jeudi 9 avril 2020

#thelancetinfectiousdiseases #plasmodiumfalciparum #plasmodiumvivax #paludisme Association entre proportion d’infections au Plasmodium falciparum et d’infections au Plasmodium vivax détectées par surveillance passive et ampleur du réservoir asymptomatique au sein d’une population : analyse mutualisée de données couplées entre centre de santé et données communautaires

Micrographie d'une coloration Giemsa de frottis sanguin en couche mince présentant des trophozoïtes de Plasmodium vivax et Plasmodium falciparum en anneau.
Source iconographique et légendaire: http://www.publicdomainfiles.com/show_file.php?id=13530537617744

Les données relatives aux cas de paludisme collectées passivement sont le fondement sur lequel reposent les prises de décision de politique de prévention des autorités de santé publique. Cependant, du fait de l’existence d’une immunité propre à une population donnée, les infections peuvent ne pas présenter suffisamment de symptômes patents entraînant les personnes à consulter. La compréhension des proportions relatives d’infections à Plasmodium spp (toutes espèces et sous-espèces confondues) dont on s’attend à ce qu’elles soient détectées par les systèmes de santé est cardinale dans un contexte de volonté d’éradication. Le but de cette étude était de déterminer l’association entre la proportion des infections détectées et l’intensité de transmission de Plasmodium facliparum et de Plasmodium vivax dans plusieurs contextes endémiques.

La proportion de personnes impaludées détectée en routine, P(Detect), était dérivé des données couplées d’enquêtes transversales et de données d’impaludation recueillies dans les centres de santé. P(detect) était estimé à l’aide d’un modèle Bayésien dans 431 clusters s’étendant des Amériques à l’Asie et à l’Afrique. L’association entre P(Detect) et prévalence du paludisme était évaluée au fil du temps à l’aide de modèles de régression log-linéaires. Les changements de P(Detect) au fil du temps étaient évalués à l’aide de données en 13 repères temporels sur 2 ans, en Gambie.

La valeur médiane estimée de P(Detect) sur l’ensemble des clusters était de 12.5% (Intervalle Interquartile [IQR] 5.3-25.0) pour P falciparum et de 10.1% pour P vivax ; cette valeur montrait une décroissance quand la valeur estimée log-PCR de prévalence communautaire était en croissance (rapport de cotes ajustés [RC] pour P falciparum 0.63, Intervalle de Confiance [IC] 0.57-0.69 ; RC ajusté pour P vivax 0.52, 0.47-0.57). Les facteurs associés à une augmentation de P(Detect) incluaient une perception plus faible des dimensions de population, une saison à propagation élevée de la maladie, et une récente augmentation (au cours de l’année précédente) en termes d’intensité de propagation de la maladie.

La nombre - en proportion des personnes examinées - de de toutes les infections détectées dans les systèmes de santé augmente une fois que l’intensité de propagation est suffisamment faible. 
La meilleure explication pour P falciparum est la suivante :  une exposition réduite à l’infection mène à des niveaux plus bas de protection immunitaire dans la population, augmentant ce faisant le risque de voir des personnes infectées présenter une pathologie patente et ; de ce fait, aller effectivement consulter. 
Cette explication pourrait également être vraie pour P vivax, mais une compréhension meilleure de la biologie de sa propagation est nécessaire pour pouvoir expliquer la tendance observée. 
Dans un contexte de faible transmission et de pré-élimination, l’accroissement de l’accès aux soins et l’amélioration des comportements de volonté de consulter de la part des personnes infectées conduiront à une proportion augmentée d’infections détectées dans les communautés de populations et pourrait contribuer à stopper plus rapidement la contagion. Gilian Stresman, PhD, et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant-première, 8 avril 2020

Financement : Wellcome Trust

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

lundi 6 avril 2020

#thelancetoncology #CBNPC #métastasescérébrales #pembrolizumab Pembrolizumab pour le traitement des patients atteints de CBNPC avec métastases cérébrales : résultats à long terme et analyse de biomarqueurs à partir d’un essai de phase 2 non-randomisé, ouvert

Micrographie à fort grossissement d'une métastase cérébrale. On distingue le tissu sain sur la gauche; et le tissu tumoral sur la droite. La démarcation nette entre le tissu sain et le tissu tumoral est typique des métastases cérébrales.
Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Brain_metastasis_-_high_mag.jpg

Nous avons réalisé un essai sur le pembrolizumab chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) ou d’un mélanome avec métastases non traitées pour déterminer l’activité du blocage de PD-1 dans le Système Nerveux Central (SNC). (…). Nous rapportons ici un rapport (…) mis à jour d’une nouvelle cohorte CBNPC.

