vendredi 20 septembre 2019

#thelancet #rhinosinusite #dupilumab Efficacité et innocuité du dupilumab chez des patients atteints de rhinosinusite chronique sévère avec des polypose nasale (LIBERTY NP SINUS-24 et LIBERTE NP SINUS-52) : résultats de deux essais multicentriques de phase 3 randomisés, en double-aveugle, contrôlés par placebo.

Polype nasal.
Source iconographique: https://en.wikipedia.org/wiki/Nasal_polyp#/media/File:Polype_nasal.jpg

Les patients atteints de rhinosinusite avec polypose nasale (RSCaPN)  présentent un lourd fardeau de symptômes et une mauvaise qualité de vie liée à la santé, nécessitant souvent la prise de corticostéroïdes systémiques et de multiples chirurgies des sinus. Le dupilumab est un anticorps monoclonal recombinant humain qui inhibe la signalisation interleukine (IL)-4 et IL-13, facteurs déterminants de l’inflammation de type 2; il a été approuvé pour le traitement de la dermatite atopique et de l’asthme. Dans ces deux études, notre but était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du dupilumab chez des patients atteints de RSCaPN, malgré des traitements préalables avec des corticostéroïdes systémiques, de la chirurgie, ou des deux.

LIBERTY NP SINUS-24 et LIBERTY NP SINUS-52 sont deux études internationales à groupes parallèles, multicentriques, randomisées en double-aveugle et contrôlées, évaluant l’ajout de dupilumab au traitement standard chez des adultes atteints de RSCaPN. L’essai SINUS-24 a été réalisé dans 67 centres situés dans 13 pays, et SINUS-52 dans 117 centres situés dans 14 pays. Les patients éligibles étaient d’âge 18 ans,  atteints de RSCaPN bilatérale accompagnée de symptômes malgré la prise de corticostéroïdes par voie nasale; ils avaient reçu des corticostéroïdes systémiques dans les deux ans précédant le recrutement, ou avaient bénéficié d’une chirurgie naso-sinusienne. Les patients participant à l’essai SINUS-24 ont été répartis au hasard (1:1) pour recevoir le dupilumab 300 mg par voie sous-cutanée ou le placebo toutes les deux semaines pendant 24 semaines. Les patients de l’essai SINUS-52 étaient répartis au hasard (1 :1 :1) pour recevoir le le dupilumab 300 mg toutes les 2 semaines pendant 52 semaines, le dupilumab toutes les deux semaines pendant 24 semaines puis toutes les 4 semaines au cours des 28 semaines restantes, ou le placebo toutes les deux semaines pendant 52 semaines. (…). Les principaux objectifs associés des 2 études étaient les changements des scores de la polypose nasale (NPS), de la congestion nasale ou obstruction, et des résultats de tomographie des sinus selon Lund-Mackay entre la ligne de base et la semaine 24. L’innocuité était évaluée jusqu’à la semaine 24 dans les 2 essais.

(…) Le dupilumab a amélioré de manière significative les objectifs principaux associés dans les 2 études. À 24 semaines, les différences dans les moindres carrés en NPS du traitement dupilumab versus placebo étaient de -2.06 (Intervalle de Confiance [IC] 95% de -2.43 à -1.69 ; p<0.0001) dans l’étude SINUS-24 et de -1.80 (de -2.10 à -1.51 ; p<0.0001) dans l’étude SINUS-52 ; les différences des scores de congestion nasale et d’obstruction étaient de -0.89 (de -1.07 à -0.71 ; p<0.0001) dans l’étude SINUS-24 et de -0.87 (de -1.03 à -0.71 ; p<0.0001) dans l’étude SINUS-52 ; et les différences de résultats de tomographie des sinus selon Lund-Mackay étaient de -7.44 (de -8.35 à -6.53 ; p<0.0001) dans l’étude SINUS-24 et de -5.13 (de -5.80 à -4.46 ; p<0.0001) dans l’étude SINUS-52.
Les évènements indésirables les plus communément rencontrés (nasopharyngite, aggravation de la polypose nasale et asthme, céphalée, épistaxis, et érythème au niveau du site d’injection) étaient plus fréquents sous placebo.

