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vendredi 16 novembre 2018

#Cell #tissuadipeuxbrun #sécrétine #thermogénèse #satiété Le Tissu Adipeux Brun Activé par la Sécrétine Agit Comme Médiateur de la Thermogénèse Prandiale pour Induire la Satiété

La sécrétine agit comme médiatrice d'un axe Intestin-BAT-Cerveau pour déclencher la satiété par le truchement de la thermogénèse induite par la prise alimentaire lors d'un repas.
1. La prise alimentaire induit le relâchement de sécrétine
2. La sécrétine active la thermogénèse
3. L'information parvient au cerveau via un rétrocontrôle nerveux afférent
4. L'information est ensuite intégrée au niveau central = satiété

La médiation moléculaire et le rôle fonctionnel de la thermogénèse du tissu adipeux brun (BAT) liés à la prise alimentaire reste une énigme. Ici, nous identifions une hormone intestinale, la sécrétine, comme une activatrice non-sympathique du BAT médiant la thermogénèse prandiale qui, par conséquent, induit la satiété, établissant ce faisant un axe intestin-sécrétine-BAT-cerveau chez les mammifères conférant ainsi un rôle physiologique de la thermogénèse prandiale dans la satiété. Sur le plan du mécanisme, l’élévation de sécrétine circulante liée à la prise alimentaire active la thermogénèse du BAT en stimulant la lipolyse par la liaison aux récepteurs à sécrétine dans les adipocytes bruns, ce qui est détecté par le cerveau et induit la satiété. La perfusion chronique de sécrétine humaine modifiée élève transitoirement la dépense énergétique chez les souris dont l’obésité est induite par un régime alimentaire spécifique. Des essais cliniques impliquant des sujets humains ont montré que la thermogénèse observée après la prise d’un repas unique est corrélée aux niveaux de sécrétine post-prandiale et que les perfusions de sécrétine provoquent une augmentation de la captation de glucose par le tissu adipeux brun. Collectivement, nos résultats mettent en évidence une fonction de contrôle de la satiété au BAT, largement sous-estimée, et qualifient le BAT comme cible encore plus attractive pour le traitement de l’obésité. Yongguo Li, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 15 novembre 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

jeudi 15 novembre 2018

#Cell #mitochondrie #chainerespiratoire #acetylcoA Détection l’Acétyl-CoA Mitochondrial et Modulation de la Respiration

La Protéine de Transport d’Acyles (ACP) Détecte l’Acétyl-CoA et Module la Respiration Mitochondriale en Fonction. Le principal produit de la synthèse mitochondriale des acides gras (mtFAS ; surligné en vert) est l’acide lipoïque, un cofacteur important pour un grand nombre de protéines mitochondriales. Cependant, de nouvelles données publiées par Van Vranken et al, montrent que mtFAS fonctionne également comme un détecteur de niveaux d’acétyl-CoA par l’acylation de la protéine de transport d’acyles (ACP ; en orangé). Quand les niveaux d’acétyl-CoA sont élevés, de l’acyl-ACP est produit et interagit avec les protéines flanquées du motif Leu-Tyr-Arg (LYR) (en bleu foncé), qui stimule l’assemblages des protéines cibles LYR (en violet foncé) en complexes de chaînes de transport d’électrons (ETC) et qui, finalement, soutient la respiration mitochondriale (en bas à gauche). Quand les niveaux d’acétyl-CoA sont bas, il n’y a pas production d’acyl-ACP et les cibles LYR ne sont pas efficacement incorporées en complexes de phosphorylation oxydative, provoquant ce faisant une baisse de la capacité oxydative de la mitochondrie (en bas à droite). Il est possible que cette voie de détection des nutrients réponde aux sources/nivaux d’acétyl-CoA spécifiques des mitochondries, comme le glucose, les acides gras, ou l’acétate, pour la modulation niveaux respiratoires à la disponibilité en nutrients. Abréviation : holo-ACP, 4’-phosphopantethéine-ACP liée. 

