#éditorial COVID-19: les chercheurs et le virus font la course

Virus SARS-CoV-2 (Image CDC) (cf. Wikipedia)

Le premier cas de Maladie à Coronavirus 2019 (COVID-19), dont l'agent infectieux associé est le SARS-CoV-2, a été identifié à Wuhan (Chine) le 16 novembre 2019. 

Selon la base de données en accès libre Scopus, la COVID-19 représente la thématique centrale de:

62 articles scientifiques publiés en 2019

86 007 articles scientifiques publiés en 2020

164 881 articles scientifiques publiés en 2021

72 219 articles scientifiques publiés en 2022 - au 29 juin 2022

Il est intéressant de constater que le volume de publication avec pour thématique COVID-19 double entre 2020 et 2021; en revanche, selon l'évaluation ci-dessus, il ne devrait pas y avoir plus d'articles publiés portant sur le COVID-19 en 2022 qu'il n'y en a eu en 2021. Pourtant, on observe un renouvellement continu des variants - actuellement BA.4 et BA.5 s'accompagnant de formes toujours renouvelées de la maladie. Doit-on comprendre par là que les découvertes scientifiques nouvelles marquent le pas en comparaison de la vigueur de l'évolution génétique du SARS-CoV-2?

De la rapidité d'acquisition des connaissances nouvelles dans le domaine dépendra la mise sur le marché de nouveaux vaccins et médicaments efficaces contre les nouveaux variants du SARS-CoV-2. A suivre.

Nicolas Zarjevski / 29 juin 2022

 

#Cell #obésité #fibreorange #sourisgnotobiotiques #humains Libération microbienne de N-méthylsérotonine à partir de la fibre orange chez des souris gnotobiotiques et des humains

 

fecal contents = accumulation fécale
CAZyme = Carbohydrate Active Ezyme = Enzymes agissant sur la biosynthèse, le métabolisme et le transport des glucides (cf. Wikipedia)

Les fibres végétales dans les flux de sous-produits élaborés par des méthodes de transformation des aliments mous représentent des bio-dépôts de biomolécules diverses, naturelles et physiologiquement actives. Pour démontrer une approche pour leur caractérisation, la spectrométrie de masse du contenu intestinal de souris gnotobiotiques, ainsi que des études in vitro, ont révélé la libération de N-méthylsérotonine à partir de fibres orange par des membres du microbiote intestinal humain, y compris Bacteroides ovatus. Des analyses génomiques fonctionnelles de souches de B. ovatus cultivées dans des conditions permissives et non permissives d'extraction de la N-méthylsérotonine ont révélé des loci d'utilisation des polysaccharides qui ciblent les pectines dont l'expression est corrélée à la libération spécifique de la souche de ce composé. La N-méthylsérotonine, administrée par voie orale à des souris sans germes, réduit l'adiposité, modifie la glycogenèse hépatique, raccourcit le temps de transit intestinal et modifie l'expression des gènes qui régulent le rythme circadien dans le foie et le côlon. Dans les études humaines, l'accumulation fécale de N-méthylsérotonine spécifique à la fibre orange et dépendante de la dose était positivement corrélée aux niveaux de gènes du microbiome codant pour les enzymes qui digèrent les glycanes pectiques. L'identification de ce type d'activité minière microbienne a des implications thérapeutiques potentielles. Nathan D. Han, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 27 juin 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#EClinicalMedicine #rein #diabètedetype2 #cotransporteursodiumglucose2 Résultats rénaux associés aux inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose 2 par rapport aux agonistes des récepteurs du peptide 1 de type glucagon : une analyse basée sur la population dans le monde réel

Glomérulosclérose diabétique.
Source iconographique: https://wikimedi.ca/wiki/Rapport_albumine_sur_créatinine_urinaire

 

Les bénéfices rénaux ont été démontrés pour les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose 2 (SGLT2i) et les agonistes des récepteurs du peptide-1 de type glucagon (GLP1RA) par rapport au placebo chez les patients atteints de diabète de type 2. Cette étude visait à comparer les impacts du SGLT2i et du GLP1RA sur la tendance du taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) et d'autres résultats rénaux.

À l'aide d'une base de données basée sur la population réelle, la base de données de l'Autorité hospitalière de Hong Kong (HA), des patients atteints de diabète de type 2 entre janvier 2008 et décembre 2020, les patients ayant commencé le SGLT2i ont été comparés à ceux ayant commencé le GLP1RA, avec appariement un à un sur le score de propension. Le critère de jugement principal était un composite de déclin soutenu ≥ 50 % du déclin de l’eGFR, d'insuffisance rénale terminale (ESKD), de macroalbuminurie incidente et de mortalité liée aux reins. Le critère de jugement secondaire était le taux de déclin de l'eGFR.

