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vendredi 21 juillet 2017

#trendsincellbiology #poresnucléaires #gènes #transcription Complexes formant des pores nucléaires: un échafaudage pour le développement de la transcription?

Complexes formant des pores nucléaires (NPC) en tant qu’échafaudages de régulation pour le développement de l’expression des gènes. (A) Modèle de régulation de la protéine des pores nucléaires 210 (Nup210) de Mef2C. Dans les myoblastes, l’expression de Nup210 recrute Mef2C par l’intermédiaire de l’interaction avec la protéine adaptatrice Trip6. Mef3C se lie aux activateurs associés aux gènes cruciaux pour le développement en activant leur expression. (B) La régulation hypothétique opérée par Nup210 sur les gènes neuraux. Nup210 est requise pour la différenciation des cellules neurales progénitrices ; et, de la même façon que pour le développement musculaire, elle pourrait fonctionner comme échafaudage de recrutement des facteurs de transcription des gènes associés aux NPC, impliqués dans la différenciation neurale.      
Les complexes formant des pores nucléaires (NPCs) présentent un rôle reconnu de longue date - bien que peu compris - dans la régulation de la transcription. Récemment, Raices et al. ont débattu, dans les pages de Developmental Cell,  à propos du rôle d’échafaudage de recrutement du facteur de transcription Mef2C auprès du NPC, promouvant ce faisant la transcription des gènes NPC-associés au cours du développement musculaire.  Atsushi Satomura, Jason H. Brickner, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 19 juillet 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

jeudi 20 juillet 2017

#trendsincellbiology #tumeur #cancer #microenvironnement #métabolisme Interactions métaboliques en microenvironnement tumoral

Caractéristiques du microenvironnement tumoral contribuant à l’hétérogénéité métabolique. Les variables intrinsèques et extrinsèques exercent une influence sur les propriétés métaboliques de la tumeur. Les variables cellulaires intrinsèques incluent les programmes génétiques, épigénétiques, et métaboliques actifs dans chaque type de cellule. Les variables cellulaires extrinsèques incluent les interactions entre les populations cellulaires hétérogènes, la disponibilité en nutriments, les gradients de concentration en déchets et de pH, la  tension en oxygène (O2), les dépôts de la matrice extracellulaire (ECM), ainsi que les pressions physiques et oxydatives. Les gradients sont indiqués par les flèches ombrées, CAF, fibroblaste cancer-associé ; TAM, macrophage tumeur-associé      
Les tumeurs sont des pseudo-organes dynamiques  contenant un grand nombre de types de cellules interagissant dans le but de créer une physiologie unique. Au sein de ce réseau, les cellules malignes font face à de nombreux défis et ajustent leurs propriétés métaboliques en fonction. De tels changements peuvent survenir et opérer de manière autonome, ou par le truchement d’interactions avec d’autres cellules dans la tumeur. 
L’objet de cette revue de littérature porte sur le remodelage de l’environnement microtumoral menant à des interactions physiopathologiques influencées et modelées par le métabolisme. Elles incluent notamment le partage de nutriments, la compétition s'établissant  autour de ce partage, et le rôle des métabolites comme molécules de signalisation. 
Des exemples de tels processus abondent dans le cadre de la physiologie des organismes en état normal ; de telles interactions métaboliques hétérocellulaires se révèlent également permissives en matière de métabolisme et de croissance tumorale. L’importance de l’ubiquité de ces processus vient d’être reconnue, et les connaissances nouvelles toutes récemment acquises sur leur rôle dans le développement et la progression des tumeurs sont maintenant mises en application dans la recherche et développement de nouvelles cibles médicamenteuses et thérapies anticancéreuses. Costas A. Lyssiotis, Alec C. Kimmelmann, et al, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 19 juillet 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / traduction et adaptation : NZ

mercredi 19 juillet 2017

#thelancetoncology #cancerdusein #tamoxifène #exemestaneTamoxifène en adjuvant et exemestane chez des femmes atteintes de cancer du sein postménopausal à un stade précoce (TEAM) : 10 ans de suivi d’un essai multicentrique randomisé et ouvert de phase 3