Chez des patients atteints de  RSCaPN sévère, le dupilumab a provoqué une diminution de la polypose nasale, de l’opacification des sinus, et de la sévérité des symptômes et était bien toléré. Ces résultats soutiennent les bénéfices de l’ajout de dupilumab au traitement standard chez les patients atteints de RSCaPN sévère qui ; autrement, n’ont que peu d’options thérapeutiques. Prof Claus Bachert, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 19 septembre 2019

Financement : Sanofi et Regeneron Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation :  NZ

jeudi 19 septembre 2019

#thelancetinfectiousdiseases #paludisme #PCR Utilisation de stratégies de correction par PCR dans les essais cliniques de médicaments contre le paludisme : mises à jour et clarifications

Plasmodium falciparum. Copyright: DENNIS KUNNEL MICROSCOPY / SCIENCE PHOTO LIBRARY

Les analyses d’essais cliniques concernant des médicaments contre le paludisme réalisés dans des zones endémiques font face à un défi majeur d’interprétation, du fait qu’il est difficile d’établir si la parasitémie mesurée dans des échantillons de sang après traitement indiquent un échec du médicament ou une infection nouvelle, survenue après le traitement. Il est donc vital de distinguer de manière fiable les échecs thérapeutiques des infections nouvelles, de manière à obtenir des estimations précises des taux estimés d’échecs thérapeutiques. Cette distinction peut être obtenue pour Plasmodium falciparum en comparant les génotypes des parasites obtenus au moment du traitement (ligne de base) et le jour même de survenue de la récidive de la parasitémie. De telles investigations requièrent l’utilisation de la correction de traitement ajustée par la PCR pour obtenir des taux d’échecs précis, même pour l’évaluation de nouveaux médicaments efficaces. Malgré l’utilisation de la correction par PCR en routine pour la surveillance de la résistance aux médicaments et dans les essais cliniques de médicaments, des limitations inhérentes au méthodes de génotypage moléculaire ont conduit certains chercheurs à questionner la validité des stratégies actuelles de correction par PCR. Ici, nous décrivons et discutons les récents développements de ces approches de génotypage, avec une attention particulière sur les méthodes de validation et sur les limitations des stratégies de génotypage. Notre but est de mettre à jour les connaissances des scientifiques des organes publics et privés qui travaillent au développement, au déploiement et à la surveillance des nouveaux médicaments contre le paludisme. Notre avons pour but de promouvoir le dialogue autour de ces questions et défendons l’adoption de méthodologies uniformisées améliorées de correction par PCR. Prof Ingrid Felger, PhD, et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant-première, 17 Septembre 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

mercredi 18 septembre 2019

#thelancetdiabetesandendocrinology #diabètedetype2 #semaglutide #canaglifozin Efficacité et innocuité de l’administration de semaglutide une fois par semaine versus l’administration de canagliflozin une fois par jour comme ajout à la metformine chez des patients atteints de diabète de type 2 (SUSTAIN 8) : un essai de phase 3b en double-aveugle, randomisé et contrôlé

La Metformine, dont la formule chimique développée figure ci-dessus, est le médicament contre le diabète de type 2 le plus ancien (1949) et le plus utilisé dans le monde.
Source iconographique:  https://fr.m.wikipedia.org/wiki/Fichier:Metformin_Formulae.png

Les directives existantes en matière de gestion du diabète de type 2 recommandent une approche axée sur le patient pour ce qui est du choix des médicaments à prescrire. Bien que les agonistes du récepteur au glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et des inhibiteurs sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) soient utilisés comme médicaments de deuxième intention, les comparaisons directes entre ces traitements sont insuffisantes. Dans l’essai SUSTAIN 8, nous comparons l’efficacité et l’innocuité du semaglutide (un agoniste du récepteur GLP-1) avec celle du canaglifozin (un inhibiteur SGLT2) chez des patients atteints de diabète de type 2.