Au total, 2551 nouveaux utilisateurs de SGLT2i et 2551 nouveaux utilisateurs de GLP1RA ont été analysés. Au départ, l'âge moyen était de 56,2 ans, avec un taux moyen d’eGFR de 78,0 mL/min/1,73m² et 11,9 % de macroalbuminurie. Après un suivi médian de 13 mois (Intervalle Interquartile [IQR] : 5-27), les utilisateurs du SGLT2i présentaient un risque plus faible de résultats composites pour les reins (HR=0,77, IC à 95 % 0,62–0,96, p = 0,02) , principalement due à une réduction de l'ESKD (HR=0,53, p = 0,01). Les utilisateurs de SGLT2i avaient également tendance à avoir un risque plus faible de macroalbuminurie incidente (HR = 0,74, p = 0,05). Les analyses de sous-groupes des avantages de l'utilisation du SGLT2i sur les résultats composites pour les reins n'ont pas révélé d'interaction selon l'âge, le sexe, l'état initial du rapport eGFR/albuminurie, l'hémoglobine A1c (HbA1c) et l'utilisation d'inhibiteurs du système rénine-angiotensine. De plus, les utilisateurs de SGLT2i avaient une baisse de l’eGFR plus lente que les utilisateurs de GLP1RA (SGLT2i : -1·19 mL/min/1,73m²/an, GLP1RA : -1,95 mL/min/1,73m²/an, p < 0,01).

Nos résultats suggèrent que le SGLT2i pourrait être supérieur au GLP1RA pour réduire les résultats rénaux chez les patients atteints de diabète de type 2. De futurs essais sont nécessaires pour corroborer nos résultats. David Tak Wai Lui, et al, dans EClinicalMedicine – The Lancet, publication en ligne en avant-première, 25 juin 2022

Financement : Aucun

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#trendsincellbiology #lymphocyteT #cytotoxicité Armer un tueur : régulation mitochondriale de la cytotoxicité des lymphocytes T CD8+

 

Les CTL déclenchent l'apoptose des cellules cibles par sécrétion de protéines cytolytiques. Le centrosome et les granules lytiques se polarisent à l'interface entre le CTL et la cellule cible, où le contenu des granules lytiques est sécrété. Les monomères de perforine oligomérisent et forment des pores sur la membrane cellulaire cible. Les granzymes pénètrent dans la cellule cible par ces pores, déclenchant l'activation de la caspase et la fragmentation de l'ADN dépendante et indépendante de la caspase et la libération du cytochrome c par les mitochondries, conduisant à la lyse de la cellule cible. Abréviation : CTL, lymphocytes T cytotoxiques.

Alors qu'elles étaient autrefois considérées comme des usines d'ATP, les mitochondries ont pris le devant de la scène en tant que régulateurs importants de l'homéostasie cellulaire. Les deux dernières décennies ont vu un intérêt croissant pour l'étude des mitochondries dans les cellules du système immunitaire, avec l'émergence de nombreux rôles nouveaux et inattendus pour les mitochondries. Les cellules immunitaires offrent des informations intrigantes car les mitochondries semblent jouer différents rôles à différents stades du développement des cellules T, correspondant aux fonctions changeantes des cellules. Ici, nous passons brièvement en revue les rôles multiples des mitochondries au cours de la différenciation des lymphocytes T, en nous concentrant sur les lymphocytes T cytotoxiques CD8 + (CTL) et nous examinons comment le dysfonctionnement mitochondrial peut contribuer à l'épuisement des CTL. En outre, nous mettons en évidence un rôle nouvellement apprécié des mitochondries en tant que régulateurs homéostatiques de la destruction médiée par les CTL et explorons la littérature émergente décrivant les mécanismes reliant la synthèse des protéines cytosoliques et mitochondriales. Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 23 juin 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#Cell #celluleartérielle #tropismeartériel #Nipah #Hendra La génération de cellules artérielles et veineuses humaines à partir de cellules souches pluripotentes met en évidence le tropisme artériel des virus Nipah et Hendra

Génération de cellules artérielles et veineuses humaines
Cellule souche pluripotente → Sillon primitif → Mésoderme dorso-latéral → Veine ou Artère
Cellules cibles des virus de biosécurité niveau 4 
Virus Nipah et Hendra → Veine ou Artère → Fusion de cellules artérielles

La recherche sur les cellules souches s'efforce de générer des sous-types spécifiques de «types de cellules» définis de manière classique. Ici, nous générons > 90 % de cellules endothéliales d'artères ou de veines humaines pures à partir de cellules souches pluripotentes en 3 à 4 jours. Nous avons spécifié les cellules artérielles en inhibant les signaux spécifiant les veines et vice versa. Ces cellules ont modélisé l'infection virale du système vasculaire humain par les virus Nipah et Hendra, qui sont extrêmement mortels (taux de mortalité d'environ 57 % à 59 %) et nécessitent un confinement de niveau 4 de biosécurité. La génération de populations pures de cellules artérielles et veineuses a mis en évidence que les virus Nipah et Hendra infectaient préférentiellement les artères ; les artères exprimaient des niveaux plus élevés de leur récepteur d'entrée virale. Les cellules artérielles infectées par le virus ont fusionné en syncytia contenant jusqu'à 23 noyaux, qui sont rapidement morts. Malgré l'infection des artères et l'occupation d'environ 6 % à 17 % de leur transcriptome, Nipah et Hendra ont largement échappé à la détection immunitaire innée, provoquant de manière minimale la signalisation de l'interféron. Nous générons ainsi efficacement des cellules artérielles et veineuses, introduisons des boîtes à outils basées sur les cellules souches pour la virologie de niveau de biosécurité 4 et explorons le tropisme artériel et les effets cellulaires des virus Nipah et Hendra. Lay Teng Ang, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 22 juin 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

 

#trendsincancer #microenvironnementtumoral #marqueursmétaboliques #radiothérapie Marqueurs métaboliques induits par la radiothérapie dans le microenvironnement tumoral

 

