mercredi 1 juillet 2020

#Cell #IL-6 #stress #modèlemurin Origine et Fonction de l’IL-6 Induite par le Stress chez les Modèles Murins


Le stress physiologique aigu est connu pour son effet inhibiteur sur la propension à l’inflammation de l’hôte dans une grande variété de maladies ; toutefois, le déclenchement de ce phénomène reste mal compris. A l’aide de modèles de souris, nous montrons que l’interleukine-6 (IL-6) est la cytokine dominante inductible à la suite du seul stress aigu. L’IL-6 induite par le stress est produite à partir des adipocytes bruns de manière récepteur béta-3-adrénergique dépendante. Au cours du stress, l’IL-6 endocrinienne représente le signal d’instruction requis pour la médiation de l’hyperglycémie par gluconéogenèse hépatique, nécessaire à l’anticipation et l’alimentation en énergie en vue des réponses attaque-fuite. Cette adaptation intervient au prix d’une mortalité augmentée à la suite de la réaction inflammatoire qui en résulte. Ces observations fournissent une compréhension des mécanismes de l’ontogénie et l’utilisation de l’IL-6 comme hormone du stress, à action directe dans la coordination de la reprogrammation immunométabolique systémique.  Cet axe cerveau – tissu adipeux brun – foie pourrait fournir des éclairages nouveaux sur la fonction du tissu adipeux brun comme organe répondant au stress, et un éclairage dans le ciblage de cet axe pour le traitement des maladies inflammatoires et neuropsychiatriques.  Hua Qing, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 30 juin 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ


jeudi 25 juin 2020

#Cell #protéinemédicament #iaisoncovalente Développement de Protéines Médicament à Liaison Covalente par Thérapeutique Réactive par Proximité Spatiale


De petites molécules médicament fonctionnant par liaisons covalentes possèdent de meilleures propriétés thérapeutiques que les molécules médicament fonctionnant par liaisons non covalentes, pour le traitement de maladies complexes. Le potentiel des protéines médicament à liaisons covalentes restent cependant inexplorées à ce jour, du fait de l’incapacité des protéines à former des liaisons covalentes avec leurs cibles. Nous faisons état d’une approche thérapie réactive par proximité spatiale (PERx) pour générer des protéines médicament dont l’activité repose sur les liaisons covalentes. Par le truchement du code génétique amplifié, un acide aminé à bioréactivité latente, le fluorosate-L-Tyrosine (FSY) a été incorporé dans la protéine programmée-1 de mort cellulaire (PD-1) . Et c’est seulement quant PD-1 interagit avec PD-L1 que FSY réagit avec l’histidine proximale de PD-L1 sélectivement, permettant la liaison irréversible de PD-1 à PD-L1 exclusivement, in vitro et in vivo. Lorsqu’administré chez des souris humanisées, le complexe covalent PD1(FSY) présente un effet antitumoral plus puissant, comparativement à l’anticorps non covalent anti-PD-L1, atteignant une efficacité thérapeutique équivalente ou supérieure à l’anticorps anti-PD-L1. PERx devrait fournir ainsi une plateforme technologique générale pour la conversion de diverses protéines interagissantes en agents de liaison covalents, obtenant ainsi un outil de ciblage protéique covalent à l’usage des études de biologie expérimentale et de capacité thérapeutique inaccessible avec des protéines médicament conventionnelles. Qingke Li, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 23 juin 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ


mercredi 24 juin 2020

#thelancetoncology #cancergastrique #lenvatinib #pembrolizumab Lenvatinib + pembrolizumab dans un contexte de traitement de première intention ou de deuxième intention chez des patients atteints de cancer gastrique (EPOC1706) : essai de phase 2 ouvert à simple bras


Adénocarcinome gastrique à différenciation cellulaire faible à modérée (…), présence d’une métaplasie intestinale importante – caractérisée par la présence de cellules calciformes (considérée comme un facteur de risque pour le développement d’un adénocarcinome) avec en outre la présence d’épithélium fovéolaire. L’antre gastrique (…) est visible : projections digitales dans l’intestin.

Source iconographique : https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Gastric_adenocarcinoma.jpg

Le pembrolizumab, un anticorps anti-PD-1, résulte en une réponse tumorale chez environ 15% des patients atteints de cancer gastrique qui présentent un score combiné positif de PD-L1 ≥ 1. Le lenvatinib, un inhibiteur multikinase des récepteurs VEGF et d’autres récepteurs tyrosine kinase ont présenté une baisse des macrophages associés aux tumeurs et une infiltration augmentée de lymphocytes TDC8, résultant une augmentation de l’activité anti-tumorale des inhibiteurs de PD-1 sur un modèle expérimental in-vivo. Notre but était d’évaluer la combinaison lenvatinib + pembrolizumab chez des patients atteints de cancer gastrique avancé dans une étude de phase 2.

