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vendredi 15 juin 2018

#Cell #infections #lymphocytesT #destincellulaire Les Origines Développementales Président au Destin Cellulaire des Lymphocytes T CD8+ au cours des Infections

Les réponses des lymphocytes T CD8dépendent du temps écoulé après infection et du stade de développement des animaux de laboratoire 

L’hétérogénéité est une marque de fabrique du système immunitaire adaptatif chez les vertébrés. Au cours de l’infection, des lymphocytes T naïfs se différencient en différents échantillons de lymphocytes T effecteurs et de lymphocytes T à mémoire, aidant ce faisant à éliminer les pathogènes et à maintenir une immunité à long terme. 
Le modèle actuel suggère qu’il existe une lignée unique de lymphocytes T naïfs donnant naissance à différentes populations de lymphocytes T effecteurs et de lymphocytes T à mémoire, dépendant du type et de l’intensité de la stimulation subie au cours de l’infection. Ici, nous montrons la découverte de l’existence de sous-populations multiples de lymphocytes T naïfs constituant la population cellulaire totale des lymphocytes T CD8+ ; que l’on distingue par leur origine développementale, leur profils transcriptionnels propres, leurs paysages chromatiniens distincts, et leurs diverses cinétiques et différents phénotypes découlant des challenges bactériens. Ces données démontrent que la population cellulaire des lymphocytes T CD8+ dans son ensemble n’est pas aussi homogène qu’on le pensait et qu'elle offre un nouveau cadre d’explication de la remarquable hétérogénéité des échantillons de lymphocytes T effecteurs et de lymphocytes T à mémoire, apparaissant suite aux infections. Norah L. Smith, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 14 juin 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

jeudi 14 juin 2018

#thelancetoncology #mélanome #immunothérapie #MAGE-A3 Immunothérapie MAGE-A3 comme thérapie adjuvante chez des patients atteints de mélanome de stade III réséqué (DERMA) : essai de phase 3 randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo

Mélanome. L'éclaircissement entourant la lésion centrale est due à une réaction immunitaire locale.
Source: https://visualsonline.cancer.gov/details.cfm?imageid=9289

Malgré la disponibilité en nouveaux traitements approuvés, le mélanome métastasé reste une maladie mortelle. Notre but était d’évaluer l’efficacité de l’immunothérapie MAGE-A3 chez des patients atteints de mélanome de stade IIIB ou IIIC dans un contexte d’administration d’un adjuvant.

DERMA était un essai de phase 3, en double-aveugle, randomisé, contrôlé par placebo, effectué dans 263 centres situés dans 31 pays. Les patients éligibles avaient 18 ans ou plus; étaient atteints d'un mélanome cutané entièrement réséqué de stade IIIB ou IIIC établi par histologie, avec certitude d’envahissement ganglionnaire macroscopique, positif pour MAGE-A3, et présentant un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. La randomisation et l’allocation des traitements au niveau des centres investigateurs était effectuée de manière centralisée par internet. Nous avons réparti les patients (2:1) pour recevoir jusqu’à 13 injections par voie intramusculaire de MAGE-A3 recombinant avec l’immunostimulant AS15 (MAGE-A3 immunothérapeutique ; 300 μg d’antigène MAGE-A3 + 420 μg de CpG reconstitué dans une solution AS01B pour atteinte d’un volume total de 0.5 mL), ou le placebo, sur une période de 27 mois : une dose administrée toutes les 3 semaines sur une période de 15 semaines, suivi de 1 dose administrée toutes les 12 semaines sur une période de 96 semaines. Les résultats principaux étaient la survie sans récidive dans la population globale des patients et chez les patients porteurs d’une signature génique potentiellement prédictive (SG-positifs) précédemment identifiés et validés (..). Les analyses finales ont inclus tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude ; les analyses d’efficacité incluaient l’ensemble de la population à l’étude et les analyses d’efficacité incluaient la population traitée. (…).