Il s’agit d’un essai de phase 3b à groupes parallèles en double-aveugle, randomisé, contrôlé, réalisé dans 111 centres situés dans 11 pays. Les patients éligibles étaient âgés d’au moins 18 ans et étaient atteints d’un diabète de type 2 non contrôlé (HbA1c 7.0-10.5% [53-91 mmol/mol]) recevant une dose d’entretien quotidienne de metformine. Les patients ont été répartis au hasard (1 :1) à l’aide d’un système internet de réponse vocale interactif pour recevoir la semaglutide 1.0 mg par voie sous-cutanée une fois par semaine ou le canagliflozin 300 mg per os une fois par jour. Le critère principal d’évaluation était le changement en [HbA1c] à partir de la ligne de base, et le critère secondaire confirmatoire était le changement en poids corporel à partir de la ligne de base ; tous deux paramètres mesurés à la semaine 52. L’analyse principale de la population incluait tous les patients randomisés. (…). L’analyse d’innocuité était réalisée sur la population de patients incluant tous ceux qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude de l’essai. L’essai était conçu pour détecter la supériorité de [HbA1c] et du poids corporel sur la base d’hypothèses raisonnables. (…).

Entre le 15 mars 2017 et le 16 novembre 2018, 788 patients étaient répartis au hasard pour recevoir le semaglutide 1.0 mg (394 patients) ou le canaglifozin (394 patients). 739 patients ont participé à l’essai jusqu’à son terme (367 dans le groupe semaglutide et 372 dans le groupe canaglifozin). Par rapport à la moyenne de la ligne de base comme référence, les patients recevant le semaglutide ont obtenu une diminution de [HbA1c] et en poids corporel significativement plus élevées que ceux recevant le canaglifozin (Différence estimée en [HbA1c] due au traitement [ETD] -0.49 points de pourcentage, Intervalle de Confiance [IC] 95% de -0.65 à -0.33 ; -5.34 mmol/mol, IC 95% de -7.10 à -3.57 ; p < 0.0001 ; et poids corporel ETD -1.06 kg, IC 95% de -1.76 à -0.36 ; p=0.0029).
Les troubles intestinaux, principalement des nausées, représentaient les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés avec semaglutide, survenant chez 184 (47%) patients sur 392 ; alors que les infections et les infestations (…), des infections des voies urinaires le plus souvent, sont survenues plus fréquemment sous canaglifozin, chez 136 (35%) patients sur 394. Une interruption des traitements du fait des évènements indésirables sont survenus chez 38 (10%) patients sur 392 dans le groupe recevant le semaglutide et chez 20 (5%) patients sur 394 dans le groupe recevant le canaglifozin.  Un évènement indésirable à issue fatale, survenu dans le groupe semaglutide, n’était vraisemblablement pas dû au traitement.

L’administration de 1.0 mg de semaglutide une fois par semaine s’est révélée supérieure à l’administration de 300 mg de canaglifozin une fois par jour, en termes de réduction de [HbA1c] et du poids corporel, chez des patients atteints de diabète de type 2 non contrôlé par la metformine. Ces résultats pourraient guider les choix d’intensification de traitement. Prof Ildiko Lingvay, MD, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 17 septembre 2019

Financement : Novo Nordisk

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

mardi 17 septembre 2019

#thelancet #hypertension #insuffisancerénale #patiromer #spironolactone Patiromer versus placebo pour permettre l’utilisation de la spironolactone chez des patients atteints d’hypertension résistante et d’insuffisance rénale chronique (AMBER) : essai de phase 2, randomisé, en double-aveugle et contrôlé par placebo

Pathophysiologie et progression de la Maladie Rénale Chronique
Source iconographique et légendaire: 
https://fr.wikipedia.org/wiki/Fichier:MRC_Progression.png

La spironolactone est efficace pour réduire la pression artérielle chez des patients dont l’hypertension reste incontrôlée. Cependant, l’utilisation de la spironolactone chez des patients atteints d’insuffisance rénale chronique peut-être restreinte par l’hyperkaliémie. Nous avons évalué d’utilisation du liant potassique patiromer pour permettre l’utilisation prolongée de la spironolactone chez des patients atteints d’insuffisance rénale chronique et d’hypertension résistante.