Cette étude était un essai de phase 2 ouvert à simple bras réalisé au Centre Hospitalier National du Cancer Est (Chiba, Japon). Les patients éligibles étaient âgés de vingt ans et plus, étaient atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne métastasé ou récurrent, présentaient un  statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, ainsi qu’une pathologie évaluable selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), version 1.1, abstraction faite du nombre de lignes de traitement précédemment administrées. Les patients ont reçu [(lenvatinib 20 mg per os une fois par jour) + (200 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse une fois toutes les 3 semaines)] jusqu’à progression de la maladie, développement d’une toxicité intolérable, ou retrait de consentement. Le critère principal était l’obtention d’une réponse objective au traitement selon les critères RECIST, analysée chez tous les patients éligibles qui avaient reçu au moins une dose du traitement prévu par le protocole. Les analyses d’innocuité ont inclus tous ceux qui avaient reçu le traitement prévu par le protocole au moins une fois, abstraction faite de l’égibilité. (…).

Entre le 15 octobre 2018, et le 25 mars 2019, 29 patients ont été recrutés au cours de leur traitement de première ligne ou leur traitement de deuxième ligne. À la date de clôture de la base de données (20 mars 2020), la période médiane de suivi s’est était de 12.6 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 10.5-14.3). 20 (69%, intervalle de Confiance [IC] 95% 49-85) patients sur 29 présentaient une réponse objective. Les évènements indésirables de grade 3 les plus communément relevés étaient hypertension (chez 11 [38%] patients), protéinurie (cinq [17%]), et diminution de la numération plaquettaire (deux [7%]). Aucun évènement indésirable de grade 4 lié au traitement, d’évènement indésirable grave, ou de décès lié au traitement n’est survenu.

Le traitement combiné [lenvatinib + pembrolizumab] a montré une activité anti-tumorale prometteuse accompagnée d’un profil de sécurité acceptable chez des patients atteints de cancer gastrique avancé. Sur la base de ces résultats, un essai confirmatoire sera programmé dans le futur. Akihito Kawazoe, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 23 juin 2020

Financement : Merck Sharp & Dohme.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ


mardi 23 juin 2020

#trendsincellbiology #infectionsfongiques #vésiculesextracellulaires Vésicules Extracellulaires : Nouveaux Projectiles pour la Lutte contre les Infections Fongiques




Légende figure:

Candida Module la Réponse Immunitaire par la Génération de Vésicules Extracellulaires Humaines (EVs) par Interaction Directe avec les Cellules Immunitaires de l’Hôte.

Le relâchement de vésicules extracellulaires transporteuses de facteur de croissance transformant ß1 (TGF-ß1) (EVs) par les monocytes humains et modulation de la réponse immunitaire. Le ß-glucans de Candida induit la génération d’EVs transporteuses de TGF-ß1 par le récepteur du complément 3 (CR3) ancré dans la membrane plasmique du monocyte. Dans les vaisseaux sanguins, ces EVs transporteuses de TGF-ß1 inhibent la réponse immunitaire, stimulent la synthèse de TGF-ß1 dans les cellules endothéliales et réduisent ce faisant les infections systémiques. 


Alors que son comportement est celui d’une levure commensale chez les sujets en bonne santé, Candida albicans reste le pathogène fongique le plus meurtrier chez les patients immunodéprimés. Halder et al , [dans nature communications, open access, 11 mai 2020]* ont déchiffré des propriétés immunomodulatrices autrefois inconnues propres aux monocytes extracellulaires en réponse aux infections à Candida, ouvrant la voie à des innovations thérapeutiques nouvelles contres les infections fongiques, ainsi que contre les maladies inflammatoires. Ramaroson Andriantsitohaina, Nicolas Papon, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 18 juin 2020

*ajoût de l'auteur de ce post de blog

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ


jeudi 18 juin 2020

#Cell #expressiongénique #améliorationdescultures #tomate Impacts Majeurs de la Variation Structurelle Généralisée sur l’Expression Génique et l’Amélioration de la Culture de la Tomate


Tomato PanSV-Genome = Pangénome des variants structurels chez la tomate
100 Diverse Varieties = 100 Variétés Diverses
Long-read Sequencing = Séquençage de Grande Profondeur
Gene Expression = Expression Génique
Trait Variation = Variation d'un Trait Phénotypique
Fruit Size = Taille du Fruit
Causality Shown by Genome Editing = Liens de Causalité Montrés par Edition Génomique
Productivity = Productivité

