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vendredi 14 décembre 2018

#Cell #gène #hétérogénéité La Dynamique Intrinsèque d’un Gène Humain Révèle la Base de l’Expression de l’Hétérogénéité

Marquage MS2 des loci endogènes
L'imagerie du site de transcription montre une hétérogénéité d'activité transcriptionnelle
Il est décrit ici un modèle d'intégré de régulation génique
La régulation transcriptionnelle chez les métazoaires survient par le truchement de contacts prolongés entre amplificateurs et promoteurs de gènes ; ainsi, la plupart des gènes sont transcrits en « rafales épisodiques » de synthèse d’ARN. 
Afin de comprendre la relation s’établissant entre ces deux phénomènes et la relation dynamique des gènes en réponse à des signaux s’opérant en amont, nous décrivons l’utilisation de l’imagerie de l’ARN sur cellules vivantes couplée avec la méthode de capture de conformation chromosomique au niveau du génome entier (Hi-C) et disséquons la régulation endogène du gène TFF1 répondant aux œstrogènes. 
Bien que TFF1 soit hautement inductible, nous observons de courtes périodes actives et des périodes inactives de durée variable allant de quelques minutes à plusieurs jours. L’hétérogénéité des périodes inactives donne lieu à ce que l’on appelle communément le « bruit » dans l’expression génique humaine et explique la distribution des protéines dans les tissus humains. 
Nous construisons ce faisant un modèle mathématique de régulation relayant la transcription, la structure chromosomique, et la capacité de la cellule à capter les changements de niveaux en oestrogènes et à prédire l’importante dynamique de cette hypervariabilité ; tout cela ne reflète toutefois pas un état biologique stable. Joseph Rodriguez, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 13 décembre 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

jeudi 13 décembre 2018

#thelancetrespiratorymedicine #GBD2017 #grippe #mortalité Mortalité, mordidité et hospitalisations du fait de la grippe et des infections de l’appareil respiratoire inférieur, 2017 : une analyse de l’Etude sur la Charge de Morbidité dans le Monde en 2017

Schéma conceptuel en pyramide du fardeau des Infections des Voies Respiratoires Inférieures IVRIs imputables à la grippe.
Transmission = Transmission
Burden = Fardeau
Inapparent = Inapparent
Moderate = Modéré
Severe = Sévère
Death = Décès
Hospitalised = Stade où l'on est Hospitalisé

Bien que la charge de morbidité de la grippe soit souvent discutée dans le contexte de pandémies historiques et de la menaces toujours présentes de futures pandémies; chaque année, un fardeau considérable d’infections des voies respiratoires inférieures (IVRI) et d’autres maladies respiratoires (comme la bronchite pulmonaire chronique obstructive) sont imputables à la grippe saisonnière. L’Étude sur la Charge de Morbidité dans le Monde 2017 (GBD 2017) représente un effort scientifique systématique pour quantifier la perte de santé associée à un ensemble exhaustif de maladies et de handicaps. Dans cet Article, nous mettons l’accent sur les IVRIs pouvant être attribuables à la grippe.

Nous avons modélisé l’incidence des IVRIs, des hospitalisations, et de la mortalité attribuable à la grippe pour chaque pays et entité infra-étatique par âge et par année entre 1990 et 2017, représentant l’ensemble des années prises en compte dans l’étude GBD 2017. Nous avons utilisé l’approche contrefactuelle faisant état d’une estimation de l’incidence des IVRIs, des hospitalisations, et de la mortalité ; puis en avons tiré la fraction à imputer à la grippe.