Dans cette étude multicentrique de phase 2, randomisée, en double – aveugle, et contrôlée par placebo, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans et plus, atteints d’insuffisance rénale chronique (taux de filtration glomérulaire estimé de 25 à 45 mL/min pour 1.73 m2) et hypertension résistante répertoriés dans 62 cliniques de soins ambulatoires situées dans dix pays (Bulgarie, Croatie, Géorgie, Hongrie, Ukraine, France, Allemagne, Afrique du Sud, Royaume-Uni, et aux États-Unis d’Amérique). Les patients satisfaisant aux critères d’éligibilité à la visite finale de sélection ont été stratifiés selon le niveau de potassium mesuré localement (de 4.3 à < 4.7 mmol/L versus de 4.7 à 5.1 mmol/L) et selon l’historique de diabète. Les participants ont été répartis au hasard (1 :1) à l’aide d’un système internet de réponse interactive pour recevoir le placebo ou le patiromer (8.4 g une fois par jour), en sus de la spironolactone administrée en ouvert (dose de démarrage : 25 mg / jour) et des médicaments administrés contre l’hypertension à la ligne de base. Ni les participants, ni le personnel de l’étude en charge de l’administration des médicaments et de la mesure de la pression artérielle, ni les investigateurs, n’avaient accès au tableau de randomisation. Les ajustements de posologie étaient autorisés après une semaine (patiromer) et semaines (spironolactone). Le critère principal de l’étude était la différence intergroupe observée à la semaine 12 et la proportion de patients sous spironolactone. Les critères d’efficacité et d’innocuité étaient évalués chez tous les patients randomisés (intention de traiter). (…).

Entre le 13 février 2017 et le 20 août 2018, nous avons examiné 574 patients. 295 (51%) patients sur 574 ont satisfait aux critères d’inclusion et ont été randomisés pour recevoir la spironolactone en addition du traitement administré en double-aveugle avec placebo (n=148) ou patiromer (n=147). À la semaine 12, 98 (66%) patients sur 148 dans le groupe placebo et 126 (86%) patients sur 147 du groupe patiromer ont été maintenus sous spironolactone (différence intergroupe 19.5%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 10.0-29.0 ; p<0.0001). Les événements indésirables relevés étaient d’intensité légère à modérée et sont survenus chez 79 (53%) patients sur 148 dans le groupe placebo et chez 82 (56%) patients sur 147 dans le groupe patiromer.

Chez les patients atteints d’hypertension résistante et d’insuffisance rénale chronique, le patiromer a permis à un nombre significativement plus élevé de patients de continuer leur traitement à la spironolactone, avec une hyperkaliémie moindre. La possibilité d’un traitement persistant à la spironolactone chez cette population de patients est pertinente sur le plan clinique pour le traitement de l’hypertension persistante. Prof Rajiv Agarwal, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 15 septembre 2019

Financement : Relypsa, une société du groupe Vifor.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

vendredi 13 septembre 2019

#Cell #tumeur #mélanome #UVB #réponseimmunitaire L’Hétérogénéité Tumorale Induite par les UVB Diminue la Réponse Immunitaire dans le Mélanome

Dissociation d’une lignée cellulaire hétérogène de mélanome en clones dérivés d’une cellule unique
En conclure les relations phylogénétiques entre les clones cellulaires
Inoculation de clones cellulaires mélangés génère des tumeurs présentant des états définis d’hétérogénéité

Mouse model = Modèle de souris
Intra Tumor Heteogeneity = Hétérogénéité Intra-Tumorale
Immune response = Réponse immunitaire
Patient data = Données provenant de patients
Patients survival & immune checkpoint response = Survie des patients & réponse au ciblage du point de contrôle immunitaire

Bien que la charge clonale néo-antigénique soit associée à une réponse améliorée à la thérapie immunitaire, la base fonctionnelle en demeure obscure. Ici, nous étudions cette question sur un nouveau modèle de mélanome de souris qui nous permet d’explorer les effets de l’hétérogénéité intra-tumorale (ITH) sur l’agressivité tumorale et l’immunité indépendante de la charge mutationnelle tumorale. 
L’induction de mutations par les UVB occasionne des tumeurs extrêmement agressives accompagné d’une activité anti-tumorale diminuée. Cependant, les tumeurs avec pour origine une cellule unique présentant une ITH réduite sont rapidement rejetées. Ce rejet est accompagné d’une augmentation de la réactivité des cellules T et un microenvironnement aux effets suppresseurs diminués. À l’aide d’analyses phylogénétiques et d’expériences utilisant un ensemble de clones dérivant d’une cellule unique, nous disséquons deux caractéristiques d’ITH : le nombre de clones formant la tumeur et leur diversité clonale. Notre analyse des données tumorales de patients atteints de mélanome représente une synthèse de nos résultats en termes de survie globale et de réponse aux thérapies ciblant le point de contrôle immunitaire. 
Ces résultats soulignent l’importance et le besoin de quantification de l’ITH chez les patients pour en déterminer la réponse à la technique de blocage du point de contrôle immunitaire. Yochai Wolf, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 12 septembre 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ  

jeudi 12 septembre 2019

#Cell #cancer #oncogène #herceptin Herceptin : Un Premier Assaut sur les Oncogènes qui Déclenchèrent une Révolution