Marqueurs métaboliques radio-induits dans le microenvironnement tumoral (TME). Le rayonnement augmente les ROS cellulaires, endommage les structures cellulaires, y compris l'ADN et les membranes cellulaires, détruit le système vasculaire, ce qui provoque une hypoxie transitoire et une pénurie de nutriments, et peut améliorer le recrutement de cellules immunitaires antitumorales. Les cellules cancéreuses recâblent leur métabolisme et peuvent également influencer le métabolisme dans le TME pour atténuer les dommages induits par les radiations. Ces changements métaboliques entraînent une radiorésistance et sont des cibles thérapeutiques potentielles. Nous résumons les changements métaboliques qui peuvent aider à la survie au cancer après la radiothérapie, qui peuvent être classés en quatre caractéristiques principales. (1) Glycolyse et PPP améliorés. L'hypoxie radio-induite peut augmenter la dépendance des cellules cancéreuses à la glycolyse pour la synthèse d'ATP. La voie PPP fournit du ribose-5-phosphate pour la synthèse des nucléotides, du glycérol-3-phosphate pour la synthèse des phospholipides membranaires et régénère également le NADPH pour soutenir la réponse antioxydante. (2) Altération du métabolisme redox. Des ROS élevés endommagent l'ADN et d'autres structures cellulaires. Elle peut également entraîner une ferroptose tumorale. La réponse antioxydante devient essentielle à la réparation et à la survie après la radiothérapie. Le métabolisme redox peut également soutenir d'autres voies métaboliques impliquées dans la survie au cancer après irradiation, comme la réparation de l'ADN. (3) Réparation macromoléculaire. Les radiations endommagent l'ADN et la membrane cellulaire et les cellules cancéreuses doivent augmenter la synthèse d'ADN et de lipides pour réparer ces dommages. Le métabolisme soutient la réparation de l'ADN en fournissant des nucléotides pour la synthèse de l'ADN et des cofacteurs pour la modification de la chromatine et l'activation des enzymes de réparation de l'ADN. De plus, les cellules cancéreuses augmentent la synthèse lipidique de novo après le rayonnement. Un métabolisme lipidique altéré peut potentiellement réduire la sensibilité du cancer à la ferroptose. (4) Interactions métaboliques cancer-TME. Il s'agit d'une caractéristique émergente du métabolisme du cancer après la radiothérapie. La radiothérapie peut réduire l'apport de nutriments à la tumeur en détruisant la vascularisation locale. Compte tenu de cette pénurie de nutriments, nous stipulons que les nutriments fournis par le stroma deviennent un moteur important du métabolisme des cellules cancéreuses. Il a été démontré que les composants du stroma cancéreux, notamment les fibroblastes, les adipocytes et les neurones, sécrètent divers métabolites, notamment la glutamine, la sérine et les acides gras. Les cellules cancéreuses peuvent sécréter des ROS et du lactate, qui suppriment la réponse immunitaire anticancéreuse. Les CAF et les adipocytes du stroma peuvent sécréter des acides gras, qui peuvent soutenir le métabolisme du cancer et supprimer la fonction des cellules immunitaires anticancéreuses. Abréviations : CAF, fibroblaste associé au cancer ; MDSC, cellule myéloïde suppressive ; NK, cellule tueuse naturelle ; PPP, voie des pentoses phosphates ; ROS, espèces réactives de l'oxygène ; TAN, neurone associé à une tumeur ; Treg, cellule T régulatrice.

La radiothérapie est fréquemment administrée pour le traitement du cancer, mais la résistance ou la rémission reste courante. Les cellules cancéreuses modifient leur métabolisme après la radiothérapie pour réduire ses effets cytotoxiques. L'influence du métabolisme altéré du cancer s'étend au microenvironnement tumoral (TME), où les composants du TME échangent des métabolites pour soutenir la croissance tumorale. La combinaison de la radiothérapie avec des cibles métaboliques dans le TME peut améliorer la réponse thérapeutique. Nous passons en revue le recâblage métabolique des cellules cancéreuses après la radiothérapie et plaçons ces observations dans le contexte du TME pour décrire les caractéristiques métaboliques de la radiothérapie dans le TME. Anjali Mittal, et al, dans Trends in Cancer, publication en ligne en avant-première, 22 juin 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#trendsinmolecularmedicine #lipides #microbiote #traitement Lipides du microbiote intestinal : poursuivre un traitement personnalisé

 

Stratégie thérapeutique basée sur les lipides bioactifs associés au microbiote intestinal. Les lipides alimentaires sont métabolisés par le microbiote de l'hôte, sain ou dysbiotique. Les lipides associés au microbiote de l'hôte, le microbiote ou les lipides non métabolisés ont une concentration différente dans les deux scénarios, dysbiotique ou sain, conduisant à une modulation différentielle de voies de signalisation distinctes. Le transfert ou la supplémentation de lipides bioactifs provenant de donneurs sains représente une nouvelle stratégie thérapeutique pour les maladies liées à la dysbiose. Abréviations : PUFA, acide gras polyinsaturé ; AGCC, acide gras à chaîne courte. 

