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vendredi 23 février 2018

#thelancetrespiratorymedicine #exclusif #MPOC #indacaterol #glycopyrronium Effet d’une déflation pulmonaire avec indacatérol + glycopyrronium au stade de remplissage ventriculaire chez des patients atteints d’hyperinflation pulmonaire et BPCO (CLAIM) : essai croisé monocentrique randomisé, contrôlé par placebo (CLAIM)

Spiromètre. Appareil servant à la mesure de la capacité vitale forcée.
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Spirodoc_FVC.jpg

L’hyperinflation pulmonaire en cas de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est associée avec des volumes biventriculaires et de fin de diastole réduits ainsi qu’une morbidité et mortalité accrues. La combinaison d’un médicament ß-agoniste à action prolongée (BAAP) et d’un antagoniste muscarinique à action prolongée (AMAP) est plus efficace pour ce qui est de réduire une hyperinflation que la combinaison AMAP-corticostéroïde inhalé ; mais une question non-élucidée demeure : la double thérapie bronchodilatatrice améliore-t-elle ou non la fonction cardiaque ?

Nous avons effectué une étude monocentrique croisée en deux phases, en double-aveugle, randomisée et contrôlée par placebo à l’Institut Fraunhofer de Toxicologie et de Médecine Expérimentale (Hanovre, Allemagne), qui est une clinique spécialisée.  Les participants éligibles étaient des patients atteints d’une MPOC âgés d’au moins 40 ans, présentant une hyperinflation pulmonaire (définie par un volume basal résiduel de > 135% du volume prévisible), un historique de tabagisme d’au moins 10 paquets-années, et une limitation du flux de l’air (FEV1<80% du flux prévisible et FEV1 post-bronchodilatateur : capacité vitale forcée <0.7). Les patients présentant une maladie cardiovasculaire stabilisée étaient éligibles, mais ceux présentant des arythmies, une insuffisance cardiaque, une maladie cardiaque ischémique non stabilisée, ou une hypertension non contrôlée ne l’étaient pas. Nous avons tiré au sort les participants (1:1) pour recevoir un traitement bronchodilatateur double combiné comprenant le BAAP indacaterol (110 μg sous forme de sel de maléate) + AMAP – glycopyrronium (50 μg  sous forme de sel de bromure) une fois par jour pendant 14 jours, suivi d’une période de lavage de 14 jours, puis le placebo apparié sur une période de 14 jours, ou  pour recevoir les mêmes traitements en ordre inversé. La randomisation était effectuée à l’aide de listes ; masquées aux investigateurs et aux patients. Le critère principal était l’effet de l’indacaterol-glycopyrronium versus placebo sur les volumes ventriculaire gauche et de fin de diastole, mesurés par IRM au jour 1 (visite 4) et au jour 15 (visite 5) au cours de la période de traitement 1 et aux jour 29 (visite 6) et 43 (visite 7) au cours de la période 2 de traitement sur toute la population per protocole. Les volumes ventriculaire gauche et de fin de diastole étaient indexées par rapport à la surface corporelle. L’innocuité a été évaluée chez tous les participants qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. (…).

Entre le 18 mai 2015 et le 20 avril 2017, nous avons réparti de manière aléatoire 62 patients éligibles dans les deux groupes, au total :  30 pour recevoir indacaterol-glycopyrronium suivi par le placebo et 32 pour recevoir le placebo suivi du indacaterol-pyrronium. Les 62 patients randomisés au total ont été inclus dans l’analyse en intention de traiter. Deux violations de protocole ont été notifiées et donc, 60 patients ont été inclus dans l’analyse per protocole. 57 patients ont suivi les traitements sur l’entièreté des deux périodes de traitements prévues par le protocole. À la suite du traitement indacaterol-glycopyrronium, le volume ventriculaire gauche de fin de diastole a augmenté de 55.46 mL/m2 en moyenne à la ligne de base (Erreur Standard [ES] 15.89) jusqu’à une moyenne de 61.76 mL/m2 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 57.68-65.84), comparé au changement à partir de la ligne de base de 56.42 mL/m2  (13.54) à 56.53 mL/m2 (52.43-60.62) après le placebo (différence moyenne entre les traitements 5.23 mL/m2 [IC 95% de 3.22 à 7.25 ; p<0.0001]).
Les événements indésirables les plus communément rapportés sous indacaterol-glycopyrronium étaient toux (chez neuf [15%] patients sur 59) et irritation de la gorge (chez sept [12%] patients). Sous placebo, les événements indésirables les plus communément rapportés étaient cépahalée (chez cinq [8%] patients sur 61) et infection des voies respiratoires supérieures (chez quatre [7%] patients). Deux patients ont présenté des événements indésirables graves : un (2%) après indacaterol-glycopyrronium (cancer de l’endomètre) et un (2%) après placebo (infarctus du myocarde) ; ces deux événements n’ont pas été imputés aux traitements. Aucun patient n’est décédé au cours de l’étude.