La synthèse des acides gras (FAS) dans la mitochondrie produit un métabolite clé, l’acide lipoïque. Cependant, une nouvelle étude par Van Vranken et al (Mol. Cell 2018 ; 71 : 567-580) montre que la FAS régule l’assemblage des complexes de phosphorylation oxydative, agissant ainsi comme régulateur de la respiration mitochondriale. Christine A. Mills, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 12 novembre 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

mercredi 14 novembre 2018

#thelancetoncology #exclusif #myélomemultiple #GSK2857916 Ciblage de l’antigène de maturation des cellules B avec le conjugué anticorps-médicament GSK2857916 en cas de myélome multiple récidivant ou réfractaire (BMA117159) : étude à dose progressive et d’expansion de phase 1

Myélome multiple.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Multiple_myeloma.jpg

L’antigène de maturation des cellules B (BCMA) est un récepteur transmembranaire appartenant à la superfamille des facteurs de nécrose des tumeurs, requis pour la survie des cellules plasmatiques. Le BMCA est universellement détecté sur les cellules myélomateuses chez les patients et apparaît comme un antigène sélectif à cibler par les nouveaux traitements contre le myélome multiple. Nous avons évalué l’innocuité, la tolérabilité, et l’activité clinique primaire de GSK2857916, un nouvel anticorps anti-BCMA conjugué à l’agent de rupture de l’intégrité des centres d’organisation des microtubules monomethyl auristatin F, chez des patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire.

Nous avons réalisé une étude internationale, multicentrique, ouverte, de phase 1 pour la première fois chez l’humain, comprenant une escalade de dose (première partie d’étude) et d’expansion de dose (deuxième partie d’étude), dans neuf centres situés aux États-Unis, au Canada, et au Royaume – Uni. Des adultes, atteints de myélome multiple histologiquement ou cytologiquement confirmé, présentant un statut de rendement ECOG de 0 ou 1 ainsi qu’une progression de leur maladie après transplantation de cellules souches, administration d’alkylateurs, inhibiteurs du protéasome, et immunomodulateurs, étaient recrutés pour cette étude. Au cours de la première partie de l’étude, les patients ont reçu le GSK2857916 (de 0.03 à 4.60 mg/kg) par perfusion intraveineuse (…) une fois toutes les 3 semaines. Au cours de la deuxième partie de l’étude, les patients ont reçu la dose sélectionnée pour essai de phase 2 de GSK2857916 (3.40 mg/kg) une fois toutes les trois semaines. Les critères principaux de l’étude étaient la dose maximale de médicament tolérée et la dose recommandée pour réalisation d’une étude de phase 2. Les critères secondaires incluaient l’activité anti-cancer préliminaire. Tous les patients qui avaient reçu une ou plusieurs doses de médicament étaient inclus dans l’analyse intermédiaire pré-programmée (date de tombée des données : 26 juin 2017). (…).

Entre le 29 juillet 2014 et le 21 février 2017, nous avons traité 73 patients : 38 patients pour ce qui est de la première partie (dose progressive) et 35 patients pour la deuxième partie d’étude. Il n’y a pas eu de toxicités dose-limitantes et aucune dose maximale tolérée n’a été identifiée dans la première partie. Sur la base de l’innocuité et de l’activité clinique, nous avons sélectionné la dose de 3.40 mg/kg comme dose à recommander en phase 2. Des événements cornéens ont été relevés (20 [53%] patients sur 38 dans la première partie d’étude et 22 [63%] patients sur 35 dans la deuxième partie d’étude) ; la plupart (18 [47%] patients dans la première partie et 19 [54%] dans la deuxième partie) étaient de grade 1 ou de grade 2 et ont résulté en deux interruptions de traitement dans la première partie et aucune interruption de traitement dans la deuxième partie. Les événements indésirables de grade 3 ou 4 les plus communément rencontrés étaient thrombocytopénie (13 [34%] patients sur 38 dans la première partie et 12 [34%] patients sur 35 dans la deuxième partie de l’étude) et anémie (6 [16%] patients dans la première partie et 5 [14%] patients dans la deuxième partie de l’étude). Il y a eu 12 événements indésirables graves liés au traitement et aucun décès lié au traitement. Dans la deuxième partie de l’étude, 21 (60.0% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 42.1-76.1) patients sur 35 ont obtenu une réponse globale au traitement.