La découverte de métabolites du microbiome a dynamisé le domaine de la transplantation fécale à des fins thérapeutiques. Cependant, on a observé récemment que le transfert d'organismes vivants pathogènes limitait son potentiel thérapeutique en augmentant le risque d'infection. Les lipides produits par le microbiote intestinal pénètrent dans la circulation et contrôlent de nombreux changements phénotypiques associés à la composition du microbiote. Les lipides fécaux ont un impact significatif sur la régulation de plusieurs voies de signalisation cellulaire, y compris l'inflammation. En nous concentrant sur ces molécules, nous examinons comment les lipides bioactifs associés au microbiote intestinal affectent le fonctionnement cellulaire et les résultats cliniques. Ici, nous nous demandons si le microbiote intestinal peut être considéré comme un outil biotechnologique de pointe pour l'ingénierie métabolique rapide de lipides significatifs afin d'offrir une nouvelle thérapie personnalisée. Pamela V. Carneiro, et al, dans Trends in Molecular Medicine, publication en ligne en avant-première, 20 juin 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#thelancet #lisocabtagenemaraleucel #autogreffe #cellulessouches #lymphomeàgrandescellulesB Lisocabtagene maraleucel versus traitement standard avec chimiothérapie de rattrapage suivie d'une autogreffe de cellules souches comme traitement de deuxième ligne chez les patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B récidivant ou réfractaire (TRANSFORM) : résultats d'une analyse intermédiaire d'une étude de phase 3 ouverte et randomisée essai

Micrographie de lymphome diffus à grandes cellules B
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Lymphome_diffus_à_grandes_cellules_B 

 

Les patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B (LBCL) primaire réfractaire ou en rechute dans les 12 mois suivant le traitement de première ligne présentent un risque élevé de mauvais résultats avec la norme de soins actuelle, l'immunochimiothérapie de rattrapage à base de platine et de greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues (GCSH). Le lisocabtagene maraleucel (liso-cel), une thérapie autologue par lymphocytes T chimériques récepteurs d'antigènes (CAR) dirigés contre CD19, a déjà démontré son efficacité et son innocuité gérable comme traitement de troisième intention ou ultérieur du LBCL. Dans cet article, nous rapportons une analyse intermédiaire prédéfinie de liso-cel par rapport à la norme de soins en tant que traitement de deuxième intention du LBCL primaire réfractaire ou en rechute précoce (dans les 12 mois suivant la réponse au traitement initial).

TRANSFORM est une étude mondiale de phase 3, menée dans 47 sites aux États-Unis, en Europe et au Japon, comparant le liso-cel à la norme de soins en tant que traitement de deuxième intention chez les patients atteints d'un LBCL réfractaire primaire ou en rechute précoce (≤ 12 mois). Les adultes âgés de 18 à 75 ans, avec un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group de 1 ou moins, une fonction organique adéquate, une maladie TEP positive selon les critères de Lugano 2014 et des candidats à la GCSH autologue ont été assignés au hasard (1 : 1), à l'aide d’un système internet de réponse interactive, au liso-cel (100 × 10⁶ lymphocytes T CAR⁺ par voie intraveineuse) ou à la norme de soins. Le traitement standard consistait en trois cycles d'immunochimiothérapie de rattrapage administrés par voie intraveineuse : R-DHAP (rituximab 375 mg/m² le jour 1, dexaméthasone 40 mg les jours 1 à 4, deux perfusions de cytarabine 2 000 mg/m² le jour 2 et cisplatine 100 mg/m² au jour 1), R-ICE (rituximab 375 mg/m² au jour 1, ifosfamide 5000 mg/m² au jour 2, étoposide 100 mg/m² aux jours 1 à 3 et carboplatine aire sous la courbe 5 [maximum dose de 800 mg] au jour 2), ou R-GDP (rituximab 375 mg/m² au jour 1, dexaméthasone 40 mg aux jours 1 à 4, gemcitabine 1000 mg/m² aux jours 1 et 8, et cisplatine 75 mg/m² le jour 1), suivi d'une chimiothérapie à haute dose et d'une GCSH autologue chez les répondeurs. Le critère d'évaluation principal était la survie sans événement, avec des évaluations de la réponse par un comité d'examen indépendant selon les critères de Lugano 2014. L'efficacité a été évaluée en intention de traiter (c'est-à-dire tous les patients assignés au hasard) et l'innocuité chez les patients ayant reçu un traitement. Cet essai (...) est toujours en cours.

Entre le 23 octobre 2018 et le 8 décembre 2020, 232 patients ont été dépistés et 184 ont été assignés aux groupes liso-cel (n = 92) ou standard de soins (n ​​= 92). À la date limite des données pour cette analyse intermédiaire, le 8 mars 2021, le suivi médian était de 6,2 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 4,4–11,5). La médiane de survie sans événement a été significativement améliorée dans le groupe liso-cel (10,1 mois [Intervalle de Confiance -IC- à 95 % 6,1–non atteint]) par rapport au groupe de traitement standard (2,3 mois [2·2– 4·3] ; rapport de risque stratifié 0,35 ; IC à 95 % 0·23–0·53 ; modèle à risques proportionnels de Cox stratifié unilatéral p<0·0001). Les événements indésirables de grade 3 ou pire les plus fréquents étaient la neutropénie (74 [80 %] des 92 patients du groupe liso-cel contre 46 [51 %] des 91 patients du groupe de traitement standard), l'anémie (45 [49 %] contre 45 [49 %]), thrombocytopénie (45 [49 %] contre 58 [64 %]) et cytopénie prolongée (40 [43 %] contre trois [3 %]). Le syndrome de libération de cytokines de grade 3 et les événements neurologiques, qui sont associés à la thérapie CAR T-cell, sont survenus chez un (1 %) et quatre (4 %) des 92 patients du groupe liso-cel, respectivement (aucun événement de grade 4 ou 5). Des événements indésirables graves liés au traitement ont été signalés chez 44 (48 %) patients du groupe liso-cel et 44 (48 %) du groupe de traitement standard. Aucun nouveau problème d'innocuité du liso-cel n'a été identifié dans le cadre de la deuxième intention. Il n'y a eu aucun décès lié au traitement dans le groupe liso-cel et un décès lié au traitement dû à une septicémie dans le groupe de soins standard. 

