mardi 18 juin 2019

#trendsinendocrinologyandmetabolism #enzymes #gluconéogénèse #cellulebeta #insuline Enzymes Gluconéogéniques dans les Cellules ß : Cibles Pharmacologiques pour l’Amélioration de la Sécrétion d’Insuline

Figure 1
La phosphorylation du glucose en glucose 6-phosphate (Glc-6-P) est proportionnelle à la glycémie, du fait de l’expression de l’isoenzyme glucokinase (GCK). La plus grande partie de la Glc-6-P est métabolisée par la voie glycolytique pour produire le pyruvate, qui est incorporé dans la mitochondrie pour alimenter le cycle de l’acide tricarboxylique (TCA), qui est le cycle de la phosphorylation oxydative et la production d’ATP. Des niveaux augmentés d’ATP/ADP stimulent la sécrétion d’insuline par une voie métabolique déclenchante. En parallèle, d’autres voies métaboliques (dites voies amplificatrices) sont aussi activées dans le but d’augmenter les niveaux de signaux amplificateurs de l’efficacité de la sécrétion d’insuline. On compte, parmi ces signaux, des métabolites/facteurs produits par la cyclisation du pyruvate (en bleu) et par la voie des pentose phosphates (en noir). Le GCK, l’isoforme musculaire de la phosphofructo-6-kinase (PFKM), et l’isoforme M2 de la pyruvate kinase (PKM2) sont des enzymes clés de la catalyse des étapes cinétiquement limitantes de la voie glycolytique (en vert) dans les cellules ß.
Les cellules ß-pancréatiques expriment les enzymes gluconéogéiques glucose 6-phosphatase (G6Pase), fructose 1,6-bisphosphatase (FBP), et phosphoenolpyruvate (PEP) carboxykinase (PCK); qui modulent la sécrétion d’insuline stimulée par le glucose (GSIS) du fait de leur capacité à inverser des étapes glycolytiques irréversibles autrement. Ici, nous passons en revue les connaissances actuelles relatives à l’expression et à la régulation de ces enzymes dans le contexte d’une action exercée sur elles, dans le but d’améliorer la sécrétion d’insuline chez les diabétiques. Du fait que la régulation de ces enzymes néoglucogéniques dans les cellules ß est si mal comprise, nous proposons de nouveaux champs de recherche pour étudier ces enzymes comme modulateurs de la sécrétion d’insuline et du dysfonctionnement de la cellule ß, avec une attention particulière portée sur la FBP, qui constitue une cible attractive pour un inhibiteur sous évaluation clinique à l’heure actuelle. Francisco Westermeier, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 15 juin 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

lundi 17 juin 2019

#thelancet #cathéteràballon #agentactif #lésiondescoronaires Cathéter à ballon enduit d’un agent actif pour le traitement de lésions de novo des artères coronaires chez des patients à haut risque élevé d’hémorragie (DEBUT) : essai de non-infériorité randomisé en simple aveugle

Cathéter à ballon enduit d'un agent actif.
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Taxus_stent_FDA.jpg

La technique d’intervention coronarienne percutanée chez des patients à haut risque d’hémorragie n’existe pas à ce jour. L’hypothèse de l’essai DEBUT était que l’intervention coronarienne percutanée à l’aide de cathéter à ballon enduit d’un agent actif n’est pas inférieure à l’intervention coronaire percutanée à l’aide d’une endoprothèse à métal nu sur cette population.

L’essai DEBUT est un essai de non-infériorité, randomisé en simple aveugle, réalisés dans cinq sites situés en Finlande. Les patients étaient éligibles s’ils présentaient une lésion ischémique de novo de l’artère coronaire ou d’un pontage coronarien pouvant être traités à l’aide de cathéter à ballon enduit d’un agent actif, s’ils présentaient au moins un facteur de risque d’hémorragie, avec un diamètre de référence du vaisseau de 2.5-4.0 mm. (…). Après prédilatation réussie de la lésion cible, les patients étaient répartis au hasard (1:1), à l’aide d’une séquence de randomisation générée par ordinateur, à une intervention coronarienne percutanée à l’aide d’un cathéter à ballon enduit de paclitaxel et iopromide ou à l’aide d’un stent à métal nu. Le critère principal était la survenue d’événements cardiovasculaires majeurs à 9 mois. La non-infériorité était déclarée si la différence de risque absolu n’était pas supérieure à 3%. Toute les analyses prévues à l’avance étaient réalisées dans la population en intention-de-traiter. (…).