C’était un essai de phase 2 réalisé chez des patients hospitalisés au Centre de Traitement du Cancer de Yale (CT, USA). Les patients éligibles avaient au moins 18 ans, étaient atteints d’un CBNPC de stade IV avec au moins une métastase cérébrale de 5 mm à 20 mm, non précédemment traitée(s) ou en progression après radiothérapie, exempts de symptômes neurologiques, ne nécessitaient pas de traitement aux corticostéroïdes ; et présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group Performance) inférieur à deux. 
Les critères de Réponse Modifiée selon les Critères d’Évaluation des Tumeurs Solides (mRECIST) ont été appliqués pour évaluer la pathologie au niveau du SNC (…). Les patients ont été traités au pembrolizumab à raison de 10 mg/kg toutes les deux semaines. Les patients étaient répartis en deux cohortes : la cohorte n°1 était constituée de patients chez qui l’expression de PD-L1 était d’au moins 1% et la cohorte 2 était constituée de patients chez qui l’expression de PD-L1 était inférieure à 1% ou non évaluable. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la proportion de patients obtenant une réponse au niveau des métastases cérébrales (réponse partielle ou réponse complète, selon mRECIST). Tous les patients traités étaient analysés pour réponse au traitement. (…).

Entre le 31 mai 2014 et le 21 mai 2018, 42 patients ont été traités. La période médiane de suivi était de 8.3 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 4.5-26.2). 
-11 (29.7% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 15.9-47.0]) patients sur 37 de la cohorte 1 ont présenté une réponse au traitement de leur métastase cérébrale. 
Aucune réponse au traitement n’a été relevée dans la cohorte 2. 
-Les évènements indésirables de grade 3-4 liés au traitement incluaient deux patients atteints de pneumonie ; et un patient atteint pour chacun des symptômes constitutionnels suivants : colite, insuffisance surrénalienne, hyperglycémie, hypokaliémie. Des évènements indésirables graves sont survenus chez six (14%) patients sur 42 et comprenaient pneumonie (n=2), insuffisance rénale aigüe, colite, hypokaliémie, et insuffisance surrénalienne (n=1 pour chacun des évènements). Aucun décès n’a été relevé.

Le pembrolizumab présente une activité dans les métastases cérébrales originaire d’un CBNPC primaire ; l’expression de PD-L1 de ces métastases doit être d’au moins 1% ; en outre, l’administration de pembrolizumab est sûr chez les patients n’ayant pas reçu de traitement préalable contre leurs métastases cérébrales. De futures investigations chez les patients atteints d’une pathologie cérébrale avec pour origine un CBNPC est justifiée. Sarah B Goldberg, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 3 avril 2020

Financement : Merck et Centre d’Étude du Cancer de Yale

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

P.S. Note de l'éditeur du présent post: 
Je vous recommande la lecture de:
pour mieux appréhender le principe servant de force motrice au travail de Sarah B Goldberg, MD, et al, présenté ci-dessus.

vendredi 3 avril 2020

#thelancetrespiratorymedicine #landiolol #tachyarythmie #betabloquant Efficacité et innocuité du landiolol, un antagoniste ß1-sélectif à action ultra-courte, pour le traitement de la tachyarythmie liée à une septicémie (J-Land 3S) : essai multicentrique ouvert randomisé contrôlé

C'est Louis Pasteur qui, en 1884, a découvert le vibrion septique provoquant la septicémie
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Louis_Pasteur.jpg

La tachycardie et la fibrillation auriculaire surviennent fréquemment chez des patients traités pour une septicémie ou pour un choc septique; ces manifestations sont de mauvais pronostic. Les traitements des tachyarythmies sont le plus souvent inefficaces ou contrindiqués dans ce contexte. Notre but était d’investiguer l’efficacité et l’innocuité du landiolol, un ß-bloquant d’action ultra-courte, pour le traitement des tachyarythmies liées à une septicémie.