Entre le 1er décembre 2008 et le 19 septembre 2011, 3914 patients ont été examinés, 1391 ont été randomisés et 1 345 ont commencé le traitement (n=850 pour MAGE-A3 et n=450 pour le placebo). A l’analyse finale (date de tombée des données : 23 mai 2013), le période médiane de suivi était de 28.0 mois [Intervalle Interquartile -IQR- 23.3-35.5] dans le groupe MAGE-A3 et de 28.1 mois [23.7-36.9] dans le groupe placebo. La médiane de survie sans progression était de 11.0 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 10.0-11.9) dans le groupe MAGE-A3 et de 11.2 mois (8.6-14.1) dans le groupe placebo (hazard ratio [HR] 1.01, 0.88-1.17, p=0.86). Dans la population SG-positive, la médiane de survie sans progression était de 9.9 mois (IC 95% 5.7-17.6) dans le groupe MAGE-A3 et de 11.6 mois (5.6-22.3) dans le groupe placebo (HR 1.11, 0.83-1.49, p=0.48). Dans les 31 jours de traitement, des événements indésirables de grade 3 ou plus étaient rapportés par 126 (14%) patients sur 894 dans le groupe MAGE-A3 et 56 (12%) patients dans le groupe placebo, les événements indésirables liés aux traitements de grade 3 ou plus par 36 (4%) patients recevant le traitement MAGE-A3 versus six (1%) par les patients recevant le placebo, et au moins un événement indésirable grave chez 14% des patients dans les deux groupes (chez 129 patients recevant MAGE-A3 et chez 64 patients recevant le placebo). Les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus communément relevés étaient néoplasies (33 [4%] patients dans le groupe MAGE-A3 versus 17 [4%] dans le groupe placebo), troubles généraux et du point d’administration (25 [3%] pour le groupe MAGE-A3 versus quatre [<1%] pour le groupe placebo) et infections et infestations (17 [2%] pour MAGE-A3 versus sept pour placebo). Aucun décès lié aux traitements n’a été relevé.

Une immunothérapie antigène – spécifique ne s’est pas révélée efficace dans ce contexte clinique. Sur la base de ces résultats, le développement l’immunothérapie MAGE-A3 a été stoppée, pour ce qui est des essais sur le mélanome. Prof Brigitte Dreno, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 13 juin 2018

Financement : GlaxoSmithKline Biologicals SA.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

mercredi 13 juin 2018

#Cell #ARNnoncodant #régulationgénique #cerveau Un Réseau d’ARNs Non Codants Régulateurs Exercent leur Action dans le Cerveau chez les Mammifères

Wild-type: Type Sauvage

Des ARNs non codants (ARNnc) jouent un rôle de régulateurs géniques ; la connaissance que l'on a de cette propriété qui les caractérise va toujours croissant. Ici, nous décrivons un réseau de régulation centré autour de quatre ARNnc – un ARNnc de grande taille, un ARN circulaire, et deux microARNs – à l’aide de techniques de génie génétique chez la souris, dans le but d’examiner les conséquences moléculaires d’une perturbation affectant ce réseau. 
L’ARNnc de grande taille Cyrano utilise un site fortement apparié à miR-7 pour déclencher la destruction de ce microARN. La dégradation de miR-7 est beaucoup plus efficace que celles précédemment décrites dans le cadre de la dégradation de microARN par approche dirigée, provenant essentiellement d’études portant sur des ARNs issus de synthèse in vitro et et sur les ARN viraux. Par la réduction de niveaux miR-7, Cyrano empêche l’expression d’ARNm ciblés miR-7, et permet l’accumulation de Cdr1as, un ARN circulaire connu pour son rôle de régulateur de l’activité neuronale. Sans Cyrano, l’excès de miR-7 cause une destruction cytoplasmique des neurones Cdr1as, en partie par un épissage augmenté de Cdr1as par un second miARN, miR-671. Ainsi, plusieurs types d’ARNnc peuvent collaborer pour établir un réseau de régulation sophistiqué. Benjamin Kleaveland, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 7 juin 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ  

mardi 12 juin 2018

#thelancetrespiratorymedicine #variantdegène #fibrosepulmonaireidiopathique #pirfenidone Analyses des variants modificateurs de protéines chez les gènes de la télomérase et leur association avec leur statut commun de variant du gène MUC5B chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique : étude de séquençage du gène candidat