Il s’agit de la première étude de l’analyse de l’effet de la combinaison BAAP-AMAP sur la fonction cardiaque chez les patients atteints de MPCO et d’hyperventilation pulmonaire. Ce double traitement bronchodilatateur avec indacaterol-glycopyrronium a amélioré la fonction cardiaque de manière significative, en termes de volume ventriculaire gauche de fin de diastole. Ces résultats sont importants, du fait de la corrélation connue entre altération cardiovasculaire et MPCO ; ils soutiennent ce faisant l’utilisation de la bronchodilatation double chez les patients atteints de MPCO en l’absence de signes d’hyperinflation pulmonaire. Prof Jens M Hohfield, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 21 février 2018

Financement : Novartis GmbH

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

mercredi 21 février 2018

#thelancethiv #VIH1 #tenofoviralafenamide #emtricitabine #abacavir #lamivudine Tenofovir alafenamide + emtricitabine versus abacavir + lamivudine pour le traitement d’adultes virologiquement infectés par le VIH-1 : étude de non-infériorité de phase 3 randomisée en double-aveugle contrôlée par un traitement actif

Goma, RD Congo, 1er avril 2017. (...). L'infection à VIH est un sujet émotionnel qui interpelle la vie humaine. (...). A Goma comme ailleurs, les enfants, les femmes et les hommes sortent toujours en grand nombre pour écouter des messages de prévention, de compassion, et d'espoir. (...).
Source iconographique et légendaire: https://www.flickr.com/photos/monusco/26984062199

Abacavir et le tenofovir alafenamide sont moins toxiques pour l’os en comparaison du tenofovir disoproxil fumarate. Notre but était de comparer l’innocuité et l’efficacité de tenofovir alafenimide + emtricitabine avec celles d’abacavir + lamivudine.

Dans cette étude de non-infériorité de phase 3 randomisée, en double-aveugle, et contrôlée par un traitement actif, des adultes (âge 18 ans) VIH-1 positifs ont été sélectionnés dans 79 sites situés dans 11 pays d’Amérique du Nord et d’Europe. Les participants éligibles étaient virologiquement supprimés (ARN de VIH-1 < 50 copies par mL) et sous traitement trithérapique stable contenant abacavir + lamivudine. Les participants ont été répartis de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’une séquence de randomisation générée par ordinateur (blocs de 4) pour passer à un traitement par comprimés à dose fixe de tenofovir alafenamide (10 mg ou 25 mg) + emtricitabine (200 mg) ou rester sous abacavir (600 mg) + lamivudine (300 mg), avec le placebo correspondant, tout en continuant la prise du troisième médicament. La randomisation a été stratifiée en fonction du troisième médicament (…) au moment de la sélection. Ni les investigateurs, ni les participants, ni le personnel de l’étude administrant les traitements, évaluant les résultats, et collectant les données, n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal de l’étude était la proportion de participants virologiquement supprimés (ARN de VIH-1 <  50 copies par mL) à la semaine 48 (évaluation effectuée par algorithme de capture instantanée), avec une marge de non-infériorité de 10%. L’analyse de finalité principale a été effectuée chez tous les participants recrutés avant le 23 mai 2016 (à l’atteinte de la cible en termes d’effectif), et l’analyse d’innocuité a été réalisée chez tous les participants recrutés qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude (y compris les patients recrutés après la date d’atteinte de la cible en termes d’effectif). (…).

