Nombre total de pages vues

mercredi 19 septembre 2018

#thelancetoncology #maladiedevonhippellindau #pazopanib Pazopanib chez les patients atteints de la maladie de von Hippel-Lindau : essai de phase 2 monocentrique à simple bras

Système Nerveux Central: Hémangioblastome Oculaire dans le Syndrome de von Hippel-Lindau
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Hippel_angiogram.jpg

Il n’existe pas de traitement systémique de la maladie de von Hippel-Lindau, un trouble autosomique dominant caractérisé par des manifestations pléiotropiques au niveau de plusieurs organes incluant les carcinomes des cellules rénales ; les hémangioblastomes rétiniens, cérébelleux et spinaux ; les phéochromocytomes ; les cystadénomes pancréatiques séreux ; et les tumeurs pancréatiques neuroendocrines. Le but de cette étude était d’évaluer l’activité l’activité et la sécurité d’administration du pazopanib chez les patients atteints de la maladie de von Hippel-Lindau.

Dans cet essai ouvert de phase 2 monocentrique non-randomisé, les patients adultes présentant des manifestations cliniques de la maladie de von Hippel-Lindau ont été recrutés au Centre du Cancer MD Anderson de l’Université du Texas (Houston, Texas, USA) et ont été traités avec du pazopanib (800 mg per os par jour) pendant 24 semaines, avec option de continuer le traitement si cela était souhaité par le patient et le médecin traitant. Les critères principaux d’évaluation de l’étude étaient la proportion de patients présentant une réponse objective et la sécurité dans la population per-protocole. La réponse objective était mesurée pour chaque patient et pour chaque type de lésion. Les évaluations radiographiques étaient effectuées à la ligne de base et toutes les 12 semaines tout au long de l’étude. L’activité et l’innocuité étaient évaluées sous surveillance continue et selon une approche bayésienne. (…).

Entre le 18 janvier 2012 et le 10 août 2016, nous avons sélectionné 37 patients atteints de maladie de von Hippel-Lindau génétiquement confirmée ou présentant des caractéristiques cliniques de cette maladie ; 31 patients sur 37 ont été déclarés éligibles pour être traités au pazopanib. La proportion de patients présentant une réponse objective était de 42% (13 patients sur 31). Des réponses par sites de lésions étaient observées chez 31 (52%) des 59 carcinomes à cellules rénales, chez neuf (53%) des 17 lésions pancréatiques, et chez deux (4%) des hémangioblastomes du Système Nerveux Central (SNC). Sept (23%) patients sur 31 ont décidé de rester sous traitement après 24 semaines. Quatre (13%) patients sur 31 se sont retirés de l’étude du fait d’une transaminite de grade 3 ou 4, et trois (10%) se sont retirés de l’étude du fait d’une intolérance au traitement (toxicités intercurrentes de grade 1-2). Les événements indésirables graves incluaient un cas d’appendicite et de gastrite et un patient a eu un saignement du SNC à issue fatale.

Le pazopanib était associé à une activité préliminaire encourageante dans la maladie de von Hippel-Lindau, avec un profil d’effets secondaires conforme à celui relevé à l’occasion d’autres essais. Le pazopanib pourrait donc être considéré comme traitement de choix chez des patients atteints de la maladie de von Hippel-Lindau présentant des lésions en croissance, ou pour réduire la taille des lésions non résécables chez ces patients. La sécurité et l’activité du pazopanib mesurée ici justifie de futures investigations. Prof Eric Jonasch, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, publication en ligne en avant-première, 17 septembre 2018

Financement : Novartis Inc et Institut National du Cancer du NIH

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

mardi 18 septembre 2018

#thelancetrespiratorymedicine #maladiepulmonaireobstructivechronique #budesonide #glycopyrrolate #formoterolfumarate Trithérapie composée de budesonide/glycopyrrolate/formorterol fumarate avec technologie de délivrance par co-supension versus doubles thérapies dans la maladie pulmonaire obstructive chronique (KRONOS) : étude de phase 3 en double – aveugle, à groupes parallèles, multicentrique, randomisée et contrôlée