Le cancer du sein représente encore la deuxième cause de décès par cancer chez la femme.
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Most_common_cancers_-_female,_by_mortality.png  
Après un suivi médian de 5 ans, l’essai Tamoxifène Exemestane Addjuvant Multinational (TEAM) n’a rapporté aucune différence en termes de survie sans récidive entre une monothérapie exemestane et un schéma séquentiel de tamoxifène suivi par l’exemestane chez des patientes postménopausées atteintes d’un cancer du sein de récepteur-positif d’hormone à un stade précoce. Comme le risque de récidive de cancer du sein récepteur-positif d’hormone reste linéaire au-delà des cinq années suivant son diagnostic, nous avons analysé les résultats de suivi à long terme de cet essai.

L’essai TEAM, un  essai multicentrique randomisé et ouvert de phase 3, incluait des patientes postménopausées atteintes d’un cancer du sein récepteur-positif d’hormone à un stade précoce. Les patientes étaient situées dans neuf pays. Les patientes étaient réparties de manière aléatoire (1:1) par blocs de permutation (blocs de 4-8) à l’aide d’une séquence générée par ordinateur pour recevoir soit de l’exemestane en monothérapie pendant 5 ans (25 mg une fois par jour) ou un schéma séquentiel de tamoxifène per os (20 mg une fois par jour) suivi par de l’exemestane, sur une durée totale de 5 ans. Après la publication de l’essai IES, un amendement au protocole a été réalisé en date du 13 décembre 2004. Les patientes recevant le tamoxifène l’ont remplacé après 2.5 – 3 années par une thérapie à base d’exemestane pour une durée totale de traitement de 5 ans. La randomisation a été effectuée de manière centralisée dans chacun des pays où l’essai avait lieu. Les données de suivi à long terme de récidive de la maladie et de survie ont été collectées dans six pays participants et analysées sur population en intention de traiter. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la survie sans récidive après 10 ans de suivi.

6 120 patientes provenant de la population initiale de 9 776 patientes de l’essai TEAM ont été incluses dans l’analyse actuelle de population en intention de traiter. Le suivi médian était de 908 ans (Intervalle Interquartile -IQR- 8.0-10.3). Au cours du suivi, 921 (30%) des 3 075 patientes du groupe exemestane et 929 (31%) des 3 045 patientes du groupe séquentiel ont présenté un événement jalonnant la période de survie sans récidive. La survie sans récidive à 10 ans était de 67% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 65-69) pour le groupe exemestane et de 67% (65-69) pour le groupe séquentiel (hazard ratio 0.96, 0.88-1.05, p=0.39).

Les résultats à long terme de l’essai à long terme qu’à la fois l’exemestane seul et le traitement séquentiel avec tamoxifène suivi d’exemestane représentent des options raisonnables comme thérapie adjuvante endocrinienne chez des patientes postménopausées atteintes d’un cancer du sein récepteur-positif d’hormone à un stade précoce. Ces résultats suggèrent que l’opportunité d’individualiser la stragégie de thérapie adjuvante endocrinienne sur la base des préférences individuelles des patientes, des comorbidités, et de la tolérabilité pourrait tout à fait être possible. Marloes G M Derks, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 18 juillet 2017

Financement : Pfizer, Dutch Cancer Foundation

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ       

mardi 18 juillet 2017

#thelancethiv #femmes #VIH1 #dolutegravir #abacavir #lamivudine #atazavavir #ritonavir #tenofovirdisoproxilfumarate #emtricitabine Combinaison à dose fixe de dolutegravir, abacavir, et lamivudine versus atazanavir réhaussé par le ritonavir + tenofovir disoproxil fumarate et emtricitabine chez des femmes non précédemment traitées atteintes d’infections par le virus VIH-1 (ARIA) : résultats à 48 semaines de d’une étude de non-infériorité de phase 3b, randomisée, ouverte