À la dose identifiée à recommander pour étude de phase 2, le GSK2857916 était bien toléré et a présenté une bonne activité clinique chez des patients lourdement traités au préalable, indiquant ce faisant que ce pourrait être un candidat médicament prometteur pour le traitement du myélome multiple récidivant ou réfractaire.  Suzanne Trudel, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 12 novembre 2018

Financement : GlaxoSmithKline

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

lundi 12 novembre 2018

#Cell #réticulumendoplasmique #protéines EMC* est requise pour initier la topogénèse des protéines membranaires

endoplasmic reticulum = réticulum endoplasmique
SRP receptor = récepteur de particule de reconnaissance du signal
wild type = type sauvage (non muté)
correct topology & folded = topologie correcte & repliement
wrong topology & non-functional = mauvaise erratique & non fonctionnelle
dégraded = dégradée
cell surface = surface cellulaire
functional protein = protéine fonctionnelle

Les mammifères codent pour 5 000 protéines intégrales qui nécessitent d’être insérées selon une topologie bien définie au niveau du réticulum endoplasmique (ER) par le truchement de mécanismes encore mal compris. Ici, nous définissons qu’une biogénèse efficace du récepteur ß1-adrénergique (ß1AR) et d’autres récepteurs couplés au protéines G (GPCRs) requièrent le complexe de protéine membranaire conservé du réticulum endoplasmique (EMC). Des études de reconstitution de la biogénèse du ß1AR ont mis en évidence des besoins limités l’EMC pour ce qui est de l’insertion co-translationnelle du premier domaine transmembranaire (TMD). Sans EMC, une partie de TMD1 s’insérerait selon une orientation inversée; ou alors l’insertion de TMD1 ne s'effectuerait pas du tout. Un EMC purifié et un récepteur SRP seraient suffisants pour une insertion correcte de TMD1, alors que le translocon Sec61 serait nécessaire à l’insertion du TMD suivant. Le renforcement de la topologie TMD1 avec un peptide signal au niveau N-terminal (de TMD1)1 a permis un court-circuitage pour l’insertion in vitro et restauré une biogénèse efficace des GPCRs multiples dans des cellules knockout. Ainsi, EMC insère les TMDs de manière institutionnelle et coopère avec le translocon Sec61 pour assurer la topogénèse2 précise d’un grand nombre de protéines membranaires. Patrick J. Chitwood et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 8 novembre 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

*EMC = Complexe de protéine membranaire conservé du réticulum endoplasmique
: précision ajoutée par le traducteur
2Topogenesis = Topogénèse : désigne en biogénèse, l’insertion des protéines dans les cellules (Source : http://www.guichetdusavoir.org/viewtopic.php?t=28678)

vendredi 9 novembre 2018

#Cell #humeur #amygdala #hippocampe #réseau Un sous-réseau Amygdala-Hppocampe code pour les variations d’humeur chez l’homme

L'activité cérébrale présente des réseaux caractéristiques chez l'homme, représenté dans le panneau supérieur de la figure ci-dessus par les réseaux limbiques, chacun d'entre eux indiqué par une couleur différente.
Quel réseau est-il prédictif de la variation de l'humeur en fonction du temps, corrélée avec l'activité du réseau en fonction du temps?
C'est un même réseau qui est prédictif de l'humeur chez 13 sujets sur les 21 sujets examinés.
Une fréquence cohérente (de 13 à 30 Hz) amygdala-hippocampe représente le modèle linéaire permettant de représenter l'humeur telle qu'elle est (réelle) en fonction de l'humeur prédite.
Les réseaux neuronaux du cerveau humain codant pour les variations d’humeur sur des périodes de temps à l’échelle d’une vie n’ont été que peu explorés jusqu’à présent. Ici, nous combinons des enregistrements de signaux obtenus par électroencéphalographie intracranienne multi-site, semi-chronique du système limbique humain à l’aide de méthodes d’apprentissage machine pour dévoiler un sous-réseau neuronal du cerveau entrant en corrélation avec les variations d’humeur recueillies par auto-observation, et observées sur un ensemble de sujets pris individuellement sur plusieurs jours. Premièrement, nous définissons les sous-réseaux neuronaux influençant la dynamique intrinsèque du cerveau en identifiant les régions montrant des changements coordonnés en termes de cohérence spectrale. Le réseau neuronal le plus communément rencontré, identifié chez 13 sujets sur les 21 sujets étudiés, était caractérisé par une cohérence de fréquence ß (de 13 à 30 Hz) entre l’amygdala et l’hippocampe. 
Une variabilité augmentée de ce sous-réseau neuronal était en corrélation avec une dégradation de l’humeur chez ces 13 sujets. De plus, ces sujets présentaient des niveaux d’angoisse caractérisée significativement plus élevés que chez les 8 sujets sur 21 chez qui ce sous-réseau neuronal amygdala-hippocampe était absent. Ces résultats dévoilent une approche permettant d’extraire des relations réseau-comportement à partir de jeux de données complexes, et ils révèlent un sous-réseau conservé, associé à des caractéristiques psychologiques agissant sur la dynamique intrinsèque du cerveau, et codant pour les fluctuations de l’humeur. Lowry A. Kirby, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 8 novembre 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