Ces résultats soutiennent le liso-cel en tant que nouvelle recommandation de traitement de deuxième ligne chez les patients atteints d'un LBCL précoce en rechute ou réfractaire. Madali Kamdar, MD, et al, dans The Lancet, publié le 18 juin 2022

Financement : Celgène, une entreprise Bristol-Myers Squibb 

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#trendsinecologyandevolution #polluantschimiques #animaux Prédire les impacts des polluants chimiques sur les groupes d'animaux

 

Une catégorisation générale des systèmes sociaux basée sur la taille et la stabilité du groupe, des espèces principalement solitaires qui interagissent occasionnellement avec des congénères (par exemple, pendant la saison de reproduction), aux groupes de reproduction coopératifs et aux sociétés eusociales. Bien que les espèces soient souvent classées comme vivant en groupe ou non, il existe une grande variation entre les espèces sociales dans la tendance à être sociale (par exemple, socialité facultative par rapport à socialité obligatoire), la taille typique des groupes, la stabilité de l'appartenance au groupe dans le temps, jusqu'à quel point les individus ont des rôles cohérents au sein des groupes, et la relation entre les individus au sein d'un groupe. Ces variables peuvent différer entre les populations d'une même espèce et les tendances sociales peuvent différer entre les individus d'une même population. La région ombrée en rouge représente les systèmes sociaux où un comportement collectif peut émerger. Notez que la complexité sociale peut également être organisée en fonction d'autres attributs de groupe, notamment la parenté et le biais de reproduction.

La pollution chimique est l'un des agents du changement global dont la croissance est la plus rapide. Des produits chimiques synthétiques avec divers modes d'action sont détectés dans les tissus de la faune et envahissent des réseaux trophiques entiers. Bien que ces polluants puissent provoquer une gamme d'effets sublétaux sur des organismes individuels, la recherche sur la façon dont les polluants chimiques affectent les groupes d'animaux fait cruellement défaut. Nous synthétisons ici les recherches de deux domaines connexes mais largement séparés - l'écotoxicologie et l'écologie comportementale - pour examiner les voies par lesquelles les contaminants chimiques pourraient perturber les processus qui régissent l'émergence, l'auto-organisation et la fonction collective des groupes d'animaux. Notre revue fournit une feuille de route pour prioriser l'étude des polluants chimiques dans le contexte de la socialité et met en évidence des avancées méthodologiques importantes pour les recherches futures. Marcus Michelangeli, et al, dans Trends in Ecology & Evolution, publication en ligne en avant-première, 16 June 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#trendsinendocrinologyandmetabolism #graissethermogénique #métabolisme Ce qui chauffe les graisses thermogéniques : métabolisme des substrats énergétiques

Le métabolisme du glucose soutient la production de chaleur dans les graisses thermogéniques. Le glucose circulant est absorbé par GLUT1/4 lors de l'exposition à différents stimuli, tels que la signalisation froide ou β3-adrénergique, l'alimentation ou la signalisation de l'insuline. Il est initialement métabolisé par glycolyse jusqu'à ce qu'il soit converti en pyruvate, qui a déjà été décrit comme une étape catabolique très pertinente pour la thermogenèse, telle que la régulation de l'entrée mitochondriale du pyruvate. En tant que tel, Aifm2 est essentiel au maintien du pool de NAD cytosolique pour soutenir le flux glycolytique nécessaire à la thermogenèse. En plus de la voie oxydative tout au long du cycle TCA dans OXPHOS et la respiration découplée, les intermédiaires de la glycolyse peuvent alimenter la synthèse du glycogène, qui joue un rôle dans le contrôle de la synthèse de UCP1 via la génération de ROS, ou peuvent également emprunter la voie PPP, ou DNL via DHAP. Le lactate, quant à lui, est capté par le MCT1/4 dans des conditions contrôlées mal connues. Il est ensuite transformé en pyruvate pour alimenter le cycle TCA, qui peut également être alimenté par du succinate circulant. Le pyruvate peut toujours être détourné en acétyl-CoA pour maintenir le DNL par PDH ou peut être converti en lactate, qui sera libéré. Abréviations : Aifm2, facteur 2 associé à la mitochondrie induisant l'apoptose ; AKT, sérine/thréonine kinase; DHAP, phosphate de dihydroxyacétone; DNL, lipogenèse de novo ; ECT, transport de chaînes d'électrons ; GAP, glycéraldéhyde 3-phosphate; GAPDH, glycéraldéhyde 3-phosphate déshydrogénase; GLUT, transporteur de glucose ; G1P, glucose-1-phosphate; G6P, glucose-6-phosphate; LDH, lactate déshydrogénase; MCT, transporteur d'acide monocarboxylique ; MPC, transporteur de pyruvate mitochondrial ; NAD, nicotinamide adénine dinucléotide; NADH, nicotinamide adénine dinucléotide réduit; NE, noradrénaline ; OXPHOS, phosphorylation oxydative ; PDH, pyruvate déshydrogénase; PEP, phosphoénolpyruvate ; PGM, phosphoglucomutase; PPP, voie des pentoses phosphates ; cycle TCA, cycle acide tricarboxylique; UCP1, protéine découplante du tissu adipeux brun 1 