Nous avons réalisé un essai multicentrique, ouvert, randomisé, contrôlé dans 54 hôpitaux situés au Japon. Les patients admis en unité de soins intensifs qui étaient placés sous traitement conventionnel contre la septicémie, selon les recommandations cliniques pour la gestion de la septicémie ; qui avaient d'autre part développé une tachyarythmie par la suite, étaient recrutés. 
Les principaux critères d’inclusion incluaient un âge égal à 20 ans ou plus, le diagnostic d’une septicémie selon la 3ème édition des Critères Internationaux définissant la Septicémie et le Choc Septique, la nécessité d’administration de catécholamines pour le maintien d’une pression artérielle moyenne à 65 mm Hg pendant au moins 1h, et des pulsations cardiaques de 100 battements par minute (bpm) ou plus sans changement de la dose administrée de catécholamines sous diagnostic de fibrillation auriculaire, de flutter auriculaire, ou de tachycardie sinusale. Seuls les patients ayant développé ces symptômes et signes dans les 24h avant la randomisation, et dans les 72h après leur admission en unité de soins intensifs, étaient désignés à titre prospectif pour rejoindre le groupe de patients recevant le traitement conventionnel contre la septicémie (groupe contrôle) ou le traitement conventionnel contre la septicémie plus landiolol (groupe landiolol). 
Le landiolol hydrochloride a été perfusé par voie intraveineuse à la dose initiale de 1 μg/kg par minute dans les 2h qui ont suivi la randomisation et la dose a pu être augmentée per protocole jusqu’à la dose maximale de 20μg/kg par minute. Les patients des deux groupes ont reçu le traitement conventionnel selon des directives en vigueur au Japon édictées en 2016 (…), incluant réanimation respiratoire et liquidienne, et administration d'antimicrobiens et de catécholamines. Les médecins traitants étaient requis pour stabiliser l’état hémodynamique avant randomisation. La randomisation a été réalisée à l’aide d’un système centralisé de randomisation et l’allocation dynamique dans les groupes a été réalisée à l’aide à l’aide d’une méthode de minimisation; et stratifiée par centre de soins, fréquence cardiaque à la randomisation (≥100 bpm à <120 bpm ou ≥120 bpm), et par âge (<70 ans ou ≥70 ans). 
Le critère principal d’évaluation était la proportion de patients présentant une fréquence cardiaque de 60-94 bpm 24h après la randomisation. Les patients de pouvant présenter de données de fréquence cardiaque 24h après la randomisation étaient pris en charge en qualité de non-répondeurs. 
Le critère principal était analysé sur l’ensemble d’analyse intégral (…), alors que l’innocuité était analysée selon le traitement reçu. (…)

Entre le 16 janvier 2018 et le 22 avril 2019, 151 patients ont été répartis au hasard dans les groupes : 76 patients ont rejoint le groupe landiolol et 75 patients ont rejoint le groupe contrôle. Une proportion significativement plus importante de patients recevant le landiolol présentaient une fréquence cardiaque de 60-94 bpm après randomisation par rapport aux patients du groupe contrôle (55% [41 sur 75] versus 33% [25 sur 75]), avec une différence intergroupe de 23.1% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 7.1-37.5 ; p=0.0031). 
Des évènements indésirables étaient observés chez 49 (64%) patients sur 77 dans le groupe landiolol et chez 44 (59%) patients du groupe contrôle, avec des évènements indésirables graves (évènements indésirables conduisant au décès inclus) chez neuf (12%) patients sur 77 et huit (11%) patients sur 74. Des évènements indésirables graves liés au landiolol sont survenus chez cinq (6%) patients sur 77, incluant diminution de la pression artérielle chez trois patients (4%) ; arrêt cardiaque, diminution de la fréquence cardiaque, diminution de la fraction d’éjection sont survenus chez un patient chacun (1%).