Tomodensitométrie thoracique d'un patient atteint de Fibrose Pulmonaire Idiopathique
Source : https://commons.wikimedia.org/wiki/File:HR_tomography_of_the_chest_of_an_IPF_patient.jpg

Le risque de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) possède une forte composante génétique. Des études montrent l’implication de variations au niveau de plusieurs loci, incluant TERT, des gènes possédant des propriétés surfactantes, et un polymporphisme à nucléotide simple au niveau CHR11P15 (rs35705950) dans la région intergénique entre TOLLIP et MUC5B. Des patients atteints de FPI qui présentent des allèles de prédisposition à des maladies au niveau de rs35705950 présentent une meilleure survie à partir du moment du diagnostic de PFI que les patients homozygotes pour les allèles « non à risque », alors que les patients porteurs de télomères plus courts présentent des durées de survie plus courtes. Notre but était d’évaluer si les variants modificateurs de protéines chez les gènes de régulation de la longueur des télomères sont présents en plus grand nombre chez les patients atteints de FPI homozygote pour les allèles « non à risque » au niveau de rs35705950.

Entre le 1er novembre 2014 et le 1er novembre 2016, nous avons examiné des échantillons de sang prélevés chez des patients d’ascendance européenne âgés de 40 ans ou plus atteints de FPI inclus dans trois essais cliniques  internationaux de phase 3 (INSPIRE, CAPACITY, ASCEND), dans un étude de phase 2 (RIFF), et dans des essais observationnels réalisés aux États-Unis (Registre des sujets atteints de Maladies Pulmonaires Interstitielle de la Clinique Vanderbilt, le Registre des Cohortes de sujets atteints de Maladies Pulmonaire Interstitielles de l’UCSF) à l’Institut Broad (Cambridge, MA, USA) et Human Longevity (San Diego, CA, USA). Nous avons également examiné des échantillons de sang prélevés chez des sujets non atteints de FPI dans plusieurs essais cliniques. Nous avons effectué des séquençages de génome entier afin d’évaluer la longueur des télomères et identifiant les variants de gènes modificateurs de protéines rares, stratifiés par génotype rs35705950. Nous avons aussi examiné des variations fonctionnelles rares chez les exons TERT et comparé la longueur des télomères et la progression de la maladie à travers les génotypes.

Nous avons examiné les échantillons de 1510 patients atteints de FPI et de 1870 contrôles non atteints de FPI. 30 (3%) patients sur 1 046 avec risque de maladie lié à un allèle, présentaient un variant fonctionnel rare dans TERT en comparaison des 34 (7%) patients sur 464 porteurs d’allèles non à risque (odds ratio [OR] 0.40 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 0.24-0.66], p=0.00039).
Des analyses supplémentaires ont identifié une quantité plus importante de variants rares de gènes modificateurs de protéines chez les gènes PARN et RTEL1, et de rares variations chez TERC chez les patients atteints de FPI en comparaison des contrôles.
Nous avons amplifié notre étude de population pour fournir une meilleure estimation de la fréquence des variants rares dans ces quatre loci, et pour calculer la longueur des télomères. La proportion de patients avec au moins un variant rare de gène TERT, PARN, TERC, ou RTEL1 était plus élevée chez les patients atteints de FPI que chez les contrôles (149 (9%) sur 1 739 patients versus 205 [2%] sur 8 645 contrôles, p=2.44 x 10-8).
Les patients atteints de FPI et qui présentaient un variant, quel qu’en soit le gène concerné parmi les quatre gènes de télomérase identifiés, développaient des télomères qui étaient de 3.69 à 16.10 % plus courts que les patients sans variant dans aucun des quatre gènes ; et, de plus, présentaient un âge moyen de début de maladie plus précoce (65.1 ans [Déviation Standard -DS- 7.8] versus 67.1 ans [7.9], p=0.004).
Au niveau des bras placebo des essais cliniques, des télomères plus courts étaient associés à une progression plus rapide de la maladie (+1.7% de capacité vitale forcée par kb par an, p=0.002). Le pirfenidone a apporté des bénéfices, abstraction faite de la longueur des télomères. (p=4.24 x 10-8 pour une longueur de télomère inférieure à la médiane, p=0.0044 pour une longueur de télomère supérieure à la médiane).