En raison de sa capacité unique à éliminer les macronutriments de la circulation et à les utiliser pour produire de la chaleur, la graisse thermogénique est capable de réguler les niveaux circulatoires de glucose, de lipides et d'acides aminés à chaîne ramifiée (BCAA). Dans le même temps, son activité entraîne une dépense énergétique plus élevée, conférant ainsi une protection contre les maladies cardiométaboliques. Nos connaissances sur les mécanismes d'absorption et le métabolisme intracellulaire de ces substrats énergétiques en graisse thermogénique ont considérablement évolué ces dernières années. Cela nous a permis de mieux comprendre comment la machinerie thermogénique traite ces molécules pour les utiliser comme substrats pour réchauffer le corps. Ici, nous discutons des progrès récents dans le processus de régulation moléculaire et cellulaire qui régit l'absorption et le métabolisme de ces substrats dans la graisse thermogénique. Carlos H. Sponton, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 10 juin 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ 

#thelancetoncology #cancerdelaprostate #énergiedesultrasonsfocalisés Thérapie par énergie des ultrasons focalisés guidés par IRM pour les patients atteints d'un cancer de la prostate à risque intermédiaire : une étude multicentrique de phase 2b

Source iconographique: https://en.wikipedia.org/wiki/Prostate_cancer#/media/File:Prostate_Cancer.png

 

Les hommes atteints d'un cancer de la prostate de grade 2 ou 3 sont souvent considérés comme inéligibles à la surveillance active ; certains patients atteints d'un cancer de la prostate de grade 2 qui sont pris en charge avec une surveillance active connaîtront une progression précoce de la maladie nécessitant un traitement radical. Cette étude visait à déterminer si la thérapie focale par ultrasons focalisés guidés par IRM peut réduire en toute sécurité le fardeau du traitement pour les patients atteints d'un cancer de la prostate à risque intermédiaire localisé de grade 2 ou 3.

Dans cette étude multicentrique de phase 2b à un seul bras menée dans huit centres de soins de santé aux États-Unis, nous avons recruté des hommes âgés de 50 ans et plus atteints d'un adénocarcinome de la prostate unilatéral, visible par IRM, primaire, à risque intermédiaire et non traité auparavant (antigène spécifique de la prostate [PSA] ≤ 20 ng/mL, groupe de grade 2 ou 3 ; classification tumorale ≤ T2) confirmée par biopsie combinée (combinant biopsies ciblées par IRM et biopsies systématiques). Le traitement par énergie des ultrasons focalisés guidé par IRM, titré séquentiellement à des températures suffisantes pour l'ablation des tissus (environ 60 à 70 ° C), a été délivré à la lésion index et à une marge prévue de 5 mm ou plus de tissu normal, à l'aide d'une thermométrie à résonance magnétique en temps réel pour la surveillance peropératoire. Les résultats co-primaires étaient les résultats oncologiques (absence de cancer du groupe 2 et supérieur dans la zone traitée lors de la biopsie combinée à 6 mois et 24 mois ; lorsque les données de biopsie à 24 mois n'étaient pas disponibles et qu'un cancer du groupe 2 ou supérieur était survenu dans la zone traitée à 6 mois, les résultats de la biopsie à 6 mois ont été inclus dans l'analyse finale) et la sécurité (événements indésirables jusqu'à 24 mois) chez tous les patients inclus dans l'étude. Cette étude (…) ne recrute plus de nouveaux patients. 

Entre le 4 mai 2017 et le 21 décembre 2018, nous avons évalué l'éligibilité de 194 patients et traité 101 patients par échographie focalisée guidée par IRM. L'âge médian était de 63 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 58–67) et la concentration médiane de l'antigène spécifique de la prostate était de 5,7 ng/mL (IQR 4,2–7,5). La plupart des cancers appartenaient au groupe de grade 2 (79 [78 %] sur 101). À 24 mois, 78 (88 % [IC 95 % 79–94]) des 89 hommes n'avaient aucun signe de cancer de la prostate de grade 2 ou supérieur dans la zone traitée. Aucun événement indésirable de grade 4 ou 5 lié au traitement n'a été signalé, et un seul événement indésirable de grade 3 (infection des voies urinaires) a été signalé. Il n'y a eu aucun décès lié au traitement.

Les résultats de la biopsie à 24 mois montrent que la thérapie focale par ultrasons focalisés guidée par IRM est sûre et traite efficacement le cancer de la prostate de grade 2 ou 3. Ces résultats soutiennent la thérapie focale pour certains patients et son utilisation dans des essais comparatifs pour déterminer si une approche de préservation des tissus est efficace pour retarder ou éliminer la nécessité d'un traitement radical de la glande entière à long terme. Behfar Ehdaie, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 14 juin 2022

Financement : Insightec et National Cancer Institute

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancet #ustekinumab #adalimumab #maladiedecrohn Ustekinumab versus adalimumab pour le traitement d'induction et d'entretien chez les patients naïfs de traitement biologique atteints de la maladie de Crohn modérément à sévèrement active : un essai de phase 3b multicentrique, randomisé, en double aveugle, en groupes parallèles

Prévalence des MICI dans le monde (source: ONU)
Source iconographique et légendaire: https://www.afa.asso.fr/maladie-inflammatoire-chronique-de-linstestin/comprendre-la-maladie/maladie-de-crohn/frequence-maladie-crohn/

Les essais comparatifs actifs sont importants pour éclairer le choix du patient et du médecin. Notre objectif était d'évaluer l'efficacité et l'innocuité de la monothérapie avec l'ustekinumab ou l'adalimumab chez les patients naïfs de traitement biologique atteints de la maladie de Crohn active modérée à sévère.