Les IVRIs imputables à la grippe ont été rendues responsables de 145 000 (Intervalle d’Incertitude [II] 95% 99 000-200 000) décès dans toute la gamme d’âges prise en compte dans l’étude GBD 2017 (16.4 décès pour 100 000 [II 95% 11.6-21.9]); le taux le plus élevé de mortalité tous âges confondus a été relevé en Europe de l’Est (5.2 pour 100 000 [II 95% 3.5-7.2]). 
Nous avons estimé que les IVRIs imputables à la grippe contribuaient pour 9 459 000 (II 95% 3 709 000-22 935 000) hospitalisations dues aux IVRIs et 81 536 000 journées d’hôpital (24 330 000-259 851 000). Nous avons estimé que 11.5% (II 95% 10.0-12.9) des épisodes de IVRIs étaient imputables à la grippe, correspondant à 54 481 000 (38 465 000 – 73 864 000) épisodes et ) 8 172 000 épisodes sévères (5 000 000-13 296 000).

Cette évaluation en profondeur du fardeau des IVRIs imputables à la grippe montre l’effet annuel substantiel sur la santé globale. Bien que le niveau préparation soit importante pour faire face à une potentielle pandémie, la perte de santé due à des IVRIs imputables à la grippe saisonnière ne devrait pas être négligée, et la vaccination devrait être prise en considération. Des efforts d’amélioration des mesures de prévention contre la grippe sont nécessaires. Ensemble des Collaborateurs à l’étude GBD 2017, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne le 12 décembre 2018

Financement: Fondation Bill & Melinda Gates

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

mercredi 12 décembre 2018

#trendsinendocrinologyandmetabolism #sphingolipides #maladiedeparkinson #parkinsonisme Sphingolipides dans la Pathogénèse de la Maladie de Parkinson et le Parkinsonisme

Métabolisme des lipides membranaires soumis à médiation des phénomènes de neurodégénérescence causés par des perturbations des gènes impliqués dans la maladie de Parkinson et le Parkinsonisme. Une perturbation de iPLA2-VIA, Vps35, et la surexpression de α-Syn altère la fonction des rétromères, menant à une perturbation du métabolisme des sphyngolipides et une accumulation de céramides. Cette dernière mène à l'activation d'une boucle de rétrocontrôle positif à l'origine de la perturbation de la fonction des rétromères et de l'accumulation de céramides dans les compartiments endolysosomiaux et des mitochondries, conduisant finalement à la mort neuronale. Abréviation:  α-Syn = α-synucléine   

Les mécanismes pathogéniques sous-jacents dans la maladie de Parkinson et le Parkinsonisme affectent le trafic mitochondrial et endolysosomal. Le complexe rétromère est requis pour récupérer certaines protéines à partir des endosomes et les emmener vers l’appareil de Golgi et la membrane plasmique. 
Ici, nous discutons comment la récupération rétromère-dépendante affecte aussi le métabolisme de la céramide. D’irréfutables études menées sur des modèles de maladie de Parkinson chez Drosophila et sur des neurones de mammifères révèlent une cascade pathogénique impliquant un dysfonctionnement du rétromère et des défauts mitochondriaux. Nous affirmons que les céramides jouent un rôle pathobiologique crucial, sur la base d'études menées sur Les mutants de Drosophila PLA2G6 et VPS35 ainsi que sur des cellules humaines knock down. De plus, des variants pathogéniques dans beaucoup de gènes codant pour les troubles du stockage lysosomal ont récemment été associé à la maladie de Parkinson, suggérant l’existence d’un potentiel chevauchement entre les mécanismes pathogéniques sous-tendant ces troubles. 
Nous proposons donc que la perturbation du métabolisme du céramide peut affecter les fonctions endolysosomales et mitochondriales; elle joue un rôle important dans la maladie de Parkinson et le Parkinsonisme. Guang Lin, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 6 décembre 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

mardi 11 décembre 2018

#thelancet #transplantation #cellulessouches #ixazomib Thérapie d’entretien per os avec ixazomib suivant transplantation autologue de cellules souches (TOURMALINE-MM3) : étude de phase 3 randomisée en double-aveugle et contrôlée par placebo

Cellules de myélome (National Cancer Institute, 14 février 2008)
Source: https://visualsonline.cancer.gov/details.cfm?imageid=4563

La thérapie d’entretien qui suit une transplantation de cellules souches autologues (ASCT) peut retarder la progression de la maladie chez les patients atteints de myélome multiple. L’ixazomib convient parfaitement comme thérapie d'entretien du fait sa simplicité d'administration (une seule administration hebdomadaire) et de sa faible toxicité. Dans cette étude, le but était de déterminer l’innocuité et l’efficacité de l’ixazomib comme thérapie de maintien, suivant une ASCT.