Le recrutement pour cette étude a commencé le 29 juin 2015, avec le 23 mai 2016 comme date butoir de recrutement pour l’évaluation du critère principal de l’étude de la semaine 48. 501 participants ont été répartis de manière aléatoire et reçu un traitement. A la semaine 48, la suppression virale était maintenue chez 227 (90%) participants sur les 253 recevant tenofovir alafenamide + emtricitabine en comparaison des 230 (93%)  participants sur les  248 recevant abacavir + lamivudine (différence -3.0%, Intervalle de Confiance [IC] de -8.2 à 2.0), montrant ainsi une non-infériorité. Peu de participants sont sortis d’étude du fait d’événements indésirables : 12 (4%) participants sur 280 du groupe tenofovir alafenamide + emtricitabine et neuf (3%) participants sur 276 du groupe abacavir + lamivudine. Trois patients ont présenté des événements indésirables graves imputables aux traitements : un patient a présenté une colique rénale et un patient a présenté une neutropénie dans le groupe tenofovir alafenamide + emtricitabine, et un patient a présenté un infarctus du myocarde dans le groupe abacavir + lamivudine. Il n’y a pas eu de décès imputables aux traitements.

Le tenofovir alafenamide, en combinaison avec emtricitabine et d’autres produits comme troisième médicaments, a maintenu une efficacité élevée avec un profil d’innocuité au niveau du rein et de l’os similaire à celui obtenu sous abacavir. Chez les patients virologiquement supprimés, le régime de traitement contenant tenofovir alafenamide pourrait être une alternative à ceux comprenant abacavir, sans crainte de réapparition de toxicité rénale ou d’hyperlipidémie. Alan Winston, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 20 février 2018

Financement : Gilead Sciences Inc.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ          

mardi 20 février 2018

#trendsinendocrinologyandmetabolism #nutriments #stress #cancer Privation de nourriture, résistance au stress, et cancer

Fasting = Jeune
FMD - fasting mimicking diet - = Régime alimentaire mimant le jeûne
Glucose = Glucose
Amino acids = Acides aminés
Other nutrients = Autres nutriments
Normal cell = Cellule normale
Cancer cell = Cellule cancéreuse
Other oncogenes = Autres oncogènes
Protection = Protection
Survival = Survie
Regeneration = Régénérescence
Oxydative stress = Stress oxydatif
DNA damage = dommage causé à l’ADN
Death = Mort
Représentation schématique des mécanismes de résistance différentielle au stress (DSR) et de la sensibilisation différentielle au stress (DSS) en réponse au jeune et aux régimes mimant le jeûne (FMDs). Dans les cellules normales, les protéines et enzymes en aval du glucose, d’IGF1, et d’autres voies de signalisation de facteurs de croissance, incluant TOR, PKA, et AKT, sont soumises à régulation négative en réponse au jeûne et aux FMDs. Cette régulation négative stoppe ou diminue la croissance et stimule l’activation des gènes de résistance au stress menant à une protection contre la chimiothérapie (DSR) et d’autres médicaments, la survie, et la régénérescence. En revanche, les cellules cancéreuses sont sensibilisées par les jeûnes/FMDs du fait de l’activité constitutive des oncoprotéines, qui exercent une régulation négative sur la résistance au stress et stimulent la génération de dérivés réactifs de l’oxygène, ainsi que la mort cellulaire (DSS). (…)      

Les cellules cancéreuses se caractérisent par une dérégulation des signaux de transduction et des voies métaboliques menant à une augmentation de la captation de glucose, une fonction mitochondriale altérée, et un échappement des signaux anti-promoteur. Les régimes de jeûne, ainsi que les régimes mimant le jeûne (FMDs), représentent des démarches particulièrement prometteuses de stimulation d’effets différentiels sur les cellules normales et sur les cellules malignes. Ces effets sont causés d’une part par la baisse en IFG-1, insuline, et glucose et par l’augmentation en IFGBP1 et en corps cétoniques, qui agissent sur le milieu en forçant les cellules cancéreuses à compter plus sur les métabolites et les facteurs qui sont limitants dans le sang, les conduisant ce faisant vers la mort cellulaire. Ici, nous discutons les expériences menées in vitro sur cellules en culture et in vivo sur des modèles animaux de laboratoire démontrant les effets différentiels du jeûne sur les cellules normales et sur les cellules cancéreuses, ainsi que les mécanismes responsables de ces effets. Roberta Buono et Valter D. Longo, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 17 janvier 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

lundi 19 février 2018

#thelancet #diabètedetype1 #exclusif #glycémie #monitorage Monitorage continu de la glycémie en temps réel chez des adultes atteints de diabète de type 1 et prise de conscience altérée de leur hypoglycémie ou hypoglycémie sévère traitée avec de multiples injections quotidiennes d’insuline (HypoDE) : essai multicentrique randomisé et contrôlé

Le coureur automobile Charlie Kimball (USA) est équipé d'un dispositif médical de contrôle de la glycémie Dexcom.
Source iconographique: https://www.flickr.com/photos/thebusybrain/4463162379 

L’efficacité d’un monitorage continu de la glycémie en temps réel (rtCGM) en évitement de l’hypoglycémie chez des individus à risque atteints de diabète de type 1 traités avec de multiples injections quotidiennes d’insuline (MDI) reste inconnue. Notre but était de définir si l’incidence et la sévérité de l’hypoglycémie peut être diminuée par l’utilisation du trCGM chez ces sujets.