Nous avons mené un essai randomisé, en double aveugle, en groupes parallèles, avec comparateur actif, de phase 3b (SEAVUE) dans 121 hôpitaux ou cabinets privés situés dans 18 pays. Nous avons inclus des patients naïfs de traitement biologique âgés de 18 ans ou plus atteints de la maladie de Crohn modérément à sévèrement active, présentant un score de l'indice d'activité de la maladie de Crohn (CDAI) de 220 à 450, qui n'avaient pas répondu ou étaient intolérants au traitement conventionnel (ou étaient dépendants des corticostéroïdes) et avait au moins un ulcère de n'importe quelle taille lors de l'évaluation endoscopique de base. Les patients éligibles ont été randomisés (1 : 1 ; via un système de réponse Web interactif) pour recevoir de l'ustekinumab (environ 6 mg/kg par voie intraveineuse au jour 0, puis 90 mg par voie sous-cutanée une fois toutes les 8 semaines) ou de l'adalimumab (160 mg au jour 0, 80 mg à 2 semaines, puis 40 mg une fois toutes les 2 semaines, par voie sous-cutanée) jusqu'à la semaine 56. Les traitements à l'étude ont été administrés en monothérapie et sans modification de dose. Les patients, les enquêteurs et le personnel du site de l'étude ont été masqués pour ce qui est de l'affectation au groupe de traitement. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique (score CDAI < 150) à la semaine 52 dans la population en intention de traiter (c'est-à-dire tous les patients assignés au hasard à un groupe de traitement).

Entre le 28 juin 2018 et le 12 décembre 2019, 633 patients ont été évalués pour déterminer leur admissibilité et 386 ont été recrutés et répartis au hasard pour recevoir l'ustekinumab (n=191) ou l'adalimumab (n=195). 29 (15 %) des 191 patients du groupe ustekinumab et 46 (24 %) des 195 patients du groupe adalimumab ont arrêté le traitement à l'étude avant la semaine 52. Il n'y avait pas de différence significative entre les groupes ustekinumab et adalimumab concernant la survenue du critère principal ; à la semaine 52, 124 (65 %) des 191 patients du groupe ustekinumab contre 119 (61 %) des 195 patients du groupe adalimumab étaient en rémission clinique (différence entre les groupes 4 %, IC à 95 % -6 à 14 ; p= 0·42). La sécurité pour les deux groupes était conforme aux rapports précédents. Des infections graves ont été signalées chez quatre (2 %) des 191 patients du groupe ustekinumab et cinq (3 %) des 195 patients du groupe adalimumab. Aucun décès n'est survenu jusqu'à la semaine 52 de l'étude.

Les monothérapies à l'ustekinumab et à l'adalimumab ont toutes deux été très efficaces dans cette population de patients naïfs de traitement biologique, sans différence dans le résultat principal entre les médicaments. Prof Bruce E Sands, MD, et al, dans The Lancet, publié en ligne en avant-première, 11 juin 2022

Financement : Janssen Scientific Affairs

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetinfectiousdiseases #éditorial #monkeypox #épidémie Suivi de l'épidémie de monkeypox de 2022 avec des données épidémiologiques en temps réel

Graphe montrant la rapide diffusion du virus monkeypox (variole du singe) - en nombre total de cas (histogrammes bleus) et en pays touchés (courbe rouge) lors de l'épidémie de 2022

 

Le virus monkeypox a été documenté pour la première fois chez l'homme dans les années 1970 et des épidémies ont été signalées dans de nombreux pays, la plupart des cas étant limités aux zones endémiques. Début mai 2022, des cas de monkeypox ont été signalés au Royaume-Uni, en Espagne et ailleurs en Europe.

Le modèle de dispersion géographique était beaucoup plus important que les épidémies passées qui étaient plus localisées et se produisaient souvent dans des communautés défavorisées.3 La taille des grappes d'épidémies augmente chaque jour, tout comme la répartition géographique en Europe et en Amérique du Nord. Au cours de la première semaine du rapport initial, 24 pays ont signalé des cas suspects et confirmés de virus monkeypox, dont certains avaient des liens de voyage connus vers le Royaume-Uni, l'Espagne, le Canada et l'Europe occidentale. Au 5 juin 2022, il y avait 920 cas confirmés et 70 cas suspects. Sur 64 cas confirmés avec des antécédents de voyage connus, 32 étaient associés à des voyages en provenance d'Europe, trois d'Afrique de l'Ouest, deux du Canada et un d'Australie. Pour 26 cas, les lieux d'antécédents de voyage restent inconnus.