L’étude TOURMALINE-MM3 de phase 3, en double-aveugle et contrôlée par placebo, a eu lieu dans 167 cliniques ou sites hospitaliers situés dans 30 pays d’Europe, du Moyen Orient, d’Afrique, d’Asie, d’Amérique du Nord et d’Amérique du Sud. Les participants éligibles étaient des adultes porteurs d’un diagnostic confirmé de myélome multiple symptomatique selon les critères du Groupe de Travail International « Myélome » ; qui avaient obtenu une réponse au moins partielle après le suivi d’une thérapie d’induction standard suivie de l’administration de melphalan à haute dose (200 mg / m2) ainsi que d’une ASCT unique dans les 12 mois suivant le diagnostic. Les patients étaient répartis au hasard (3:2) pour recevoir ixazomib per os ou le placebo correspondant aux jours 1, 8, et 15 au cours de chaque cycle de 28 jours pendant 2 ans suivant l’induction, le traitement à haute dose et la transplantation. La dose initiale de 3 mg était augmentée à 4 mg à partir du cycle 5 si le traitement était toléré au cours des cycles 1-4. La randomisation était stratifiée par régime d’induction, en fonction du stade de la pathologie rencontré au moment de la pré-induction, et de la réponse au traitement administré après la transplantation. Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression de la maladie (PFS) dans l’analyse en intention de traiter. L’innocuité était évaluée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose d’ixazomib ou de placebo. (…). Le suivi de l’étude de poursuit encore à l’heure actuelle. 

Entre le 31 juillet 2014 et le 14 mars 2016, 656 patients étaient recrutés et répartis au hasard pour recevoir le traitement d’entretien ixazomib (n=395) ou le placebo (n=261). Avec une durée médiane de suivi de 31 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 27.3-35.7), nous avons observé une réduction de 28% du risque de progression ou de décès sous ixazomib versus placebo (PFS médiane 26.5 mois [Intervalle de Confiance -IC- 95% 23.7-33.8] versus 21.3 mois [18.0-24.7] ; hazard ratio 0.72, IC 95% 0.58-0.89 ; p=0.0023).  Aucune augmentation d’incidence de malignités secondaires n’était relevé avec le traitement ixazomib (12 [3%] patients) en comparaison du placebo (huit [3%] patients) au moment de cette analyse. 108 (27%) patients sur 394 du groupe ixazomib et 51 (20%) patients sur 259 du groupe placebo ont présenté des événements indésirables graves. Au cours de la période de traitement, un patient du groupe ixazomib est décédé et aucun patient du groupe placebo n’est décédé.

Le traitement d’entretien ixazomib prolonge la PFS et représente ainsi une option additionnelle de thérapie d’entretien post-transplantation chez des patients nouvellement diagnostiqués d’un myélome multiple. Prof Meletios A Dimopoulos, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 10 décembre 2018

Financement : Millennium Pharmaceuticals, filiale de Takeda Pharmaceutical Company.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

lundi 10 décembre 2018

#thelancetdiabetesandendocrinology #enfanttransgenre #adolescenttransgenre Traitement Hormonal pour l'Affirmation de l'Identité Sexuelle et Chirurgie chez les Enfants et Adolescents Transgenres

Traitements de l'affirmation de l'identité sexuelle chez les enfants et les adolescents

