe de traitement toutes les 4 semaines. La plupart des réactions au site d'injection étaient de grade 1 ou 2 (7453 [99 %] sur 7557 dans les deux groupes), avec une durée médiane de 3 jours (IQR 2–5).

Le cabotégravir et la rilpivirine à action prolongée administrés toutes les 8 semaines ont eu une efficacité non inférieure par rapport à celle de toutes les 4 semaines au cours de l'analyse sur 96 semaines, les deux schémas ayant maintenu des niveaux élevés de suppression virologique. Ces résultats montrent l'innocuité, l'efficacité et l'acceptabilité durables de l'administration de cabotégravir et de rilpivirine à action prolongée tous les mois et tous les 2 mois comme traitement d'entretien pour les personnes vivant avec le VIH-1. Hans Jaeger, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 11 octobre 2021

Financement : ViiV Healthcare et Janssen Recherche & Développement. 

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #exclusif #OMS #médicamentsessentiels Le Comité d’experts sur la sélection de l’utilisation des médicaments essentiels de l'OMS met en lumière les médicaments inabordables

 

Homme chargé d'un immense comprimé représentant le coût du traitement. Copyright: Fanatic Studio / Science Photo Library

La liste des médicaments essentiels, dressée par le comité d’experts de l'OMS, mise à jour tous les deux ans et utilisée pour informer les formulaires nationaux et les remboursements des systèmes de santé dans le monde, comprend les traitements les plus efficaces et les plus sûrs sur le plan clinique qui devraient être disponibles pour les patients atteints de cancer et d'autres maladies hautement prioritaires. Dans la mise à jour 2021 de la liste des médicaments essentiels, le comité d'experts de l'OMS sur la sélection et l'utilisation des médicaments essentiels a exclu de la liste plusieurs inhibiteurs de points de contrôle immunitaire et thérapies ciblées contre le cancer d'un coût prohibitif et les membres ont appelé à la création d'un groupe de travail international pour étudier la meilleure façon de face à des prix des médicaments de plus en plus inabordables. Bryant Furlow, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 7 octobre 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#Cell #cancer #pointdecontrôleimmunitaire Caractéristiques de la réponse, de la résistance et de la toxicité au blocage des points de contrôle immunitaire

Evolution de notre compréhension des interactions cellulaires contribuant à l'immunité tumorale

La description de base de l'immunité antitumorale englobe la présentation de l'antigène tumoral aux cellules T via les cellules présentatrices d'antigène (APC) ou les cellules tumorales, suivie de l'activation des cellules T contre les cellules tumorales, qui implique un certain nombre de molécules co-stimulatrices et inhibitrices, notamment CD28, CTLA- 4 et PD-1. Au fil des ans, notre compréhension de l'immunité anti-tumorale a énormément évolué, grâce à l'identification de plusieurs autres molécules régulatrices sur ces types de cellules immunitaires et d'autres. APC, cellules présentatrices d'antigènes; MDSC, cellules suppressives dérivées des myéloïdes ; Treg, cellules T régulatrices; cellules NK, cellules tueuses naturelles; CMH, complexe majeur d'histocompatibilité ; TCR, récepteur des cellules T; CTLA4, protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques; PD-1, protéine de mort cellulaire programmée 1; PD-L1,2, protéine de mort-ligand programmé 1,2 ; ICOS, co-stimulateur de cellules T inductibles ; ICOSL, ligand ICOS; GITR, facteur de nécrose tumorale induit par les glucocorticoïdes ; GITRL, ligand GITR; LAG-3, gène d'activation lymphocytaire 3; BTLA, atténuateur de lymphocytes B et T ; HVEM, médiateur d'entrée du virus de l'herpès ; VISTA, suppresseur d'Ig à domaine V de l'activation des lymphocytes T ; VISTAL, Ligand VISTA; TIM3, domaine d'immunoglobuline de cellule T et domaine de mucine 3; CEACAM-1, molécule d'adhésion cellulaire liée à l'antigène carcinoembryonnaire 1; TGIT, Ig des cellules T et domaine ITIM.