L'OMS a convoqué une réunion d'experts et de groupes consultatifs techniques le 20 mai 2022, pour enquêter sur les causes de l'épidémie et a publié des directives actualisées sur la surveillance, l'investigation des cas et la recherche des contacts. La raison pour laquelle l'épidémie a une portée géographique plus large est étudiée par la communauté internationale et nationale de la santé publique et la communauté des chercheurs, contribuant à une compréhension à plus grande échelle de la dynamique de l'épidémie. Cependant, l'arrêt des programmes de vaccination contre la variole, l'empiètement des humains dans les zones forestières et la mobilité internationale croissante semblent jouer un rôle important dans l'épidémiologie des épidémies de virus du monkeypox.

Pour soutenir les efforts de réponse mondiaux, notre équipe a créé une base de données et une visualisation en libre accès pour suivre l'apparition de cas dans différents pays. De plus, le cas échéant, nous avons ajouté des informations sur l'âge (agrégées en tranches d'âge, avec une fourchette minimale de 5 ans), le sexe, les dates d'apparition des symptômes et de confirmation en laboratoire, les symptômes, les lieux (agrégés au niveau de l'État), les antécédents de voyage, et métadonnées supplémentaires définies par l'OMS. 

Les données sont compilées à partir de sources vérifiées, y compris les rapports des gouvernements et des organisations de santé publique et les reportages des médias sur les déclarations officielles de la santé. Au fur et à mesure que des informations vérifiées et des déclarations officielles sont publiées, nous documentons les sources secondaires et mettons à jour les métadonnées dans l'ensemble de données. Un horaire d'astreinte pour les conservateurs fonctionnant 24h/24 et 7j/7 a été établi pour assurer la mise à jour des données en temps quasi réel. Chaque cas est vu et discuté par au moins deux conservateurs avant d'être mis à disposition via notre référentiel Global.health GitHub, et poussé vers la visualisation de la carte au moins quatre fois par jour.

Au cours des premiers stades des épidémies, obtenir des données fiables et synthétisées sur les caractéristiques des cas est un défi, en particulier à l'échelle mondiale. Notre travail tente d'harmoniser les informations entre les pays et de fournir des données supplémentaires pour soutenir la compréhension épidémiologique des origines et de la dynamique de transmission de cette épidémie. Idéalement, ces données sont associées aux données génomiques du virus et intégrées directement aux données épidémiologiques de la liste des pays. Dans notre référentiel, nous travaillons également avec des collègues et le Hub de l'OMS pour le renseignement sur les pandémies et les épidémies pour définir un schéma de données de contact permettant aux pays et aux chercheurs d'estimer et de réestimer les paramètres épidémiologiques clés, tels que la période d'incubation et l'intervalle de série, à travers différents réglages.

Des données en temps réel sont nécessaires pour planifier des mesures de contrôle efficaces si cette épidémie se développe davantage. Le travail s'appuie sur l'infrastructure développée pour le contrôle des épidémies et la préparation à la pandémie et a été utilisé pour la pandémie de COVID-19.7 Des efforts mondiaux sont nécessaires pour garantir que des efforts similaires pour harmoniser et publier rapidement des données épidémiologiques détaillées soient soutenus lors de futures épidémies d’agents pathogènes émergents et ré-émergents. Cet exemple sera une voie d'apprentissage pour construire de meilleurs systèmes de surveillance à l'échelle mondiale. Moritz UG Kraemer, et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant-première, 8 juin 2022

Financement : Fondation Rockefeller

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

Relâche du blog Actualités Scientifiques-Médicales : du 2 juin au 9 juin 2022

Vue sur le lac Léman et les Alpes depuis Gex, Ain, France, 2 juin 2022, 17h31 

 Votre bog Actualités Scientifiques-Médicales fait actuellement relâche. Reprise des posts le 10 juin 2022. Merci de votre fidélité ! 

#Cell #gliome #évolutiongénétique La progression du gliome est façonnée par l'évolution génétique et les interactions du microenvironnement

La détection de la déconvolution du gliome diffus basée sur le séquençage du gliome diffus, ainsi que l'histologie des tumeurs mène à la détection du devenir des types de gliomes, selon qu'ils sont IDH de type sauvage ou IDH mutante.  

 

Les facteurs à l'origine de la résistance au traitement dans le gliome diffus restent mal compris. Pour identifier les changements cellulaires et génétiques associés au traitement, nous avons analysé les données de séquençage de l'ARN et/ou de l'ADN des paires de tumeurs séparées dans le temps de 304 patients adultes atteints de gliome de type sauvage à l'isocitrate déshydrogénase (IDH) et de gliome à l'IDH mutante. Les tumeurs se sont reproduites de manières distinctes qui dépendaient du statut de mutation IDH et attribuables à des changements dans la composition des caractéristiques histologiques, des altérations somatiques et des interactions avec le microenvironnement. L'hypermutation et les délétions acquises de CDKN2A étaient associées à une augmentation de la prolifération des cellules néoplasiques lors de la récidive dans les deux sous-types de gliome, reflétant une croissance tumorale active. Les tumeurs IDH de type sauvage étaient plus invasives lors de la récidive et leurs cellules néoplasiques présentaient une expression accrue des programmes de signalisation neuronale reflétant un rôle possible des interactions neuronales dans la promotion de la progression du gliome. La transition mésenchymateuse était associée à la présence d'un état cellulaire myéloïde défini par des interactions spécifiques ligand-récepteur avec les cellules néoplasiques. Collectivement, ces phénotypes associés à la récidive représentent des cibles potentielles pour modifier la progression de la maladie. Frederik S. Varn, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 31 mai 2022

CDKN2A: inhibiteur de la kinase cycline-dépendante 2A

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