A gauche: poumon et voie respiratoire normaux
A droite: poumon et voie respiratoire enflammés
Source iconographique:  https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Blausen_0620_Lungs_NormalvsInflamedAirway.png

Les corticostéroïdes inhalés ont été utilisés chez les patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), cependant, les bénéfices potentiels liés à leur utilisation dans le cadre d’une trithérapie ne sont pas connus. Notre but était de comparer l’efficacité d’une trithérapie avec celle d’une thérapie double correspondante chez des patients symptomatiques, atteints de MPOC modérée à sévère, sans exigence d’un historique des exacerbations.

Dans cette étude de phase 3 en double – aveugle, à groupes parallèles, multicentrique, randomisée et contrôlée, nous avons recruté des patients dans des hôpitaux et centres de soins au Canada, Chine, Japon, et aux USA. Les patients éligibles étaient âgés de 40-80 ans, étaient anciens fumeurs ou fumeurs actuels (avec un historique de tabagisme 10 paquets-années), présentaient un historique clinique de MPOC, ou étaient symptomatiques pour la MPOC bien qu’étant placés sous deux traitements par inhalation ou plus durant au moins 6 semaines avant la sélection. 
Nous avons réparti les patients au hasard (2:2:1:1) à l’aide d’un système internet de réponse vocale interactive pour recevoir budesonide/glycopyrrolate/formoterol fumarate par inhalateur doseur 320/18/9.6 μg (BGF MDI), glycopyrrolate/formoterol fumarate par inhalateur doseur 18/9.6 μg (GFF MDI), budesonide/ formoterol fumarate par inhalateur doseur 320/9.6 μg (BFF MDI), ou budesonide/ formoterol fumarate en ouvert par inhalateur à poudre sèche 400/ 12 μg (BUD/FORM DPI). 
Les critères principaux pour ce qui est de l’approche statistique sur les sujets de la zone Europe/Canada étaient l’aire sous la courbe de mesure du VEMS (Volume Expiratoire Maximal / Sec) entre 0 et 4h (AUC 0-4) pour BGDF MDI versus BFF MDI et BGR MDI versus BUD/FORM DPI (marge de -50 mL à partir de la limite inférieure de l’Intervalle de Confiance [IC] 95%) sur 24 semaines. Les comparaisons avec BUD/FORM DPI étaient réalisées pour l’analyse statistique sur les sujets de la zone Europe/Canada uniquement. (…).

Entre le 20 août 2015 et le 5 janvier 2018, 3 047 patients de 215 sites ont été sélectionnés, et 1902 ont été répartis au hasard pour recevoir BGF MDI (n=640), GFF MDI (n=627), BFF MDI (n=316), ou BUD/FORM DPI (n=319). Sur 24 semaines, BGF MDI a amélioré l’AUC0-4 de VEMS de manière significative versus BDF MDI (différence moyenne des moindres carrés 104 mL, IC 95% de 77 à 131 ; p<0.0001) et BUD/FORM DPI (91 mL, de 64 à 177 ; p<0.0001). BGF MDI a également amélioré le VEMS lors de l’administration d’une prédose versus GFF MDI (22 mL, de 4 à 39 ; p=0.0139) et était non-inférieur à BUD/FORM DPI (-10 mL, de -36 à 16 ; p=0.4390).
À la semaine 24, les patients du groupe BGF MDI avait significativement augmenté leur AUC0-4 de VEMS en comparaison des patients recevant BFF MDI (116 mL, IC 95% de 80 à 152 ; p<0.0001) ; a été mesurée en outre une amélioration non-significative du changement par rapport à la ligne de base du VEMS suite à l’administration d’une pré-dose matinale à la semaine 24 versus GFF MDI (13 mL, de -9 à 36 mL ; p=0.2375). L’événement indésirable apparu sous traitement le plus communément rencontré était nasopharyngite (n=49 [8%] dans le groupe BGF MDI ; n=41 [7%] dans le groupe GFF MDI ; n=26 [8%] dans le groupe BFF MDI ; et n=30 [9%] dans le groupe BUD/FORM) et infection du tractus respiratoire supérieur (n=65 [10%] ; n=38 [6%] ; n=18 [6%] ; et n=22 [7%]). L’incidence de la pneumonie était faible (<2%) et similaire pour tous les traitements. Deux décès dus aux traitements ont été comptabilisés, tous deux dans le groupe GFF MDI.