 

Des progrès sans précédent ont été réalisés dans le traitement du cancer grâce à l'utilisation du blocage des points de contrôle immunitaire (ICB). Cependant, les réponses sont limitées à un sous-ensemble de patients, et les événements indésirables liés au système immunitaire (EIIR) peuvent être problématiques, nécessitant l'arrêt du traitement. Des informations itératives sur les facteurs intrinsèques et extrinsèques à l'hôte qui ont un impact sur la réponse et la toxicité de l'ICB sont indispensables. Notre compréhension de l'impact des facteurs intrinsèques à l'hôte (tels que le génome de l'hôte, l'épigénome et l'immunité) a considérablement évolué au cours de la dernière décennie, avec une meilleure compréhension de ces facteurs et de la co-évolution tumorale et immunitaire. De plus, nous commençons à comprendre l'impact des expositions aiguës et cumulatives - à la fois internes et externes à l'hôte (c'est-à-dire l'exposome) - sur la physiologie de l'hôte et la réponse au traitement. Ensemble, ils représentent les caractéristiques actuelles de la réponse, de la résistance. Golnaz Morad, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 7 octobre 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#thelancetgastroenterologyandhepatology #adénocarcinomegastrique #paclitaxel #ramucirumab Efficacité et tolérance du paclitaxel hebdomadaire avec ou sans ramucirumab comme traitement de deuxième intention dans la prise en charge de l'adénocarcinome gastrique de la jonction gastro-œsophagienne avancé (RAINBOW-Asia) : un essai de phase 3 randomisé, multicentrique, en double aveugle

Anatomie de l'estomac. On distingue notamment le corps de l'estomac [1] et le cardia [6] (ou jonction gastro-oesophagienne).
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Endobrachyoesophage

 

Dans l'étude mondiale de phase 3 RAINBOW, le ramucirumab plus paclitaxel a significativement amélioré la survie globale par rapport au placebo plus paclitaxel chez les patients atteints d'un adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastrique ou gastro-œsophagienne (JGE) avancé. RAINBOW-Asia, une étude de transition avec une conception similaire à RAINBOW, visait à évaluer l'efficacité et l'innocuité du ramucirumab plus paclitaxel pour l'adénocarcinome gastrique avancé ou JGE chez les patients asiatiques, principalement chinois.

RAINBOW-Asia était un essai de phase 3 randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, réalisé dans 32 centres en Chine, en Malaisie, aux Philippines et en Thaïlande. Les patients adultes (≥ 18 ans) atteints d'un adénocarcinome gastrique métastatique ou localement avancé, non résécable ou d'un JGE qui ont déjà reçu une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine-platine ont été randomisés avec un système de réponse Web interactif centralisé dans un rapport 2:1 pour recevoir du ramucirumab 8 mg/kg ou un placebo par voie intraveineuse les jours 1 et 15 plus paclitaxel 80 mg/m2 par voie intraveineuse les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) et de la présence de métastases péritonéales. Les co-critères principaux étaient la survie sans progression et la survie globale. Des analyses d'efficacité ont été effectuées dans la population en intention de traiter, et l'analyse de l'innocuité a inclus des patients ayant reçu au moins une dose du traitement à l'étude. Cet essai (…) est à ce jour achevé.

Entre le 2 mars 2017 et le 30 juin 2020, 440 patients ont été randomisés pour recevoir du ramucirumab plus paclitaxel (n=294) ou un placebo plus paclitaxel (n=146). La survie médiane sans progression était de 4,14 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95 % 3,71–4,30) dans le groupe ramucirumab plus paclitaxel par rapport à 3,15 mois (2,83–4,14) dans le groupe placebo plus paclitaxel (risque relatif [RR] 0,765, IC 95 % 0,613-0,955, p=0,0184). La survie globale médiane était de 8,71 mois (IC 95 % 7,98-9,49) dans le groupe ramucirumab plus paclitaxel et de 7,92 mois (6,31-9,10) dans le groupe placebo plus paclitaxel (RR 0,963, IC à 95 % 0,771-1,203, p=0,7426). Les événements indésirables de grade 3 ou pire survenus pendant le traitement les plus fréquents ont été une diminution du nombre de neutrophiles (159 [54 %] des 293 patients dans le groupe ramucirumab plus paclitaxel vs 56 [39 %] des 145 dans le groupe placebo plus paclitaxel), une diminution du sang blanc numération cellulaire (127 [43%] vs 42 [29 %]), anémie (46 [16%] vs 24 [17%]), hypertension (21 [7%] vs neuf [6%]) et neutropénie fébrile (18 [6%] vs un [<1%]).