Les Directives de Pratiques Cliniques diffusées par l’Endocrine Society (USA) pour le traitement des personnes souffrant de troubles de l’identité sexuelle recommandent d’intervenir à l’aide de l’administration d’hormones sexospécifiques du sexe opposé (CSH) chez les enfants et adolescents transgenres qui ont besoin de traitement, et qui ont au préalable été soumis à une évaluation psychiatrique, et qui ont maintenu une identité transgenre persistante. Ladite intervention peut aider à affirmer son identité sexuelle en induisant des caractéristiques physiques masculines ou féminines conformes à l’expression du genre désiré, avec pour but d’améliorer la santé mentale et la qualité de vie. 
Quelques individus transgenres peuvent aussi souhaiter l’accès aux chirurgies permettant les modifications physiques et morphologiques allant dans le sens du genre désiré au cours de l’adolescence ; cependant, la recherche permettant d’indiquer aux chirurgiens et autres professionnels médicaux les meilleures pratiques cliniques sont rares. 
Cette revue de littérature explore en détails les données disponibles relatives à l’administration hormones sexospécifiques et aux interventions chirurgicales pratiquées chez les enfants et les adolescents transgenres, intégrant ces données aux résultats obtenus en termes de santé mentale, cognitive, des effets obtenus en termes cognitifs et physiques, des effets secondaires et données d’innocuité relevés. 
Cette petite quantité de données disponibles suggère, conformément aux directives internationales, que l’administration d’hormones sexospécifiques et la masculinisation de la poitrine chez les hommes transgenres sont associées à des améliorations de la santé mentale et de la qualité de vie. En revanche, les éléments de preuve concernant la vaginoplastie chez les femmes transgenres âgées de moins de 18 ans restent extrêmement rares. De ce fait, on ne peut encore conclure quant aux risques et les bénéfices des interventions pratiquées dans cette classe d’âge. Des recherches plus approfondies, menées à un niveau international est à recommander d’urgence ; afin de clarifier les effets psychologiques l’innocuité de telles interventions sur le long terme. Simone Mahfouda, BA Hons ; et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 6 décembre 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

jeudi 6 décembre 2018

#Cell #Cancer #CellulesT #CellulesNK #anticorpsmonoclonal L’anticorps monoclonal Anti-NKG2A est un Inhibiteur de Point de Contrôle qui Favorise l’immunité Anti-tumorale par Activation des Cellules T et les Cellules NK

Blocage d'un point de contrôle et potentialisation de l'activation des cellules NK
Blocage combiné d'un point de contrôle non redondant pour l'activation des cellules NK et des cellules T
Les inhibiteurs de point de contrôle ont révolutionné les traitements contre le cancer. Cependant, seule une minorité de patients répond à ces immunothérapies. Ici, nous faisons état du fait que le blocage inhibiteur du récepteur NKG2A augmente l’immunité tumorale en favorisant les fonctions effectrices des cellules Natural Killer (NK) et CD8+ chez la souris et chez l’homme. Le monalizumab, un anticorps anti-NKG2A humanisé, provoque l’augmentation de l’activité des cellules NK contre des cellules tumorales variées et a restauré la fonctionnalité des cellules T CD8+ en combinaison avec le blocage de l’axe PD-x. Le monalizumab a aussi stimulé l’activité des cellules NK contre les cellules cibles enrobées d’anticorps. Des résultats intermédiaires d’un essai de phase II monalizumab + cetuximab chez des patients préalablement traités pour un carcinome à cellules squameuses de la tête et du cou a montré un taux de réponse objective de 31%. Les événements indésirables les plus communément rencontrés étaient fatigue (17%), pyrexie (13%), et céphalée (10%). Le ciblage NKG2A avec le monalizumab est donc est mécanisme nouveau d’inhibition de point de contrôle favorisant l’immunité anti-tumorale par l’augmentation de l’activité des cellules T et NK, qui pourraient compléter les immunothérapies anticancéreuses de première génération. Pascale André, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 29 novembre 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

mercredi 5 décembre 2018

#thelancetgastroenterologyandhepatology #cancercolorectal #sigmoïdoscopie Effet sur l’incidence du cancer colorectal et de la mortalité par cancer colorectal d’un examen par sigmoïdoscopie flexible : suivi à long terme de l’essai randomisé US PLCO de dépistage du cancer