jeudi 8 novembre 2018

#exclusif #thelancetdiabetesandendocrinology #maladierénalediabétique #albuminurie Efficacité d’un nouvel inhibiteur de la protéine-1 d’adhésion vasculaire dans la réduction de l’albuminurie chez les patients atteints de complication rénale diabétique (ALBUM) : essai de phase 2 randomisé, contrôlé par placebo

Néphropathie diabétique.
Image extraite du "Manuel d'histologie expérimentale" (1884)
Source iconographique et légendaire: https://www.flickr.com/photos/internetarchivebookimages/14588437087/

Beaucoup de patients atteints de néphropathie diabétique ont une albuminurie résiduelle et présentent un risque de progression de la maladie. Cet essai ALBUM avait pour objet d’investiguer d’un nouvel inhibiteur de la protéine-1 d’adhésion vasculaire ASP8232 admissible per os, en comparaison du placebo, pour réduire l’albuminurie chez les patients atteints de diabète de type 2 et de maladie rénale chronique.

Dans cet essai de phase 2 randomisé, en double-aveugle, contrôlé par placebo, nous avons réparti au hasard, à l’aide d’une séquence de randomisation par blocs de 4 sujets générée par internet puis stratifiés par pays, des sujets (âgés de 28 ans à 85 ans) répertoriés dans 64 sites cliniques situés dans neuf pays européens pour recevoir l’ASP8232 40 mg ou le placebo une fois par jour per os pendant 12 semaines. 
Les patients éligibles présentaient un rapport de concentration urinaire albumine / créatinine (RCUA) de 200-3000 mg/g, un taux estimé de filtration glomérulaire d’au moins 25 mL/min pour 1.73 m2 mais inférieur à 75 mL/min pour 1.73 m2, une concentration en HbA1c inférieure à 11.0% (97 nmol/mol), et étaient sous traitement stabilisé avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ou des bloqueurs du récepteur à angiotensine et sous médicament antidiabétique depuis au moins trois mois. 
Le critère principal de l’étude était le changement moyen observé à la semaine 12 des valeurs transformées en log du premier RCUA du matin, à partir de la ligne de base. Ce changement moyen était calculé chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude et qui pouvaient présenter au moins une mesure RCUA post-ligne de base (ensemble d’analyse intégral). L’innocuité était évaluée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. Ni les sujets de l’étude, ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation. (…).

125 sujets ont été répartis au hasard dans les groupes pour recevoir ASP8232 (n=64) ou le placebo (n=61), dont 120 (60 dans chaque groupe) ont été inclus dans l’ensemble d’analyse intégral ; tous les patients ont pu être évalués sur le plan de l’innocuité. 
À 12 semaines, le RCUA a diminué de 17.7% (Intervalle de Confiance [IC] 95% de 5.0 à 28.6) dans le groupe ASP8232 et a augmenté de 2.3% (de -11.4 à 18.1) dans le groupe placebo ; la différence intergroupes (…) était de -19.5% (IC 95% de -34.0 à -1.8 ; p=0.033). 
39 (61%) patients du groupe ASP8232 et 34 (56%) patients dans le groupe placebo ont présenté des événements indésirables survenant au cours de la période de traitement, dont 16 dans le groupe ASP8232 et quatre dans le groupe placebo étaient liés aux médicaments. Les événements indésirables les plus communément rapportés et qui étaient vraisemblablement liés au produit, dans le groupe ASP8232 étaient insuffisance rénale (cinq patients) et eGFR diminuée (trois patients) ; dans le groupe placebo, aucun événement indésirable lié à un seul médicament n’a été rapporté par plus d’un participant.