BGF MDI s’est révélé efficace, bien toléré, et pourrait représenter un traitement plus approprié que les thérapies doubles administrables chez les patients atteints de MPOC modérée à sévère, abstraction faite de leur historique d’exacerbations. Prof Gary T Ferguson, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 16 septembre 2018

Financement : Pearl – Groupe Astra Zeneca

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

vendredi 14 septembre 2018

#cell #protéineaster #transport #cholestérol Les Protéines Aster Facilitent le Transport du Cholestérol non vésiculaire depuis la Membrane Plasmique jusqu’au Réticulum Endoplasmique dans les Cellules de Mammifères

GRAM = Domaine GRAM
ASTER DOMAIN = Domaine ASTER
ACAT  = Acetyl-CoA acetyl - transférase
PM = Membrane Plasmique
ER = Réticulum Endoplasmique

Les mécanismes qui sous-tendent le transport des stérols dans les cellules de mammifères ne sont que peu compris. En particulier, la manière dont le cholestérol internalisé à partir des HDL est rendu disponible à la cellule pour son stockage et sa modification reste inconnue. Ici, nous décrivons trois protéines résidentes du Réticulum Endoplasmique (RE), Aster-A, Aster-B, Aster-C, qui lient le cholestérol et facilitent son élimination de la membrane plasmique. La structure cristalline du domaine central de Aster-A ressemble plus généralement à l’élément de liaison aux stérols des protéines de liaison des protéines StARD (protéine de régulation aigue des stéroïdes), mais les différences observées dans la poche Aster résultent en un mode distinct de liaison du ligand. Le domaine N-terminal GRAM se lie à la phosphatidylsérine et médie le recrutement d’Aster au niveau des sites de contact membranaires du RE en réponse à l’accumulation de cholestérol au niveau de la membrane plasmique. Les souris dépourvues d’Aster-B sont déficientes en esters de cholestérol surrénalien et sur le plan de la stéroïdogénèse, du fait d’une inaptitude à transporter le cholestérol à partir du récepteur scavenger de classe B type 1 (SR-B1) jusqu’au RE. Ces résultats identifient une voie non vésiculaire pour le trafic des stérols de la membrane plasmique au RE chez les mammifères. Jaspreet Sandhu, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 13 septembre 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science  Direct / Traduction et adaptation : NZ

jeudi 13 septembre 2018

#thelancetoncology #mélanome #BRAF #encorafenib #binimetinib #vemurafenib Survie globale chez des patients atteints de mélanome à mutation BRAF recevant un traitement encorafenib + binimetinib versus vemurafenib ou encorafenib (COLOMBUS) : essai de phase 3 multicentrique, ouvert, randomisé

Métastase cérébrale de mélanome à mutation BRAFV600E
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:BRAF_V600E_mutant_melanoma.jpg

Les traitements [encorafenib + binimetinib] et [encorafenib] seul ont amélioré la survie sans progression en comparaison du vemurafenib chez des patients atteints de mélanome à mutation BRAFV600 au cours de l’essai COLOMBUS. Ici, nous faisons état des résultats relatifs au critère secondaire de survie globale.