Des variants de gènes modificateurs de protéines rares des gènes TERT, PARN, TERC, and RTEL1 sont présents en plus grand nombre chez les patients atteints de FPI par rapport aux contrôles, et, dans le cas de TERT, plus particulièrement chez les sujets sans allèle à risque au niveau du locus rs35705950. Cela suggère que de multiples facteurs génétiques contribuent au déclenchement de la FPI sporadique, pouvant impliquer des mécanismes de pathogénèse et de progression de la maladie distincts. Amy Dressen, MS, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, Early Online Publication, 8 juin 2018

Financement : Genentech, National Institutes of Health, Francis Family Foundation, Pulmonary Fibrosis Foundation, Nina Ireland Program for Lung Health, US Department of Veterans Affairs.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

vendredi 8 juin 2018

#Cell #souristransgéniques #tissuadipeuxviscéral #lymphocytesTreg Les Souris Transgéniques Révèlent une Acquisition Multi-site du Phénotype Distinctif Fat-Treg

Thymus = Thymus
Spleen = Rate
Visceral Adipose Tissue = Tissu Adipeux Viscéral
Chromatin Remodeling = Remodelage de la Chromatine

Le tissu adipeux viscéral (VAT) héberge une population de lymphocytes T régulateurs (Treg) présentant un phénotype unique, qui contrôlent l’inflammation et le métabolisme locaux et systémiques. La production d’une lignée de souris transgéniques spécifique pour les récepteurs des lymphocytes T, surexprimant Treg, a facilité l’étude de leur provenance, de ses dépendances, et activités. Nous avons formellement établi le rôle de la spécificité des récepteurs des lymphocytes T, mis en lumière une fonction primordiale du facteur de transcription Foxp3 dans les lymphocytes Treg, mis en évidence le rôle cellulaire intrinsèque du récepteur à interleukine-33, et hiérarchisé ces les interdépendances en un scénario cohérent. La génèse d’un phénotype VAT-Treg a entraîné l’amorce d’un processus dynamique dans la rate, permettant la sortie des lymphocytes Treg des organes lymphoïdes pour contrôler les tissus non-lymphoïdes, pour aboutir à un processus final de diversification dans le VAT en réponse à des signaux microenvironnementaux. La compréhension des principes de la biologie tissulaire liés à Treg est un prérequis dans l’établissement de stratégies de ciblage de précision. Charoan Li, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 7 juin 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

jeudi 7 juin 2018

#thelancethaematology #thromboembolismeveineux #cancer Modèle clinique prédictif pour le thromboembolisme veineux associé au cancer : étude de développement et de validation sur deux cohortes prospectives indépendantes

Formation d'un thrombus
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Thrombosis_formation.gif

Le thromboembolisme veineux est une complication commune du cancer ; toutefois, le risque de développer un thromboembolisme veineux varie beaucoup selon les individus et dépend de nombreux facteurs, notamment du type de cancer auquel il est associé. Notre but était de développer un modèle clinique prédictif du thromboembolisme veineux associé au cancer et de le valider en externe.