Entre le 22 mai 2013 et le 16 janvier 2017, 220 patients ont été recrutés pour l’étude ; 208 patients ont bénéficié d’une intervention coronarienne percutanée à l’aide d’un cathéter enduit d’un agent actif (n=102) ou d’un stent à métal nu (n=106). A 9 mois, des événements indésirables graves étaient survenus chez un patient (1%) dans le groupe cathéter à ballon enduit d’un agent actif et chez 15 patients dans le groupe endoprothèse en métal nu (différence absolue de risque = -13,2 points de pourcentage [Intervalle de Confiance -IC- 95% de -6.2 à -21.1], risque relatif 0.07 [IC 95% de 0.01 à 0.52] ; p<0.00001 pour la non-infériorité et p=P.00034 pour la supériorité). Deux événements thrombotiques sont survenus sur les endoprothèses dans le groupe endoprothèse à métal nu ; alors qu’aucun événement de fermeture abrupte d’un vaisseau n’est survenu dans le groupe cathéter à ballon enduit d’un agent actif.

Les interventions coronariennes percutanées à l’aide d’un cathéter à ballon enduit d’agent actif était supérieures aux endoprothèses à métal nu chez les patients à risque hémorragique. L’intervention coronarienne percutanée à ballon enduit d’agent actif est une stratégie nouvelle de traitement dans cette population de patients difficiles. La comparaison de cette approche à celle utilisant la nouvelle génération d’endoprothèses à élution de médicament est justifiée dans le futur. Tuomas T Rissanen, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 13 juin 2019

Financement : B Braun Medical AG, AstraZeneca, Fonds de Recherche de l’Hôpital Universitaire Kuopio (…).

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

mardi 11 juin 2019

#trendsinmolecularmedicine #diabète #celluleß #bioimagerie Outils de bio-imagerie des cellules ß-pancréatiques dans le diabète

Figure 1
Système de Classification du Diabète
(A). Les mutations génétiques contribuent au développement du développement du diabète mellitus monogénique. (B) Le diabète mellitus de type 1 (T1D) est caractérisé par une perte de cellules ß-pancréatiques et une insulinosécrétion diminuée. (C) Le diabète mellitus de type 2 (T2D) est caractérisé par une insulinorésistance. (D) Le diabète mellitus gestationnel se caractérise par une intolérance au glucose au cours de la grossesse. Chacune des classifications traditionnelles du diabète représente différents défis sous-jacents à relever - bien que non exclusivement - par processus diagnostiques actuels. Cela nécessite une visualisation fiable et non-invasive des cellules ß.

Lorsque de diagnostic de diabète est prononcé, la majorité des cellules ß-pancréatiques sécrétrices d’insuline sont déjà dysfonctionnelles ou détruites. Ce dysfonctionnement des cellules ß est progressif, et survient généralement sur de nombreuses années; rendant la détection de la maladie à temps et les interventions cliniques difficiles. C’est la raison pour laquelle il y a un intérêt immense à développer des outils de bio-imagerie d'exploration non invasive de la masse des cellules ß et de leur fonctionnement; dans le but de faciliter le diagnostic précoce du diabète, et de contribuer au développement de nouveaux traitements anti-diabétiques. Les progrès significatifs réalisés dans le domaine de la bio-imagerie des cellules ß au cours des dernières années sont en passe d’âtre applicables sur le plan clinique. Nous explorons ici les besoins en termes de bio-imagerie non invasive des cellules ß humaines dans divers types de diabète, et nous discutons des outils actuels et à venir de bio-imagerie des cellules ß. Les développements ultérieurs dans ce domaine sont attendus ; ils permettront une imagerie de la cellule ß encore plus aisés. Nam-Young Kang, et al, dans Trends in Molecular Medicine, publication en ligne en avant-première, 6 juin 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