Ces résultats, ainsi que les résultats de RAINBOW, soutiennent l'utilisation du ramucirumab plus paclitaxel comme traitement de deuxième intention dans une population à prédominance chinoise présentant un adénocarcinome gastrique avancé ou GEJ. Prof Rui-Hua Xu, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne en avant-première, 6 octobre 2021

Financement : Eli Lilly and Company, USA

Source: The Lancet Online / Préparation post: NZ

#thelancetoncology #néoplasietrophoblastique #apatinib Camrelizumab plus apatinib chez les patientes présentant une néoplasie trophoblastique gestationnelle à haut risque chimioréfractaire ou en rechute (CAP 01) : un essai de phase 2 en ouvert à un seul bras

Micrograhie à fort grossissement d'un choriocarcinome. On y trouve deux types de cellules: les cytotrophoblastes - au cytoplasme clair - et les syncytiotrophoblastes à cytoplasme hyperchromatique. Ce sont toutes des cellules multinucléées. (...).
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Choriocarcinoma

Les options de traitement pour les patientes présentant une néoplasie trophoblastique gestationnelle à haut risque chimioréfractaire ou en rechute sont rares. L'effet antitumoral synergique de l'immunothérapie et des médicaments antiangiogéniques a été démontré dans de nombreuses tumeurs solides. Cet essai de phase 2 a évalué l'activité et l'innocuité du camrelizumab (inhibiteur de PD-1) plus de l'apatinib (inhibiteur des récepteurs du VEGF) chez des patientes atteintes d'une néoplasie trophoblastique gestationnelle à haut risque chimioréfractaire ou en rechute.

Il s'agissait d'un essai de phase 2 ouvert à un seul bras, réalisé dans un seul centre de soins de santé tertiaire à Pékin, en Chine. Femmes (de 18 à 70 ans) présentant une néoplasie trophoblastique gestationnelle à haut risque (score de la Fédération internationale de gynécologie et d'obstétrique ≥ 7) chimioréfractaires ou en rechute qui avaient reçu au moins deux lignes de chimiothérapies multidrogues auparavant infructueuses et avaient un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group de 0 à 2 étaient éligibles pour l'inclusion. Les patients ont reçu des cycles de 4 semaines de camrelizumab par voie intraveineuse à 200 mg toutes les 2 semaines et d'apatinib par voie orale à 250 mg une fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective évalué en fonction de la concentration sérique de gonadotrophine chorionique humaine. L'activité et l'innocuité ont été analysées chez tous les patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude. L'étude est en cours, mais le recrutement est terminé.

Entre le 7 août 2019 et le 18 mars 2020, 20 patients se sont inscrits ; 19 (95 %) ont reçu un diagnostic de choriocarcinome et un (5 %) avait une tumeur trophoblastique placentaire. La durée médiane de suivi était de 18,5 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 14,6–20,9). Le taux de réponse objective était de 55 % (Intervalle de Confiance [IC ]95 % 32-77) ; dix (50 % ; IC à 95 % 27-73) patients ont eu une réponse complète. Les événements indésirables de grade 3 liés au traitement les plus fréquents étaient l'hypertension (cinq [25 %] patients), les éruptions cutanées (quatre [20 %] patients), la neutropénie (deux [10 %]), la leucocytopénie (deux [10 %]) et augmentation de l'aspartate aminotransférase (deux [10 %]). Un patient a présenté un événement indésirable grave lié au traitement (aspartate aminotransférase 19 fois supérieure à la limite supérieure de la normale). Aucun événement indésirable de grade 4 ou 5 lié au traitement n'a été signalé.