Les variants structurels (SVs) sont à la base de l’importante amélioration des cultures et des méthodes de domestication. Cependant, la résolution de la diversité et de l’impact quantitatif dans toute son étendue des SVs restent un défi à relever. Nous avons appliqué le séquençage à l’aide de nanopores pour l’extraction de 238 490 SVs dans 100 lignées de tomates différentes. Ce pangénome des variants structurels, de pair avec 14 nouvelles références d’assemblage, ont révélé un brassage à grande échelle de différents génotypes, de même que des milliers de gènes de SVs interconnectés et de régions régulatrices en cis. Des centaines de paires de gènes exhibent de subtiles et significatives variations de leur expression,  ce qui pourrait avoir une influence considérable sur la variation des caractères quantitatifs. En combinant la génétique quantitative avec l’édition génomique, nous montrons comment de multiples SVs modifient le parfum, la taille et la production d’un fruit, en modulant leurs niveaux respectifs d’expression génique. Dans un dernier exemple, une épistasie d’ordre supérieur parmi quatre SVs affectant trois facteurs de transcription associés ont permis l’introduction d’un trait distinctif influençant la récolte des tomates actuelles. Nos découvertes soulignent les rôles encore sous-explorés des SVs sur les relations génotype à phénotype et leur importance et leur utilité dans l’amélioration des cultures. Michael Alonge, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 17 juin 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ   


mardi 16 juin 2020

#thelancetgastroenterologyandhepatology #crohn #ozanimod Ozanimod comme thérapie d’induction chez des patients atteints de la maladie de Crohn : étude de phase 2 à simple bras, prospective, dont l’observateur est maintenu à l’aveugle


Localisation de la maladie de Crohn
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Crohn%27s_Disease.png

Bien que le traitement de la maladie de Crohn se soit amélioré avec le développement des antagonistes du facteur de nécrose tumorale, moins de 50% des patients en obtiennent un bénéfice durable. Une thérapie de maintien durable par administration per os d’autres médicaments demeure un besoin non satisfait à ce jour. Notre but était d’évaluer les effets de l’ozanimod, un composé administré par voie orale ciblant sélectivement les sous-types 1 et 5 du récepteur à sphingosine-1-phosphate, sur l’activité pathologique endoscopique dans la maladie de Crohn.

L’étude STEPSTONE est un essai clinique multicentrique de phase 2 réalisé chez des adultes atteints d’une maladie de Crohn à activité modérée à sévère, recrutés dans 28 hôpitaux et centres de recherche communautaires situés au Canada, États-Unis d’Amérique, en Hongrie, Pologne, et Ukraine. Tous les patients ont commencé le traitement à dose croissante sur une période de 7 jours (4 jours sous ozanimod 0.25 mg / jour suivi de 3 jours sous ozanimod 0.5 mg / jour). Les patients ont ensuite reçu l’ozanimod 1.0 mg per os (1 capsule / jour) sur une période de 11 semaines, ces 2 périodes formant la phase d’induction de 12 semaines ; elle-même suivie d’une phase d’extension de 100 semaines. Le critère principal d’évaluation était l’évolution du Score d’Activité Endoscopique du Crohn (SES-CD) depuis la ligne de base jusqu’à la semaine 12, déterminé par lecture à simple insu centralisée. Le compte rendu des données a été réalisé sur la population en intention de traiter. (…).

69 patients ont été recrutés entre le 17 novembre 2015 et le 28 août 2016. À la semaine 12, le changement moyen en SES-CD à partir de la ligne de base était de -2.2 (Déviation Standard [SD] 6.0) ; et 16 (23.2%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 13.9-34.9) patients ont présenté une réponse endoscopique. Une réduction à partir de la ligne de base de l’ Indice d’Activité de la maladie de Crohn (CDAI) était également observée (moyenne du changement observée -130.4 [DS 103.9]). La rémission sur le plan clinique (CDAI < 150 points) était présente chez 27 (39.1%, IC 95% 27.6-51.6) patients, et une réponse (baisse du CDAI à partir de la ligne de base ≥100 ) présente chez 39 (56.5%, IC 95% 44.0-68.4) patients. L’évolution moyenne à partir de la ligne de base à partir des résultats obtenus chez les patients des scores sur deux paramètres différents (PRO2, fréquence des selles, indice de douleur abdominale) était de -66.1 (DS 65.4). La moyenne des changements à partir de la ligne de base du Score d’Activité Histologique de Geboes (GHAS) était de -5.9 (DS 11.0) et celle de l’Index Histopatholoqique de Robart (RHI) -10.6 (25.1).