N.B. Votre blog Actualités Scientifiques-Médicales a fait relâche du 7 juin 2019 au 10 juin 2019 inclus; et fera relâche du 12 juin 2019 au 16 juin 2019 inclus. Les communications reprendront le 17 juin 2019. Merci de votre fidélité!

jeudi 6 juin 2019

#Cell #paysagetraductionnel #cœur #homme Le Paysage Traductionnel du Cœur Humain

Novel microproteins = Nouvelles microprotéines
lncRNAs = ARNs non codants de grande taille
circRNAs = ARNs circulaires
Protein truncating variants = variants codant pour des protéines tronquées
Heart failure (DCM) vs Control = Insuffisance cardiaque (Cardiomyopathie Dilatée) versus Controle
Transcription = Transcription
Translation = Traduction

L’expression génique dans les tissus humains ont été d’abord été étudiés au niveau transcriptionnel, négligeant la régulation traductionnelle. 
Ici, nous analysons les translatomes de 80 cœurs humains pour identifier les nouveaux éléments traductionnels et quantifier l’effet de la régulation traductionnelle. Nous montrons l’important contrôle traductionnel de l’expression des gènes cardiaques, qui sont orchestrés d’une manière processus-spécifique. La traduction en aval des variants producteurs de protéines tronquées génératrices de pathologies apparaît survenir fréquemment, suggérant une terminaison inefficace de la traduction. Nous identifions des centaines de microprotéines non détectées auparavant, exprimées à partir des lncRNAs et des circRNAs, dont nous validons les produits protéiques in vivo. La traduction des microprotéines n’est pas circonscrite au cœur ; elles produit également de nombreuses microprotéines constituant les translatomes de reins et de foies humains. Nous associons ces microprotéines avec de divers processus cellulaires et compartiments et trouvons que beaucoup se localisent dans la mitochondrie. De plus, des douzaines de microprotéines sont traduites à partir de lncRNAs pourvus de fonctions non-codantes bien caractérisées, indiquant l’existence d’une biologie précédemment méconnue. Sebastiaan van Heesch, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 30 mai 2019

lncRNA = ARN non codant de grande taille
circRNA = ARN circulaire

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ   

mercredi 5 juin 2019

#trendsincognitivesciences #cerveau #vieillissement #dédifférenciation #neurones Dédifférenciation neuronale dans le cerveau vieillissant

Figure 1
(A) Les participants sont présentés avec des exemples des différentes catégories de perceptions (ici, scènes et objets) qui déclenchent l’activité catégorie-sélective dans différentes régions du cortex occipito-temporal. (B) La dédifférenciation neuronale liée à l’âge prend la forme d’une diminution de la sélectivité catégorielle – la différence entre la réponse d’une région à un stimulus préféré versus la réponse à un stimulus non-préféré – chez les participants âgés versus les participants jeunes. (C) Trois schémas possibles de réponse du cortex catégorie-sélectif à des stimuli préférés et à des stimuli non-préférés pourraient sous-tendre la dédifférenciation neuronale décrite en (B). La dédifférenciation neuronale pourrait avoir comme force motrice la réduction de la réponse d’une région à un stimulus préféré (atténuation), une augmentation de la réponse d’une région à un stimulus non-préféré (élargissement), ou un mélange des deux (…).


Beaucoup de capacités cognitives déclinent avec l’âge, même en l’absence de toute pathologie détectable. De récentes évidences indiquent que la dédifférenciation neuronale, évaluée en termes d’index sélectivité neuronale, pourrait contribuer à ce déclin. Nous passons en revue ici les travaux d’exploration de la relation existant entre la dédifférenciation neuronale, la cognition, et l’âge. Il existe des évidences convaincantes des effets de l’âge sur la sélectivité neuronale provenant de la recherche réalisée sur modèles animaux de laboratoire et chez l’homme. Cependant, les données actuelles suggèrent que l’âge ne produit pas d’effet modérateur sur les relations observées entre la dédifférenciation neuronale et la performance cognitive. Nous proposons donc que la variance significative sur le plan fonctionnel dans les mesures de dédifférenciation neuronale reflètent à la fois les effets dépendants et indépendants de l’âge. Nous proposons ensuite que les effets de l’âge sur la dédifférenciation neuronale ne reflète pas uniquement les conséquences préjudiciables du vieillissement. Joshua D. Koen, Michael D. Rugg, dans Trends in Cognitive Sciences, publication en ligne en avant-première, 5 juin 2019  