Le camrelizumab plus l'apatinib ont montré une activité antitumorale prometteuse et une toxicité acceptable et pourraient être une option thérapeutique de sauvetage pour le traitement de la néoplasie trophoblastique gestationnelle à haut risque ou en rechute. Des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire combinés à une chimiothérapie pour les patientes lourdement traitées et l'utilisation initiale de camrelizumab plus apatinib pour les patientes atteintes d'une néoplasie trophoblastique gestationnelle à haut risque sont à l'étude dans des essais de phase 2. Hogyan Cheng, PhD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 5 octobre 2021

Financement : Fondation Nationale Chinoise pour les Sciences Naturelles, Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetdiabetesandendocrinology #diabètedetype2 #insuffisancerénale #dapaglifozine Effet de la dapagliflozine sur l'excrétion urinaire d'albumine chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique avec ou sans diabète de type 2 : une analyse prédéfinie de l'essai DAPA-CKD

 

Appareil à dialyse servant à pallier l'insuffisance rénale chronique.
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Insuffisance_r%C3%A9nale_chronique

Les réductions de l'albuminurie sont associées à un risque moindre d'insuffisance rénale chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique. La dapagliflozine, un inhibiteur du SGLT2, a considérablement réduit l'albuminurie chez les patients atteints de diabète de type 2 et ayant une fonction rénale normale ou quasi-normale. On ne sait pas si cet effet persiste chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique avec ou sans diabète de type 2. Nous avons évalué les effets de la dapagliflozine sur l'albuminurie chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique avec ou sans diabète de type 2 dans l'essai sur la dapagliflozine et la prévention des effets indésirables dans l'essai sur l'insuffisance rénale chronique (DAPA-CKD).

DAPA-CKD était un essai randomisé multicentrique, en double aveugle, contrôlé par placebo, mené sur 386 sites situés dans 21 pays. Les patients étaient éligibles pour l'essai s'ils souffraient d'une maladie rénale chronique, définie comme un taux de filtration glomérulaire estimé (DFGe) entre 25 ml/min pour 1,73 m2 et 75 ml/min pour 1,73 m² et un rapport albumine/créatinine (UACR) entre 200 mg/g et 5000 mg/g (22,6 à 565,6 mg/mmol). Les participants ont été randomisés pour recevoir 10 mg de dapagliflozine (AstraZeneca ; Göteborg, Suède) une fois par jour ou un placebo correspondant, conformément au calendrier de randomisation fixe séquestré, en utilisant des blocs équilibrés pour assurer un rapport approximatif de 1:1. La modification de l'albuminurie était un résultat exploratoire prédéfini de l’essai DAPA-CKD. La régression du stade UACR, définie comme une transition de la macroalbuminurie (≥ 300 mg/g) à la microalbuminurie ou à la normoalbuminurie (< 300 mg/g), et progression du stade UACR, définie comme une transition de moins de 3 000 mg/g à 3 000 mg /g ou plus, étaient des critères d'évaluation discrets supplémentaires.

Entre le 2 février 2017 et le 3 avril 2020, 4304 patients ont été recrutés et assignés au hasard à la dapagliflozine (n=2152) ou au placebo (n=2152). L'UACR médian était de 949 mg/g (Intervalle Interquartile [IQR] de 477 à 1885). Dans l'ensemble, par rapport au placebo, la dapagliflozine a réduit la moyenne géométrique de l'UACR de 29,3 % (IC à 95 % –33,1 à –25,2 ; p<0,0001) ; par rapport au placebo, le traitement par la dapagliflozine a entraîné une variation en pourcentage de la moyenne géométrique de -35,1 % (IC à 95 % -39,4 à -30,6 ; p<0,0001) chez les patients atteints de diabète de type 2 et de -14· 8 % (−22,9 à −5,9 ; p=0,0016) chez les patients sans diabète de type 2 au cours des visites de suivi (P_interaction<0,0001) Parmi 3 860 patients avec une UACR de 300 mg/g ou plus au départ, la dapagliflozine augmentait la probabilité de régression au stade UACR (rapport de risque 1,81, Intervalle de Confiance [IC] 95% de 1,60 à 2,05). Parmi les 3 820 patients présentant une UACR inférieure à 3 000 mg/g au départ, la dapagliflozine a diminué le risque de progression au stade UACR (0,41, de 0,32 à 0,52). Des réductions plus importantes des UACR au jour 14 pendant le traitement par la dapagliflozine étaient significativement associées à une diminution du DFGe atténué au cours du suivi ultérieur (β par unité logarithmique de changement UACR -3,06, IC 95% de -5,20 à -0,90 ; p=0,0056).