Les évènements indésirables les plus fréquemment imputables à la maladie de Crohn ont été relevés chez 18 (26%) patients. Les évènements indésirables graves liés aux traitements les plus fréquemment rapportés étaient maladie de Crohn per se (six [9%]) et abcès abdominal (deux [3%]).

Des améliorations sur les plans endoscopique, histologique, et clinique ont été relevés au cours des 12 semaines d’initiation du traitement à base d’ozanimod chez les patients atteints de maladie de Crohn modérée à sévère. Des essais cliniques de phase 3 contrôlés par placebo ont été initiés. Brian G Feagan, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne en avant-première, 15 juin 2020 

Financement : Celgene Corporation

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

vendredi 12 juin 2020

#thelancet #SARS-CoV-2 #IgG #séroprévalence Séroprévalence des anticorps IgG anti-SARS-CoV-2 à Genève, Suisse (SEROCoV-POP) : étude basée sur la population


Les taux d'IgG sont au plus haut deux semaines après contamination par le SARS-CoV-2
Source:  https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Covid-19-Time-Course-05.gif


L’évaluation du fardeau de la COVID-19 sur la base du nombre de patients bénéficiant de soins n’est pas optimale du fait qu’elle repose à la fois sur la stratégie de dépistage, sur la variation du profil définissant un cas comme pathologique, et sur le stade de la maladie au moment du dépistage. Les enquêtes de profil sérologique basées sur la population, mesurant les anticorps anti-Coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (anti-SARS-CoV-2) fournissent une méthode d’estimation des taux d’infection et du monitorage de la progression de l’épidémie. Ici, nous estimons la séroprévalence à intervalles hebdomadaires des anticorps anti-SARS-CoV-2 dans la population de Genève, Suisse, au cours de l’épidémie.

L’étude SEROCoV-POP est une étude basée sur la population menée chez des sujets ayant précédemment participé à l’étude Bus Santé et membres de la famille vivant sous le même toit, âgés d’au moins 5 ans. Nous avons réalisé des tests visant à détecter les anticorps IgG anti-SARS-CoV-2 sur chaque participant avec un test ELISA commercialisé. Nous avons estimé la séroprévalence  à l’aide d’un modèle Bayésien de régression logistique prenant en compte la performance des tests, après redressement pour l’âge et le sexe de la population genevoise. Les résultats présentés ici sont ceux obtenus au cours des 5 premières semaines de l’étude.

Entre le 6 avril et le 9 mai 2020, nous avons recruté 2 766 participants issus de 1339 foyers, formant un groupe représentatif de la distribution démographique de la population genevoise. Au cours de la première semaine, nous avons estimé la séroprévalence à 4.8% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 2.4-8.0, n=341). Le taux de séroprévalence ont évolué ; atteignant 8.5% (5.9-11.4, n=469) au cours de la deuxième semaine, 10.9% (7.9-14.4, n=577) au cours de la troisième semaine, 6.6% (4.3-9.4, n=604) au cours de la quatrième semaine et 10.8% (8.2-13.9, n=775) au cours de la cinquième semaine. Les sujets âgés de 5-9 ans (Risque Relatif [RR] 0.32 [IC 95% 0.11-0.63]) et ceux âgés de plus de 65 ans (RR 0.50 [0.28-0.78]) présentaient un risque significativement plus bas de séropositivité que ceux âgés de 20-49 ans. Après prise en compte du délai de séroconversion, nous avons estimé que pour chaque cas rapporté confirmé, il y avait 11.6 infections déclarées dans la communauté.

Ces résultats suggèrent que la majorité de la population de Genève est demeurée non infectée au cours de vague de la pandémie, malgré la prévalence élevée de la COVID-19 dans la région (5 000 cas cliniques rapportés en moins de 2.5 mois au sein d’une population d’un demi - million d’âmes). Partant du principe la présence d’anticorps IgG est associée à l’immunité, ces résultats indiquent que l’épidémie est loin d’être terminée du fait de la survenue d’un nombre moins élevé de contaminations nouvelles. De plus, une séroprévalence significativement plus basse a été observée chez les enfants âgés de 5-9 ans et les adultes âgés de plus de 65 ans, en comparaison de celle observée chez les sujets âgés de 10-64 ans. Ces résultats représentent une source d’informations intéressant les pays prévoyant l’allègement des contraintes visant à réduire la transmission du virus. Silvia Stringhini, PhD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 11 juin 2020 

Financement : Office Fédéral de la Santé Publique (OFSP, Suisse), Swiss School of Public Health (programme pour la détermination de l’Immunité Corona), Fondation de Bienfaisance du Groupe Pictet, Fondation Ancrage, Fondation Privée des Hôpitaux Universitaires de Genève, et Center for Emerging Viral Diseases

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