L’étude HypoDE était une étude multicentrique à groupes parallèles en ouvert, randomisée et contrôlée, effectuée sur une durée de 6 mois dans 12 services de traitement du diabète situés en Allemagne. Les participants éligibles étaient atteints d’un diabète de type 1 et présentaient un historique de prise de conscience altérée de leur hypoglycémie au cours de l’année précédente. Tous les participants étaient équipés d’un système rtCGM pendant 28 jours, puis étaient soumis à répartition aléatoire dans les groupes, en ouvert, pour être placés sous contrôle rtCGM (Système Mobile Dexcom G5) sur une durée de 26 semaines (groupe suivi) ou pour continuation de l’autocontrôle de leur glycémie (groupe contrôle). La randomisation par blocs avec répartition 1:1 des groupes était effectuée centralement, avec le site d’étude comme variable de stratification. La mise en aveugle des participants et des sites d’étude n’a pas été possible pour cet essai. Les participants appartenant au groupe de contrôle étaient équipés d’un système rtCGM invisible au cours de la phase de suivi (semaines 22 à 26). Le critère principal de l’étude était le nombre d’événements hypoglycémiques, ajusté par rapports aux valeurs de base (définis comme une glycémie mmol/L sur une durée 20 minutes) au cours de la phase de suivi. L’analyse sur l’ensemble des données recueillies comprenait des participants équipés du système rtCGM au cours des périodes de référence et des périodes de suivi. L’analyse en intention de traiter comprenait tous les participants randomisés. (…).

Entre le 4 mars 2016 et le 12 janvier 2017, 149 participants étaient répartis de manière aléatoire (n=74 dans le groupe de contrôle ; n=75 dans le groupe rtCGM) et 141 ont participé à la phase de suivi dans son entièreté (n=66 pour le groupe de contrôle et n=75 dans le groupe rtCGM). Le nombre moyen d’événements hypoglycémiques par 28 jours était diminué de 10.8 (Erreur Standard [ES]=10.0) à 3.5 (4.7) ; les réductions parmi les participants du groupe de contrôle étaient négligeables (de 14.4 [12.4] à 13.7 [11.6]). L’incidence des évènements hypoglycémiques a diminué de 72% chez les participants du groupe rtCGM (ratio du taux d’incidence 0.28 [Intervalle de Confiance [IC] 0.20-0.39], p<0.0001). 18 évènements indésirables graves ont été rapportés : sept dans le groupe de contrôle, dix dans groupe rtCGM, et un avant la randomisation. Aucun évènement n’a été considéré comme lié au dispositif médical investigué.

L’utilisation de rt CGM a réduit le nombre d’événements hypoglycémiques chez les sujets atteints de diabète de type 1 sous traitement MDI présentant une prise de conscience altérée de leur hypoglycémie ou hypoglycémie sévère. Prof Lutz Heinemann, PhD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 16 février 2018

Financement : Dexcom Inc.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

jeudi 15 février 2018

#trendsincellbiology #phagocyte #rétine #testiculeRepenser les phagocytes : Indices provenant de la rétine et des testicules

La clairance des cellules apoptotiques provoque de multiples effets sur les phagocytes. A la suite de la reconnaissance d’une cellule apoptotique par les récepteurs des phosphatidylsérines (PtdSer), des évènements transcriptionnels multiples sont initiés, affectant la biologie du phagocyte. (...).
IGF1 agit sur les cellules à proximité en stimulant la captation des microvésicules.
Le relâchement de TGFβ, PGE2, etc... a un effet suppresseur sur l'inflammation locale.
Calcium burst = Jaillissement de calcium
Wound healing program = programme de cicatrisation des plaies
Corpse internalisation = Internalisation des déchets cellulaires
Mitochondrial fission = Fission mitochondriale
Mitochondrial uncoupling = Découplage mitochondrial
Cholesterol efflux via ABCA1 = Efflux de cholestérol 