Cycle de réplication du Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH)
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Virus_de_l%27immunod%C3%A9ficience_humaine
Le dolutegravir est un inhibiteur de transfert de brin de l’intégrase du virus de l’immunodéficience humaine ne nécessitant pas de réhaussement pharmacocinétique, qui est indiqué pour le traitement des infections par le VIH. Du fait que les femmes sont souvent sous-représentées dans les essais cliniques sur le VIH, nous nous sommes penchés sur l’innocuité et l’efficacité du dolutegravir chez les femmes atteintes par le VIH-1.

L’étude ARIA est une étude multicentrique de non-infériorité de phase 3b, randomisée, à groupes parallèles, ouverte, contrôlée par un médicament actif, effectuée dans 86 hôpitaux et cliniques universitaires de traitement des maladies infectieuses, cliniques de soins locales, et cliniques privées de soins des maladies infectieuses situés dans 12 pays et un territoire américain, en Amérique du Nord, Amérique du Sud, Europe, Afrique, et Asie. Les participants éligibles étaient des femmes âgées de 18 ans ou plus, présentant une charge virale en ARN de VIH-1 de 500 copies par mL ou plus, avaient précédemment reçu un traitement antirétroviral, et avaient obtenu un résultat négatif aux tests de dépistage de l’allèle HLA-B*5701. Les femmes enceintes étaient exclues. Les femmes éligibles étaient réparties de manière aléatoire (1 1) pour recevoir soit comprimé unique de dolutegravir + abacavir et lamivudine une fois par jour (groupe dolutegravir), soit une combinaison de trois comprimés d’atazanavir réhaussé par le ritonavir + tenofovir disoproxil fumarate et emtricitabine une fois par jour (groupe atazanavir). La répartition aléatoire des sujets dans les groupes était stratifiée en fonction de la charge virale d’ARN de VIH-1 et en fonction des comptes de cellules CD4+ à la ligne de base. Le critère principal était la proportion de participants présentant une charge virale inférieure à 50 copies par mL à la semaine 48 chez tous les participants qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude (population en intention de traiter). Nous avons appliqué une marge de non-infériorité de -12%. Les investigateurs ont relevé les événements indésirables afin d’évaluer l’innocuité. (…).

Entre le 22 août 2013 et le 22 septembre 2015, sur 705 femmes évaluées, 499 ont été réparties de manière aléatoire pour rejoindre soit le groupe dolutegravir (n=250) soit le groupe atazanavir (n=249) ; deux participants de chaque groupe ont été randomisés pour recevoir son traitement attitré mais n’ont pas reçu de médicaments. À la semaine 48, 203 (82%) des 248 participants au groupe dolutegravir en comparaison des 176 (71%) des 247 participantes du groupe atazanavir présentaient des charges virales d’ARN de VIH-1 inférieures à 50 copies par mL (différence moyenne 10.5%, Intervalle de Confiance [IC] 3.1-17.8, p=0.005). (…). Les événements indésirables étaient similaires entre le groupes dolutegravir et atazanavir ; les plus communément rencontrés étant nausée (46 [19%]) sur 248 dans le groupe dolutegravir versus 49 [20%] sur 247 dans le groupe atazanavir) et cépahlée (28 [11%] versus 32 [13%]). Un nombre moins important de participants dans le groupe dolutegravir que dans le groupe atazanavir ont rendu compte d’événements indésirables liés aux médicaments (83 [33%] versus 121 [49%]) ou d’événements indésirables conduisant à une sortie d’étude (dix [4%] versus 17 [7%]). Un décès a été rapporté dans chaque groupe de traitement, mais aucun d’eux n’était lié aux médicaments à l’étude.