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique avec ou sans diabète de type 2, la dapagliflozine a significativement réduit l'albuminurie, avec une réduction relative plus importante chez les patients atteints de diabète de type 2. Les effets similaires de la dapagliflozine sur les résultats cliniques chez les patients atteints ou non de diabète de type 2, mais des effets différents sur l'UACR, suggèrent qu'une partie de l'effet protecteur de la dapagliflozine chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique pourrait être médiée par des voies non liées à la réduction de l'albuminurie. Niels Jongs, PhD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 4 octobre 2021

Financement : Astra Zeneca

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#Cell #cellule #atlascellulaire #écosystèmecellulaire #tumeursolideprimaire Atlas d'états cellulaires et d'écosystèmes cliniquement distincts dans les tumeurs solides humaines

"(...) Appliqué à 12 lignées cellulaires majeures dans 16 types de carcinome humain, Ecotyper a idendifié 69 états cellulaires définis par transcription (...)" 

 

Déterminer comment les cellules varient avec leur environnement de signalisation local et s'organisent en communautés cellulaires distinctes est essentiel pour comprendre des processus aussi divers que le développement, le vieillissement et le cancer. Nous présentons ici EcoTyper, un cadre d'apprentissage automatique pour l'identification et la validation à grande échelle des états cellulaires et des communautés multicellulaires à partir de données d'expression génique en vrac, unicellulaires et spatialement résolues. Appliqué à 12 lignées cellulaires majeures dans 16 types de carcinome humain, EcoTyper a identifié 69 états cellulaires définis par transcription. La plupart des états étaient spécifiques au tissu néoplasique, omniprésents dans tous les types de tumeurs et significativement pronostiques. En analysant les modèles de concommitance de différentes états cellulaires, nous avons découvert dix communautés multicellulaires cliniquement distinctes avec une conservation étonnamment forte, dont trois avec des éléments myéloïdes et stromales liés à une survie défavorable, une enrichie en tissu normal et deux associées au développement précoce du cancer. Cette étude élucide les unités fondamentales de l'organisation cellulaire dans le carcinome humain et fournit un cadre pour le profilage à grande échelle des écosystèmes cellulaires dans n'importe quel tissu. Bogdan A. Luca, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 30 septembre 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #cancerdelaprostate #apalutamide #abiterone #prednisone Apalutamide plus acétate d'abiratérone et prednisone versus placebo plus abiratérone et prednisone dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (ACIS) : une étude de phase 3 randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle, multinationale

Homme de 70 ans atteint de cancer de la prostate avancé présentant une hypercalcémie et des métastases osseuses ostéoblastiques diffuses. La radiographie abdominale montre les changements de densité osseuse ostéoblastique au niveau de la colonne vertébrale, du bassin et des fémurs. 
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Métastase_osseuse 

La majorité des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CRPCm) auront une progression de la maladie d'une maladie uniformément mortelle. Le CRPCm est alimenté à la fois par des récepteurs androgènes activés et par des androgènes intratumoraux élevés ; cependant, la norme de soins actuelle est une thérapie qui cible un seul mécanisme de signalisation androgène. Nous avons cherché à étudier le traitement combiné utilisant l'apalutamide et l'acétate d'abiratérone, dont chacun supprime l'axe de signalisation des androgènes d'une manière différente, par rapport aux soins standard dans le CRPCm.