Les phagocytes spécialisés représentent une nouvelle classification qui recouvrent actuellement les cellules de Sertoli (SCs) des testicules et les cellules rétiniennes pigmentaires (RPE) de la rétine. Alors que ces cellules soutiennent des tissus très divers, elles présentent un degré de similarité frappant comme phagocytes et selon des schémas allant au-delà de la simple clairance des cellules. La clairance des cellules germinales apoptotiques, des débris cellulaires, et des segments externes des photorécepteurs est une fonction primordiale de ces cellules, et la nature unique de leur clairance font de ces phagocytes spécialisés l’unique modèle cellulaire disponible pour l’étude de l’implication au sens large du phénomène de clairance cellulaire in vivo. Les fonctions assurées par les phagocytes spécialisés pourraient apporter des éclairages nouveaux sur la manière dont la phagocytose agit sur l’homéostasie des tissus et la modulation de l’immunité. Dans cette revue de littérature, nous examinons les remarquables similarités entre SCs et les RPE en tant que phagocytes spécialisés, ainsi que les effets physiologiques de la clairance cellulaire au sein de ce tissu. Kristen K. Penberthy, et al, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 14 février 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

mercredi 14 février 2018

#trendsincognitivesciences #humains #primates #cerveau Comment le Cerveau des Primate Varie et Évolue

Expansion au cours de l’Evolution versus variabilité chez le Macaque et chez les humains. 
Cartographie de l’expansion du cerveau observée du Macaque à l’Humain montrant les régions soumises la plus forte expansion observée dans l’évolution chez les humains (en haut). Variabilité de la distribution de substance grise chez les macaques (en bas à gauche) et les humains (en bas à droite). Les résultats de Croxson et coll. indiquent une association positive significative entre expansion aréale et variabilité de la substance grise des lobes limbiques et temporaux chez l’homme, une association négative dans le lobe occipital, et aucune association claire (corrélation faible ou pas de corrélation) dans les lobes frontaux et pariétaux. Les cerveaux de macaque et les cerveaux humains ne sont pas à l’échelle. (…).  
Les études portant sur l’évolution du cerveau tendent à se focaliser sur les différences d’une espèce animale à l’autre, plutôt que sur les variations au sein d’une même espèces. Une nouvelle étude mesure et compare la variation intraspécifique de l’anatomie du cerveau du cerveau macaque et du cerveau humain, afin d’explorer l’effet produit par la diversité à court terme sur l’évolution à long terme. Aida Gómez-Robles, dans Trends in Cognitive Sciences, publication en ligne en avant-première, 18 janvier 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

mardi 13 février 2018

#Cell #cellulesNK #cancer #cDC1 Les cellules NK stimulent le recrutement de cDC1 pour intégration dans le microenvironnement tumoral assurant le contrôle immunitaire du cancer

Immune Control = Contrôle Immunitaire
Immune escape = Echappement immunitaire
NK cells = Cellules NK
COX-deficient tumor = Tumeur non productrice de PGE2
COX-sufficient tumor
Tumeur non productrice de PGE2
Les cellules dendritiques conventionnelles de type 1 (cDC1) sont cruciales à l’immunité antitumorale, et leur abondance au sein des tumeurs est associée à la réjection médiée par l’immunité et le succès de l’immunothérapie. Ici, nous montrons que l’accumulation de cDC1 dans les tumeurs de souris dépend fréquemment des cellules natural killer (NK) qui produisent les chimioattractants CCL5 et XCL1 par les cellules cDC1. De la même façon, chez l’homme, les transcrits intratumoraux CCL5, XCL1, et XCL2 sont en étroite corrélation avec les signatures géniques des deux types cellulaires NK et cDC1 et sont associés avec la survie globale des patients. Notamment, la production tumorale de prostaglandine E2 (PGE2) conduit à l’évasion immunitaire de l’axe cellulaire NK-cDC1, en partie par l’altération de la viabilité des cellules NK et par la production de chimiokines, de même que par la régulation négative de l’expression du récepteur aux chimiokines des cellules cDC1. Nos résultats révèlent l’existence d’un point de contrôle cellulaire et moléculaire pour ce qui est du recrutement des cellules 1cDC intratumorales ciblées par PGE2 dérivé des tumeurs en échappement immunitaire ; point de contrôle qui pourrait être exploité pour la thérapie du cancer. Jan P. Böttcher, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 8 février 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