Calendrier de la Découverte de l’Herceptin en Images
L’histoire commence avec l’identification de v-erbB, une composante oncogénique du virus de la leucémie des poulets appelé virus de l’érythroblastose aviaire. D’autres travaux relatifs au neuroblastome du rat chimiquement induit, menés indépendamment, ont mené à l’isolation d’un second oncogène appelé neu, un allèle mutant (neu*) du gène neu chez le rat normal. Pris dans leur globalité, ces résultats constituent une étape cruciale pour l’identification de leurs homologues chez l’homme, à savoir les gènes des récepteurs EGF (HER1) et de HER2/neu, respectivement. Une sonde ADN du gène humain HER2 a été ensuite été utilisée pour découvrir l’amplification du gène HER2 dans les cancers du sein humains. L’anticorps monoclonal ayant mené à l’Herceptin fut isolé par inoculation de souris avec des cellules exprimant des niveaux excessifs de protéine HER2 humaine, suivi d’une humanisation de l’anticorps murin. Spectaculaire réussite en soi, l’Herceptin a été amélioré par la suite par sa combinaison à différents médicaments utilisés en chimiothérapie (emtansine ou deruxtecan) et par modification de la région Fc pour amplifier la cytotoxicité cellulaire – dépendante (margetuximab)

Le Prix Lasker récompense cette année H. Michael Shepard, Dennis J. Slamon, et Axel Ullrich pour leur invention de l’Herceptin, le premier anticorps monoclonal bloquant une protéine cancérigène, et pour son développement comme traitement permettant de sauver la vie de femmes atteintes par le cancer du sein. Charles L. Sawyers, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 10 septembre 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

mercredi 11 septembre 2019

#thelancet #réfugiés #médecinehumanitaire Une responsabilité de médecin : reportage sur les camps de réfugiés à Paris

Tentes installées au bord d'une route. Copyright: Harriet Crooke

Nous approuvons les Rédacteurs en Chef décrétant que les professionnels de santé ont un devoir de diligence, à l’égard des populations vulnérables plus particulièrement. Nous faisons état de la situation des réfugiés en France. Depuis la fermeture du camp de réfugiés de Calais, connu sous le nom « Jungle de Calais », en automne 2016, de plus en plus de réfugiés ont déménagé en direction des rues de Paris.

Beaucoup de réfugiés, jeunes enfants et femmes enceintes y compris, vivent maintenant dans des camps, en prise aux inondations et aux rats, situés dans la zone délimitée par la Porte de la Chapelle et la Porte d’Aubervilliers au nord de Paris. Un grand nombre de ces réfugiés viennent d’Afghanistan, d’Érythrée, et de Somalie. Beaucoup de ces réfugiés sont malades, atteints notamment de maladies respiratoires, de gale, de malnutrition et de blessures - souvent par arme blanche - et ils n’ont que peu d’accès aux soins.  

La police met en place de régulières évacuations de masse, confisquant tentes, sacs de couchage, et effets personnels. À travers l’Europe entière, beaucoup de réfugiés doivent subir la prise de leurs empreintes digitales avant d’atteindre la France ; mettant ce faisant leur candidature à l’asile politique en France dépendante de la Législation de Dublin. Ainsi, les demandes d’asile de ces réfugiés ne seront pas examinées avant 18 mois suivant leur arrivée, leur rendant logement et soins inaccessibles.

En tant que professionnels de santé, nous condamnons l’introduction du Règlement de Dublin par l’UE et son application pour les autorités Françaises ; nous considérons cela inacceptable et cruel sur le plan de l’éthique, et irrespectueux des droits fondamentaux humains à la santé selon la Constitution de l’OMS de 1946. Nous avons le devoir de soigner tout patient qui en a besoin, abstraction fait de son statut de réfugié, et continuons de protester auprès des gouvernements européens et autres personnes morales appliquant ces lois responsables de leurs actions. Andia Mirbagheri et Harriet Crook, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 6 septembre 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