Nous avons utilisé des données extraites de la cohorte prospective « Étude Viennoise Cancer et Thrombose » (Vienna Cancer and Thrombosis Study -CATS- dans le texte) (n=1423), pour la sélection des variables pronostiques pour inclusion dans le modèle. Nous avons par la suite validé le modèle dans l’Étude de Cohorte Multinationale (Multinational Cohort Study dans le texte) pour identifier la cohorte des Patients Cancéreux à Haut Risque de Thromboembolisme Veineux (Cancer Patients at High Risk of Venous Thromboembolism -MICA- dans le texte) (n=832). Nous avons effectué les calculs statistiques appropriés (Indicateur de Confiance) permettant d’évaluer la prédiction d’incidence de thromboembolisme veineux objectivement confirmé à 6 mois en comparaison de l’incidence cumulée à 6 mois observée dans les deux cohortes prises simultanément.

Deux variables ont été sélectionnées pour inclusion dans le modèle clinique prédictif final : 
-1. catégorie du risque lié au site tumoral (risque faible ou de niveau intermédiaire versus risque élevé versus risque très élevé) 
-2. concentrations moyennes en D-dimères. 
Les hazard ratios (HR) de d’analyse multivariée étaient 1.96 (Intervalle de Confiance [IC] 1.41-2.72 ; p=0.0001) pour la comparaison risque élevé ou risque très élevé versus risque faible ou risque de niveau intermédiaire) et de 1.32 (IC 95% 1.12-1.56 ; p=0.001)  pour le doublement des concentrations moyennes en D-dimères entre les deux groupes. Les indicateurs de confiance par validation croisée sur le modèle final étaient 0.66 (IC 95% 0.63-0.67) pour l’étude CATS et 0.68 (0.62-0.74) pour l’étude MICA. Le modèle prédictif final était parfaitement calibré dans les deux cohortes.

Un modèle prédictif clinique validé en externe incorporant seulement un facteur clinique (site tumoral) et un biomarqueur (D-dimères) a prédit le risque de thromboembolisme veineux en ambulatoire chez des patients atteints de tumeurs cancéreuses solides. Ce modèle simple représente une amélioration considérable dans modélisation prédictive des thromboembolismes veineux ; ce modèle pourrait être d’une aide efficace auprès des médecin quant au choix des patients pouvant bénéficier d’une thromboprophylaxie.  Prof Ingrid Pabinger MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 6 juin 2018

Financement : Fonds Autrichien pour la Science, Fonds Commémoratif de la Banque Nationale d’Autriche, et hôpitaux participants

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

mercredi 6 juin 2018

#Cell #horlogecircadienne #hypoxie #mTOR L’acide interrompt l’horloge circadienne dans l’hypoxie par le truchement de l’inhibition de mTOR

perinuclear aggregated lysosomes = lysosomes agrégés autour du noyau
Neutral = Milieu Neutre
Hypoxic = Conditions hypoxiques
Acidic = Conditions (environnementales) acides
mTOC1 signaling = Signalisation mTORC1
Circadian clock = Horloge circadienne
De récents comptes rendus indiquent que l’hypoxie influence l’horloge circadienne par l’intermédiaire des activités transcriptionnelles des facteurs inductibles par l’hypoxie (FIH) au niveau des gènes circadiens. De manière inattendue, nous dévoilons un profond dérèglement de l’horloge circadienne et du transcriptome diurne quand les cellules en hypoxie s’acidifient et retrouvent le microenvironnement tumoral. L’atténuation de l’acidification ou l’inhibition de la production d’acide lactique restaure totalement l’oscillation circadienne. L’acidification de plusieurs lignées cellulaires humaines et murines, de même que les lymphocytes T murins primaires, supprime la voie de signalisation du complexe rapamycine 1 (mTORC1), un régulateur clé de la traduction en réponse au statut métabolique. Nous trouvons que l’acide oriente la distribution périphérique des lysosomes périnucléaires au loin de la protéine RHEB périnucléaire, inhibant ce faisant l’activité lysosomale de mTOR. La restauration de la signalisation mTORC1 ainsi que la traduction qu’elle contrôle remet en place l’horloge circadienne. Nos résultats révèlent donc un modèle dans lequel l’acide produit au cours de la réponse métabolique cellulaire à l’hypoxie supprime l’horloge circadienne par le truchement d’une diminution de la traduction des constituants de l’horloge. Zandra E. Walton et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 31 mai 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