Dépistage du cancer colorectal par sigmoïdoscopie flexible
L’examen par sigmoïdoscopie flexible réduit l’incidence du cancer colorectal et la mortalité liée au cancer colorectal. De précédents résultats provenant de l’essai de dépistage des cancers de la Prostate, du Poumon, du Côlon-Rectum et de l’Ovaire (PLCO) ont rapporté une durée médiane de suivi de 12 ans. La question de savoir si le bénéfice est soutenu à long terme et s’il se maintient dans les deux sexes et chez tous les groupes d’âge demeure sans réponse précise. Nous faisons état ici des résultats à long terme à la suite de cinq années supplémentaires de suivi.

Les participants à l’essai PLCO ont été recrutés dans la population générale dans les zones de rassemblement de dix centres de dépistage situés aux États-Unis d’Amérique ; tous les patients étaient naïfs de dépistage et de traitement contre le cancer de la prostate, du poumon, du côlon-rectum ou de l’ovaire. 
De 1993 à 2001, les participants, âgés de 55-74 ans ont été répartis au hasard dans deux groupes ; dans le groupe examen standard ou le groupe examen par sigmoïdoscopie à la ligne de base et à nouveau à 3 ans ou à 5 ans. La randomisation a été réalisée par blocs et stratifiée par centre, âge, et sexe. Le critère principal était la charge de mortalité globale par cause et les critères secondaires incluaient l’incidence tumorale et sa stadification ; la cause de décès était déterminée sans connaissance de quel groupe de patients provenait le sujet décédé. Dans cette analyse, nous avons évalué l’incidence et les taux de mortalité dans leur globalité, par période de temps, et en fonction du sexe, de l’âge à la ligne de base (44-64 ans / 65 – 74 ans), la localisation tumorale (distale/proximale), et le stade de la maladie, sur la population en intention de traiter. (…).

Après une période de suivi de 15.8 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 13.2-18.0) pour l’incidence et de 16.8 ans (14.4-18.9) pour la mortalité, l’incidence du cancer colorectal était significativement plus faible dans le groupe d’intervention (1 461 cas ; 12.55 pour 10 000 personnes-années) que dans le groupe traitement standard (1 761 cas ; 15.33 pour 10 000 personnes-années ; Risque Relatif [RR] 0.82, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.76-0.88). De la même façon, la mortalité était plus faible dans le groupe d’intervention (417 décès ; 3.37 pour 10 000 personnes-années) que dans le groupe traitement standard (549 ; 4.48 pour 10 000 personnes-années ; RR 0.75, IC 95% 0.66-0.85). La réduction en termes de mortalité était limitée aux pathologies du colon distal, sans effet significatif sur le colon proximal. Des réductions en incidence étaient significativement plus élevées chez les hommes que chez les femmes (Pinteraction=0.04) et les réductions en mortalité étaient significativement plus importantes dans le groupe d’âge plus avancé (65-74 ans versus 55-64 ans à la ligne de base ; Pinteraction=0.01).

Les diminutions d’incidence du cancer colorectal et de la mortalité grâce au dépistage par sigmoïdoscopie sont soutenues sur le long terme. Les différences en fonction du sexe et de l’âge devraient être examinées dans les autres essais en cours sur le dépistage du cancer colorectal pour aider à clarifier si différentes stratégies de dépistage pouvaient permettre d’obtenir une réduction du risque plus élevée. Eric A Miller, PhD, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne en avant-première, 28 novembre 2018

Financement : Institut National de la Santé des États-Unis (NIH) pour la période de suivi de l’étude

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet / Traduction et adaptation : NZ