Une efficacité non-inférieure et un profil d’innocuité similaire du régime dolutegravir combiné en comparaison du traitement à base d’atazanavir soutiennent l’utilisation du dolutegravir pour le traitement des femmes atteintes d’une infection à VIH-1 chez les femmes n’ayant pas reçu de traitement au préalable. Dr Catherine Orrell, MBChB, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 17 juillet 2017

Financement : ViiV Healthcare

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

lundi 17 juillet 2017

#thelancet #télémédecine #maladieinflammatoiredelintestin Télémédecine et gestion de la maladie inflammatoire de l’intestin (mylBDcoach) : essai pragmatique, multicentrique, randomisé et contrôlé

Télémédecine: Le Dr Juan Manuel Romero, cardiologue à l’hôpital de Ciudad Obregon, Mexique, effectue une consultation préopératoire avec Alma Guadalupe Xoletxilva et son médecin traitant, Edgar Cuevas, basés à 400 km de distance à La Paz, Basse Californie. 
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Telemedicine_Consult.jpg
Un contrôle rigoureux et personnalisé de la maladie inflammatoire de l’intestin dans un cadre classique est un défi, du fait de la complexité de cette pathologie et de la forte pression exercée sur les établissements de soins externes du fait d’une incidence en augmentation de cette pathologie. Nous comparons les effets d’une autogestion à l'aide d'un système de télémédecine, développé pour tous les sous-types de maladie inflammatoire de l’intestin, sur son application en soins de santé et sur la qualité de vie du patient sous ce régime versus un traitement standard.

Nous avons réalisé cet essai pragmatique, randomisé, dans deux hôpitaux universitaires et deux hôpitaux non-universitaires situés aux Pays-Bas. Des patients externes, âgés de 18-75 ans, atteints d’une maladie inflammatoire de l’intestin avec ou sans anastomose iléo-anale ou iléo-rectale, qui avaient accès à internet et la maîtrise du flamand, étaient répartis de manière aléatoire (1:1) dans les groupes de soins ; soit par le truchement d’un système de télémédecine (mylBDcoach) monitorant et enregistrant l’activité de la maladie ou des soins standard et suivis sur une période de 12 mois. La randomisation a été effectuée à l’aide d’une séquence générée par ordinateur en appliquant d’une méthode de minimisation. Ni les participants, ni les prestataires de soins, ni le personnel en charge de l’évaluation des résultats n’avaient accès au tableau de randomisation. Les critères principaux d’évaluation étaient le nombre de visites de patients externes ainsi que la qualité de vie autoévaluée par le patient (à l’aide d’une échelle visuelle analogique s’échelonnant entre 0 et 10). Les critères d’innocuité comprenaient  le nombre de poussées, le nombre de traitements par corticostéroïdes, le nombre d’admissions à l’hôpital, de visites aux services d’urgences et le nombre de chirurgies pratiquées. Les analyses ont été réalisées par intention de traiter. (…).

Entre le 9 septembre 2014 et le 18 mai 2015, 909 patients ont été répartis de manière aléatoire : 465 sujets ont rejoint le groupe télémédecine et 444 sujets ont rejoint le groupe traitement classique. À 12 mois, le nombre moyen de visites de patients ambulatoires chez le gastroentérologue ou l’infirmière était significativement plus faible dans le groupe télémédecine (1.55 [Déviation Standard -DS- 1.50] que dans le groupe traitement classique (2.34 [1.64] ; différence -0.79 [Intervalle de Confiance -IC- de -0.98 à -0.59] ; p<0.0001), de même que le nombre moyen d’admissions à l’hôpital (0.05 [0.28] versus 0.10 [0.43] ; différence -0.05 [de -0.10 à 0.00] ; p=0.046). 
À 12 mois, les deux groupes présentaient scores moyens élevés de qualité de vie autoévaluée  (8.16 [1.37] dans le groupe télémédecine versus 8.27 [1.28] dans le groupe traitement standard ; différence 0.10 [de -0.13 à 0.32] ; p=0.411). Le nombre moyen de poussées, d’administration de traitements à base de corticoïdes, de visites aux urgences, et de chirurgies n’ont pas présenté de différence intergroupe.