ASP8232 est efficace pour réduire l’albuminurie chez les patients atteints d’une maladie rénale diabétique, sûr, et bien toléré. Ces résultats justifient la poursuite des recherches pour s’assurer de l’effet bénéfique de ASP8232 dans le ralentissement la progression de la néphropathie diabétique. Prof Dick de Zeeuw, MD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 6 novembre 2018

Financement : Astellas

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

mardi 6 novembre 2018

#thelancetchildandadolescenthealth #diabètedetype1 #adolescents Co-occurrence de complications liées à un diabète précoce chez les adolescents et jeunes adultes atteints de diabète de type 1 : étude observationnelle de cohorte

Dispositif de mesure de la glycémie chez les diabétiques
Source iconographique:https://pixabay.com/fr/diab%C3%A8te-le-sang-doigt-glucose-777002/

Un adolescent ou jeune adulte atteint de diabète de type 1 présente au moins une complication liée au diabète ou comorbidité. Notre but était d’examiner la prévalence et le schéma de survenue de complications simultanées dans cette population, de même que les facteurs de risque reliés.

Cette étude observationnelle de cohorte inclut des données de sujets diagnostiqués d’un diabète de type 1 avant l’âge de 20 ans qui ont participé à l’étude « SEARCH for Diabetes in Youth Study » dans cinq sites situés aux États-Unis d’Amérique. Nous avons évalué les facteurs de risque sociodémographiques et métaboliques à la ligne de base et au suivi, ainsi que les complications du diabète survenant lors du suivi. Une analyse de fréquence était réalisée afin d’examiner les différences entre prévalence observée versus prévalence attendue (calculée à l’aide d’un tableau de contingence à indépendance des cellules qui le composent) des complications et comorbidités survenant simultanément. Une analyse de groupe a été effectuée pour identifier les groupes uniques de participants basés sur les caractéristiques démographiques et les facteurs de risques métaboliques.

1327 participants s’étant rendus aux visites de suivi ont été inclus dans l’analyse de fréquence. L’âge moyen était de 10.1 (Déviation Standard -DS- 3.9) ans au moment du diagnostic de diabète de type 1 et 18.0 (4.1) ans au cours du suivi. À une durée moyenne de 7.8 [DS 1.9] ans, la survenue simultanée de deux complications ou plus était observée chez 78 (5.9%) participants, plus fréquemment que la prévalence attendue évaluée par probabilité seule (58 [4.4%], p=0.015). 
Plus spécifiquement, les complications survenant simultanément plus fréquemment que ce qui était prévu était rétinopathie et maladie rénale diabétique (11 [0.8%] versus trois [0.2%] ; p=0.0007), rétinopathie et raideur artérielle (13 [1.0%] versus quatre [0.3%] ; p=0.0016), et raideur artérielle et neuropathie autonome cardiaque (24 [1.8%] versus 13 [1.0%] ; p=0.015). 
Nous avons identifié quatre groupes uniques caractérisés par une aggravation progressive des facteurs de risques métaboliques (allongement de la durée de la maladie diabétique et du taux d’hémoglobine glyquée, taux de cholestérol non-HDL, et rapport taille-hanche). La prévalence d’au moins deux complications a augmenté dans les groupes selon le risque (six [2.3%] sur 261 dans le groupe à faible risque, 32 [6.3%] sur 509 dans le groupe à risque modéré, 28 [8%] sur 348 dans le groupe à risque élevé et cinq [20.8%] dans le groupe à risque le plus élevé). 
Comparé aux groupes à faible risque et à risque modéré, les groupes à risque élevé et à risque le plus élevé étaient caractérisés par une proportion plus faible de participants blancs non Hispaniques, et une proportion plus élevée de participants ayant un revenu du foyer inférieur à 50 000 $ US et qui n’avaient pas d’assurance maladie privée.

Des complications précoces surviennent simultanément chez les adolescents et les jeunes adultes atteints de diabète de type 1 plus fréquemment que ce qui est normalement prévisible. L’identification de sujets présentant des facteurs de risque défavorables pourraient permettre des interventions comportementales ou médicales ciblées réduisant l’éventualité d’un développement précoce de morbidités chroniques liées au diabète.

Financement : Centres pour le Contrôle et la Prévention des Maladies et Institut National de la Santé des États-Unis d’Amérique

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