COLOMBUS était un essai de phase 3 organisé en deux phases, randomisé en ouvert, effectué dans 162 hôpitaux situés dans 28 pays. Les patients éligibles étaient âgés d’au moins 18 ans, étaient atteints mélanome cutané métastasé, ou d’un mélanome de primitif inconnu, porteurs des mutations BRAFV600E ou BRAFV600K, présentant un rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1 ; qui n’avaient pas reçu de traitement contre leur pathologie au préalable ou qui avaient progressé à la suite d’une immunothérapie de première intention. Au cours de la phase I de l’étude, les patients étaient répartis au hasard (1:1:1) à l’aide d’une technique de réponse interactive pour recevoir [encorafenib per os à raison de 450 mg une fois par jour + binimetinib per os à raison de 45 mg deux fois par jour] (groupe encorafenib + binimetinib), [encorafenib per os à raison de 300 mg une fois par jour] (groupe encorafenib), ou [vemurafenib per os à raison de 960 mg deux fois par jour] (groupe vemurafenib). La randomisation était stratifiée selon l’échelle la Commission Américaine Mixte sur la Stadification du Cancer  (American Joint Committee on Cancer stage), le rendement ECOG, et le statut de mutation BRAF. Le critère principal d’évaluation de cet essai, à savoir la survie sans progression chez des patients recevant [encorafenib + binimetinib] versus patients recevant [vemurafenib] a déjà été l’objet d’un compte rendu publié. Ici nous présentons l’analyse intermédiaire de survie globale (…). Les analyses d’efficacité ont été effectuées sur population en intention de traiter. 
La phase 2 de l’étude a été initié à la requête de la Food and Drug Administration américaine dans le but de mieux comprendre la contribution au bénéfice de survie du binimetinib pour ce qui est de la thérapie combinée, en comparant [encorabenib 300 mg par jour + binimetinib 45 mg deux fois par jour] avec [encorafenib 300 mg par jour] seul. Les résultats de la phase 2 seront l’objet d’une autre publication, indépendante de la présente publication.

Entre le 30 décembre 2013 et le 10 avril 2015, 577 patients sur les 1 345 dépistés ont été répartis au hasard pour recevoir [encorafenib + binimetinib] (n=192), encorafenib (n=194), ou vemurafenib (n=191). La durée médiane de suivi pour ce qui est de la mesure de survie globale était de 36.8 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 35.9-37.5). La médiane de survie globale était de 33.6 mois (IC 95% 24.4-39.2) dans le groupe [encorafenib + binimetinib] et de 16.9 mois (14.0-24.5) dans le groupe vemurafenib (hazard ratio 0.61 [IC 95% 0.47-0.79] ; valeur de p sur test bilatéral < 0.0001). Les évènements indésirables de grade 3 ou de grade 4 le plus communément rencontrés n’ont pas substantiellement changé depuis le premier rapport ; ceux observés chez plus de 5% des patients traités avec [encorafenib + binimetinib] étaient augmentation de la ɣ-glutamyltransférase (18 [9%] patients sur 192), augmentation de la créatine phosphokinase (14 [7%]), et hypertension (12 [6%]) ; ceux observés chez les patients recevant [encorafenib] seul, étaient érythrose palmo-plantaire (26 [14%] patients sur 192), myalgie (19 [10%]), et arthralgie (18 [9%]) ; et avec vemurafenib, l’évènement indésirable de grade 3 et 4 le plus communément rencontré était arthralgie (11 [6%] patients sur 186). Un décès dans le groupe combinaison de traitement a été imputé comme possiblement lié au traitement par l’investigateur.

La combinaison d’encorafenib + binimetinib a produit un bénéfice cliniquement significatif avec une bonne tolérance, comme le montrent les améliorations sur la survie sans progression et la survie globale, en comparaison du vemurafenib. Ces données suggèrent que la combinaison [encorafenib + binimetinib] est amenée à devenir une option thérapeutique importante chez les patients atteints d’un mélanome à mutation BRAFV600. Prof Reinhard Dummer, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 12 septembre 2018

Financement : Array Biopharms, Novartis

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

mercredi 12 septembre 2018

#thelancetoncology #cancerdelaprostate #déprivationandrogénique #apalutamide Effet de l’apalutamide sur la qualité de vie liée à la santé chez les patients atteints d’un cancer de la prostate non métastasé résistant à la castration : analyse de l’essai de phase 3 SPARTAN randomisé et contrôlé par placebo