ACIS était une étude de phase 3 randomisée, contrôlée contre placebo, en double aveugle, menée dans 167 hôpitaux situés dans 17 pays, aux États-Unis, au Canada, au Mexique, en Europe, dans la région Asie-Pacifique, en Afrique et en Amérique du Sud. Nous avons inclus des hommes naïfs de chimiothérapie (âgés de ≥18 ans) atteints de CPRCm qui n'avaient pas été précédemment traités par des inhibiteurs de la signalisation de la biosynthèse des androgènes et qui recevaient un traitement de privation androgénique en cours, avec un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1, et a Brief Pain Inventory-Short Form question 3 (c.-à-d. un questionnaire visant à relever la pire douleur ressentie au cours des 24 dernières heures) score de 3 ou moins. Les patients ont été randomisés (1:1) via un système de réponse internet interactif centralisé avec un schéma de randomisation en blocs permutés (taille de bloc 4) pour recevoir l'apalutamide oral -240 mg une fois par jour- plus acétate d'abiratérone orale -1000 mg une fois par jour- et prednisone orale -5 mg deux fois par jour- ( groupe apalutamide plus abiratérone-prednisone) ou un placebo plus acétate d'abiratérone et prednisone (groupe abiratérone-prednisone), dans des cycles de traitement de 28 jours. La randomisation a été stratifiée selon la présence ou l'absence de métastases viscérales, le statut de performance ECOG et la région géographique. Les patients, les investigateurs, l'équipe d'étude et le promoteur ont été masqués pour les affectations de groupe. Un comité indépendant d’experts avait pour mission la surveillance continue des données pour assurer la sécurité continue des patients et l’examen des données d'efficacité. Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression radiographique évaluée dans la population en intention de traiter. L'innocuité a été signalée pour tous les patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude. (…).

982 hommes ont été recrutés et assignés au hasard du 10 décembre 2014 au 30 août 2016 (492 à l'apalutamide plus abiratérone-prednisone ; 490 à l'abiratérone-prednisone). Lors de l'analyse principale (suivi médian de 25,7 mois [Intervalle Interquartile -IQR- 23,0–28,9]), la survie médiane sans progression radiographique était de 22,6 mois (Intervalle de Confiance [IC] à 95 % 19,4–27,4) dans le apalutamide plus groupe abiratérone-prednisone versus 16,6 mois (13,9-19,3) dans le groupe abiratérone-prednisone (hazard ratio [HR] 0,69, IC à 95 % 0,58-0,83 ; p<0 ·0001). Lors de l'analyse mise à jour (analyse finale pour la survie globale ; suivi médian de 54,8 mois [IQR 51,5–58,4]), la survie médiane sans progression radiographique était de 24,0 mois (IC 95 % 19,7– 27,5) versus 16,6 mois (13,9-19,3 ; HR 0,70, IC à 95 % 0,60-0,83 ; p<0,0001). L'événement indésirable de grade 3 à 4 le plus courant lié au traitement était l'hypertension (82 [17 %] des 490 patients recevant l'apalutamide plus l'abiratérone-prednisone et 49 [10 %] des 489 patients recevant l'abiratérone-prednisone). Des événements indésirables graves liés au traitement sont survenus chez 195 (40 %) patients recevant l'apalutamide plus abiratérone-prednisone et 181 (37 %) patients recevant l'abiratérone-prednisone. Des événements indésirables liés au traitement et d'issue fatale liés au traitement sont survenus chez trois (1 %) patients du groupe apalutamide plus abiratérone-prednisone (2 embolies pulmonaires, 1 insuffisance cardiaque) et cinq (1 %) patients du groupe abiratérone-prednisone (1 insuffisance cardiaque et 1 arrêt cardiaque, 1 occlusion artérielle mésentérique, 1 crise et 1 mort subite).

Malgré l'utilisation d'un traitement actif et établi comme comparateur, l'apalutamide plus l'abiratérone-prednisone ont amélioré la survie sans progression radiographique. Des études supplémentaires pour identifier les sous-groupes de patients qui pourraient bénéficier le plus d'une thérapie combinée sont nécessaires pour affiner davantage le traitement du CPRCm. Prof Fred Saad, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 30 septembre 2021

Financement : Janssen Research & Development

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