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

mardi 4 juin 2019

#thelancet #myélomemultiple #bortezomib #thalidomide #dexamethazone #daratumumab Bortezomib, thalidomide, et dexamethazone avec ou sans daratumumab avant et après transplantation autologue de cellules souches pour un myélome multiple nouvellement diagnostiqué (CASSIOPEIA) : étude de phase 3, randomisée, ouverte

Les cellules de myélome produisent des protéines monoclonales de plusieurs types; des immunoglobulines le plus souvent (anticorps) et des chaînes légères.
Source iconographique et légendaire:  https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Multiple_Myeloma.jpg

Bortezomib, thalidomide, et dexamethazone (VTd) ; ajoutés à une transplantation autologue de cellules souches est le traitement standard en Europe pour les patients éligibles à la transplantation, nouvellement diagnostiqués d’un myélome multiple. Nous avons évalué si l’ajoût de daratumumab à Vtd avant et après la transplantation autologue de cellules souches améliorerait le taux de réponse complète stricte chez les patients nouvellement diagnostiqués d’un myélome multiple.

Dans cet essai CASSIOPEIA de phase 3 en deux parties, nous avons recruté des patients éligibles à  la transplantation, nouvellement diagnostiqués d’un myélome multiple dans 111 sites situés en Europe. Les patients étaient répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir quatre cycles d’induction avant transplantation et deux cycles de consolidation de VTd seul (groupe VTd) en combinaison avec le darutumumab (groupe D-VTd). Le critère principal de la première partie de l’essai était la réponse complète stricte, évaluée 100 jours après transplantation. La partie 2 de l’essai (maintien) est toujours en cours. (…).

Entre le 22 septembre 2015, et le 1er août 2017, 1 085 patients ont été recrutés dans 111 sites en Europe ; et assignés au groupe D-VTd (n=543) ou au groupe VTd (n=542). 100 jours après la transplantation, 157 (29%) patients sur 543 dans le groupe D-VTd et 110 (20%) patients sur 542 du groupe VTd dans la population en intention de traiter avaient obtenu une réponse complète stricte (rapports de cotes [odds ratio] 1.60, Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.21-2.12, p=0.0010). 211 (39%) patients dans le groupe D-VTd versus 141 (26%) dans le groupe VTd ont obtenu une réponse complète ou mieux, et 346 (64%) sur 543 du groupe D-VTd versus 236 (44%) sur 542 dans le groupe VTd ont atteint le niveau résiduel de reste minimal de maladie (seuil de sensiblité de 10-5, évalué par cytométrie de flux multiparamétrique ; p<0.0001 pour tous les deux). La médiane de survie sans progression de la maladie à partir de la première randomisation n’a été obtenue dans aucun groupe (hazard ratio 0.47, IC 95% 0.33-0.67, p<0.0001). 46 décès ont été observés au cours de l’étude (14 versus 32, 0.43, IC 95% 0.23-0.80). Les évènements indésirables de grade 3 ou 4 les plus communément relevés étaient neutropénie (28% versus 15%), lymphopénie (17% versus 10%), et stomatite (13% versus 16%).

D-FTd avant et après transplantation autologue de cellules souches a amélioré la profondeur de réponse ainsi que la survie sans progression avec un profil d’innocuité acceptable. CASSIOPEIA est la première étude dépeignant un bénéfice clinique du daratumumab ajouté au traitement standard chez les patients éligibles à la transplantation, nouvellement diagnostiqués d’un myélome multiple. Philippe Moreau, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 3 juin 2019

Financement : Intergroupe Francophone du Myélome et Groupe d’Essais Cliniques Coopératifs Belgo-Néerlandais en Oncologie – Hématologie

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

samedi 1 juin 2019

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Canal de l'Ourcq, Villenoy, Seine et Marne, 1er juin 2019 16h05
Votre blog Actualités Scientifiques - Médicales fait actuellement relâche. Reprise des posts le 3 juin 2019. Merci de votre fidélité !