La télémédecine s’est montrée sûre et a permis de réduire les visites de patients en ambulatoire à l’hôpital, en comparaison du traitement standard. Cet outil d’autogestion de la maladie pourrait être utile dans la réorganisation des soins prodigués aux personnes atteintes de maladie inflammatoire de l’intestin dans le cadre d’une prise en charge personnalisée; permettant des soins à haute valeur ajoutée. Marin J de Jong, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 14 Juillet 2017

Financement : Maastricht University Medical Centre and Ferring

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

jeudi 13 juillet 2017

#thelancetdiabetesandendocrinology #exclusif #diabètedetype1 #pompeàinsuline #glycémie Effet du recours à une pompe à insuline chez des adultes atteints de diabète de type 1 initialement traités à raison d’injections quotidiennes multiples d’insuline et soumis au monitorage continu de leur glycémie (DIAMOND) : étude multicentrique, randomisée, contrôlé

Insuline administrable par voie sous-cutanée, intraveineuse ou intramusculaire
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Insuline
Le bénéfice du recours à un traitement à base de perfusion d’insuline (perfusion sous-cutanée continue ; CSII) chez des patients atteints de diabète de type I sous monitorage continu de leur glycémie (CGM) n’a pas encore été étudié. Notre but était d’évaluer les effets sur la glycémie lors d’un passage d’un traitement à raison d’injections quotidiennes multiples d’insuline (MDI) à un traitement CSII chez des adultes atteints de diabète de type 1 et placés sous CGM.

Dans cette étude multicentrique, randomisée, contrôlée, 75 adultes atteints de diabète de type 1 dans le groupe CGM de l’essai DIAMOND étaient répartis de manière aléatoire par le truchement du site internet de l’étude et à l’aide d’une séquence de randomisation générée par ordinateur, pour continuer le traitement MDI ou pour passer au traitement CSII, avec poursuite de la CGM, pendant 28 semaines. Le critère principal d'évaluation était la période de temps au cours de laquelle la glycémie se situait dans la fourchette 70-180 mg/Dl (3.9-10.0 mmol/L). (…).

Entre le 14 avril 2015 et le 5 mai 2016, 75 participants au total ont été répartis de manière aléatoire dans les groupes : [CGM + CSII ; 37 participants] et [CGM+MDI ; 38 participants]. Cette étude a été poursuivie jusqu’à son terme par 36 (97%) des 37 sujets du groupe CGM+CSII et 35 (92%) des 38 sujets de groupe CGM+MDI. La période moyenne de monitorage continu de la glycémie était de 6.7 jours par semaine (Déviation Standard [DS] 0.8) dans le groupe CGM+CSII et de 6.9 jours par semaine (0.3) dans le groupe CGM+MDI (p=0.86). Aucun participant du groupe CGM+CSII ayant poursuivi l’étude jusqu’au bout n’a interrompu le traitement CSII. 
Sur la période entière de suivi, la période moyenne au cours de laquelle la glycémie s’établissait dans la fourchette 70-180 mg/Dl (3.9-10.0 mmol/L) était de 791 minutes par jour (DS 157) dans le groupe CGM+CSII et de 741 minutes par jour (DS 225) dans le groupe CGM+MDI (différence intergroupe moyenne ajustée : 83 minutes, Intervalle de Confiance [IC] 95% 17-149 ; p=0.01). 
Les participants du groupe CGM+CSII ont présenté une plus grande diminution de glycémie moyenne par mesure continue CGM (p=0.005) et d’hyperglycémie (à partir de quatre mesures : p=0.007 pour une glycémie ˃ 180 mg/dL [˃10.0 mmol/L], p=0.02 pour une glycémie ˃ 250 mg/dL [13.9 mmol/L], p=0.04 pour une glycémie ˃ 300 mg/dL [˃16.6 mmol/L] p=0.02 pour l’aire sous la courbe calculée pour 180 mg/dL [10 mmol/L], mais aussi une augmentation de l’hypoglycémie par mesure continue CGM (p=0.0001 pour une glycémie < 70 mg/dL [<3.9 mmol/L], p=0.0002 pour une glycémie <60 mg/dL [<3.3 mmol/L], p=0.0009 pour une glycémie <50 mg/dL [<2.8 mmol/L], p=0.0002 pour l’aire sous la courbe calculée pour une glycémie de 70 mg/dL [3.9 mmol/L]. 
La moyenne du changement à 28 semaines en HbA1c à partir de la ligne de base était de 0.3% (DS 0.9 ; 3.3 mmol/mol [DS 9.8]) dans le groupe CGM+CSII et de 0.1% (0.4 ; 1.1 mmol/mol [4.4]) dans le groupe CGM+MDI (p=0.32). 
De l’hypoglycémie sévère est survenue chez un participant dans le groupe CGM+MDI, ainsi que de la cétoacidose diabétique et de l’hypoglycémie sévère chez un participant pour chaque événement, dans le groupe CGM+CSII.