Cancer de la prostate.
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Prostate_Cancer.png

Dans l’essai SPARTAN, l’ajoût de d’apalutamide à la déprivation androgénique, en comparaison du placebo plus déprivation androgénique, a significativement augmenté la survie sans métastases chez les hommes atteints de cancer de la prostate non métastasé résistant à la castration, et qui sont à haut risque de développement de métastases. Notre but était de poursuivre des investigations sur les effets de l’apalutamide versus placebo ajouté à la déprivation androgénique sur la qualité de vie liée à la santé. (QDVLS).

SPARTAN est un essai de phase 3 international, multicentrique, randomisé. Les participants étaient âgés de 18 ans ou plus, atteints de cancer de la prostate résistant à la castration, présentant un temps de doublement de l’antigène prostatique spécifique (PSA) de 10 mois ou moins, et une concentration sérique en antigène prostatique spécifique de 2 ng/mL ou plus. Les patients ont été répartis au hasard (2:1) pour recevoir 240 mg par jour d’apalutamide per os plus thérapie de déprivation androgénique, ou le placebo per os plus thérapie de déprivation androgénique appariée, à l’aide d’un système de randomisation vocal interactif. La randomisation par blocs permutés était utilisée selon des trois facteurs de stratification à la ligne de base : temps de doublement du PSA (> 6 mois versus 6 mois), l’utilisation de médicaments d’épargne osseuse (oui versus non), et maladie ganglionnaire loco-régionale présente (N0 versus N1). Chaque cycle de traitement était d'une durée de 28 jours. Le critère principal d’évaluation était la survie sans métastases. L’aveugle de l’essai a été levée en juillet 2017. Dans cette analyse exploratoire, nous avons évalué la QDVLS à l’aide de l’échelle d’évaluation fonctionnelle de la prostate en lien avec le traitement anticancéreux (FACT-P) ainsi qu’avec les questionnaires EQ-5D-3L, que nous avons collectés à la ligne de base, au jour 1 du cycle 1 (avant la distribution du médicament), au jour 1 des cycles de traitement 1-6, et au jour 1 d’un cycle sur deux des cycles 7 à 13, et au jour 1 d’un cycle sur quatre par la suite. (…).

Entre le 14 octobre 2013, et le 15 décembre 2016, nous avons réparti 1 207 patients pour recevoir apalutamide (n=806) ou le placebo (n=401). La date de clôture du recueil des données, comme celle de l’analyse principale des données, était réalisée le 19 mai 2017. La durée médiane de suivi pour l’évaluation de la survie globale était de 20.3 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 14.8-26.6). Le FACT-P total et les résultats des évaluations des sous-échelles étaient associées à une préservation de la QDVLS de la ligne de base au cycle 29 dans le groupe apalutamide ; les résultats étaient similaires pour EQ-5D-3L. À la ligne de base, le score TACT-P total, à la fois dans le groupe apalutamide et dans le groupe placebo étaient cohérents avec le score FACT-P mesuré dans la population générale d’hommes adultes aux États-Unis d’Amérique. (…) La QDVLS était maintenue, à partir de la ligne de base, après l’initiation du traitement à l’apalutamide et restait similaire dans le temps chez les patients recevant l’apalutamide versus placebo.

Chez les hommes asymptomatiques atteints de cancer de la prostate non métastasé résistant à la castration, à haut risque, la QDVLS était maintenue après initiation du traitement à l’apalutamide. Conformément aux résultats déjà obtenus dans l’étude SPARTAN, les patients recevant l’apalutamide ont présenté une survie sans métastases plus longue ; et un temps de progression symptomatique plus élevé que ceux recevant le placebo, tout en préservant la QDVLS. Prof Fred Saad, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 10 septembre 2018