Nos résultats indiquent que le contrôle d’une glycémie se situant dans la fourchette 70-180 mg/dL (3.9-10.0 mmol/L) est améliorée par le recours à un traitement CSII chez des adultes atteints de diabète de type 1. Cependant, l’hypoglycémie biochimique était également augmentée dans cette étude, ce qui est important à prendre en considération lors de la prise en compte de ces résultats dans la pratique clinique.  Dr Roy W Beck, MD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 12 juillet 2017

Financement : Dexcom


Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

mercredi 12 juillet 2017

#trendsinpharmacologicalsciences #cancer #antimitotiques Leçons apprises en deux décennies de médicaments anticancéreux

Etapes franchies dans le domaine des nouveaux médicaments contre le cancer au cours des vingt dernières années:
1996: Premier médicament anticancer (imatinib) ciblant la signalisation kinase pour traiter la leucémie myéloïde chronique
1998: Premier anticorps monoclonal (trastuzumab) ciblant HER2 dans le traitement du cancer du sein
2003: Premier inhibiteur du protéasome (bortezomib) approuvé pour le traitement du myélome multiple
2006: Premier inhibiteur HDAC (vorinostat) approuvé pour le traitement du lymphome cutané à cellules T
2011: Premier inhibiteur sélectif des mutations BRAF approuvé pour le traitement du mélanome matastatique
2014: Premier médicament d'immunothérapie adoptive à cellules T bispécifiques approuvé pour le traitement de la leucémie aigue lymphoblastique
Des efforts phénoménaux ont été entrepris dans l’élucidation des bases de la biologie du cancer, avec pour but de promouvoir le développement des médicaments anticancéreux. Plus spécifiquement, au cours des 20 dernières années, le développement de médicaments contre le cancer est parti d’agents cytotoxiques conventionnels pour arriver aux médicaments liés à l’immunité. Par conséquent, plus de 200 médicaments contre le cancer sont aujourd’hui disponibles sur le marché. Cependant, le développement des médicaments contre le cancer est encore sujet à un taux important de réjection de composés au cours des phases tardives de leur développement clinique ; ce domaine thérapeutique est donc considéré comme difficile et risqué dans l’arène de la découverte de médicaments. 
Cette performance décevante actuellement vécue dans la sphère des composés nouveaux candidats médicaments anticancéreux indique qu’il existe des lacunes dans la transposition à l’homme des modèles précliniques développés in vitro et in vivo ; sans compter que l’hétérogénéité des populations de patients représente toujours un défi de taille à relever. Ici, nous résumons les expériences fructueuses et les expériences qui ont échoué au cours des 20 dernières années et tentons ce faisant d’expliquer en quoi les modèles actuels doivent encore être optimisés. Nous proposons également de potentielles stratégies d’amélioration.  Zhiachao Liu, et al, dans Trends in Pharmacological Sciences, publication en ligne en avant-première, 11 juillet 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