Financement : Janssen Research & Development

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

lundi 10 septembre 2018

#Cell #régiondésordonnée #motifdileucine #pathogénécité Les Mutations dans des Régions Désordonnées Peuvent Causer des Pathologies par la Génération de Motifs Di-Leucine

wt = type sauvage
mut = mutant
Pathogenic mutations = Mutations pathogéniques
Peptide pulldown = Analyse protéomique sur microplaque
Dileucine motif gain = Gain en motifs dileucine
Quantitative mass spectrometry = Spectrométrie de masse quantitative
Beaucoup de mutations non-sens affectent les régions intrinsèquement désordonnées (IDRs) des protéines, mais le mécanisme moléculaire de cette pathogénécité reste énigmatique. Ici, nous employons des cribles protéomiques pour investiguer l’impact des mutations sur les IDRs sur les interactions protéines – protéines. Nous trouvons que les mutations dans des régions cytosoliques désordonnées de trois protéines transmembranaires (GLUT1, ITPR1, CACNA1H) mènent à une augmentation des liaisons à la clathrine. Toutes les trois mutations créent des motifs di-leucine, connues pour médier le trafic clathrine-dépendant. Des expériences de suivi réalisées avec GLUT1 (SLC2A1), le transporteur de glucose responsable du syndrome de déficit en GLUT1, ont révélé que les protéines mutées se relocalisent dans les compartiments intracellulaires de manière erratique. Les transporteurs GLUT1 mutants interagissent avec les protéines adaptateur (APs) in vitro,  et la répression - excision - de AP-2 inverse le caractère erratique de la localisation cellulaire des transporteurs GLUT1 et restore le transport du glucose. Une analyse systématique des autres variants causant des pathologies révèle une surreprésentation des motifs di-leucine dans des domaines cytosoliques déstructurés des protéines transmembranaires. Ainsi, plusieurs mutations dans des régions désordonnées semblent être à l’origine des « dileucinopathies ». Katrina Meyer, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 6 septembre 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

vendredi 7 septembre 2018

#Cell #matriceextracellulaire #métabolismeduglucose #GLUT1 Le remodelage de la matrice extracellulaire soumet le métabolisme du glucose à régulation par déstabilisation de TXNIP

Intact extracellular matrix = Matrice extracellulaire intacte
Reduced hyaluronan = Hyaluronan diminué
extracellular glucose = glucose extracellulaire
GLUT1 = Transporteur du glucose 1
ZFP 36 = facteur de dégradation de l'ARN messager
baseline glucose uptake = captation du glucose à la ligne de base
Baseline migration = Migration cellulaire à la ligne de base
Increased glucose uptake = Captation accrue du glucose
Accelerated migration = Migration cellulaire accélérée
L’état métabolique est influencé par des facteurs cellulaires extrinsèques, comprenant notamment la disponibilité nutritive, et la signalisation des facteurs de croissance. Ici, nous présentons le remodelage de la matrice extracellulaire (ECM) comme un autre point de contrôle fondamental de régulation métabolique cellulaire extrinsèque. Une analyse non biaisée des forces motrices métaboliques a permis d’identifier une forte corrélation entre récepteur du facteur de motilité médiée par le hyaluronan avec la glycolyse, en cas de cancer. Confirmant un lien mécaniste entre l’hyaluronan comme composant de l’ECM et le métabolisme, le traitement des cellules et des xénogreffes avec la hyaluronidase déclenche une brusque augmentation de la glycolyse. Cela est obtenu notamment par l’induction rapide du facteur de dégradation de l’ARN messager ZFP36 médiée par les récepteurs à activité tyrosine kinase, qui cible les transcrits TXNIP pour la dégradation. Du fait que TXNIP stimule l’internalisation de transporteur du glucose GLUT1, sa diminution brutale provoque une concentration de GLUT1 au niveau de la membrane plasmique.  Sur le plan fonctionnel, l’induction de la glycolyse par la hyaluronidase est requise pour l’accélération concomitante de la migration cellulaire. Cette interconnexion entre le remodelage de l’ECM et le métabolisme est révélée par les états tissulaires dynamiques, comme la tumorigénèse et l’embryogénèse. William J Sullivan, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 6 septembre 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