Le landiolol a eu pour résultat un nombre significativement plus élevé de patients atteints de septicémie à atteindre une fréquence cardiaque de 60-94 bpm à 24h et une nombre significativement plus bas d’incidence de nouvelles arythmies. Le landiolol était également bien toléré, mais devrait être utilisé sous contrôle de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque du fait du risque d’hypotension chez les patients atteints de septicémie et de choc septique. Prof Yasuyuki Kakithana, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 31 mars 2020

Financement : Ono Pharmaceutical Co.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

mercredi 1 avril 2020

#trendsinbiochemicalsciences #mimétisme #motifmoléculaire #bactériepathogène des Motifs Moléculaires Linéaires Courts par les Bactéries Pathogènes : Une Opportunité Médicament

Exemples Représentatifs de Mimétisme de Motif Moléculaire Utilisé par les Bactéries Pathogènes pour Interférer avec les Processus propres à la Cellule Hôte

Exemples de protéines sécrétées par les bactéries qui contiennent ou interagissent avec des motifs moléculaires courts (en rouge) interférant avec les voies de signalisation de l’hôte (boîtes marron) ayant ultimement un effet sur l’infection. Les protéines de l’hôte sont représentées par des boîtes vertes ; les complexes protéiques sont représentés par des boîtes bleues. Abréviations : EPEC, Escherichia coli entéropathogène ;  LF, facteur létal ; MAPK, protéine kinase activée par un mitogène ; PA, antigène protecteur ; SFK, protéine-kinases de la famille Src.

Les bactéries pathogènes ont développé des stratégies complexes pour réussir à survivre et proliférer dans chez leurs hôtes. À tous les niveaux du cycle infectieux, des interactions directes avec les cellules hôtes surviennent. Beaucoup de bactéries sont reconnues comme sécrétrices de protéines, comme par exemple les protéines effectrices et les toxines, directement vers la cellule hôte, avec le potentiel d’interférer avec ses voies régulatrices, soit enzymatiquement soit par le truchement d’intéractions protéine-protéine (PPIs). Les motifs moléculaires linéaires courts (SLiMs) sont de petites molécules présentes en abondance dans les protéines de signalisation cellulaires. Ici, nous rapportons des exemples de mimétisme SLiM ressemblant à celui chez les eucaryotes, utilisé par les bactéries pathogènes pour séquestrer la machinerie cellulaire de l’hôte; et discutons la manière dont les médicaments ciblant les réseaux de signalisation cellulaire soumise à régulation SLiM sont évalués, pour ce qui est de leur potentiel d’action sur les infections bactériennes. Cette opportunité anti-infectieuse peut devenir un contributeur essentiel dans le renouveau des stratégies antibiotiques. Hugo Sámano-Sánchez, Toby J. Gibson, dans Trends in Biochemical Sciences, publication en ligne en avant-première, 30 mars 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

lundi 30 mars 2020

#thelancetinfectiousdiseases #COVID-19 #exclusif #premierspatientsfrance Données cliniques et virologiques provenant des premiers cas de COVID-19 en Europe : série de cas

Le COVID-19 est une épidémie mondiale
Source iconographique https://pixabay.com/illustrations/covid-19-word-cloud-virus-epidemic-4979665/

Le 31 décembre 2019, la Chine a rendu compte d'un cluster de cas de pneumonie chez l’homme à Wuhan, Province de Hubei. Le pathogène responsable est un nouveau coronavirus, le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2). Nous rapportons des caractéristiques pertinentes des premiers cas d’infection confirmée décelés en Europe, nommée maladie du coronavirus 2019 (coronavirus disease 2019 (COVID-19), avec le premier patient diagnostiqué le 24 janvier 2020.

Dans cette série de cas, nous avons suivi cinq patients admis à l’Hôpital Bichat (Université Claude Bernard, Paris, France) et à l’hôpital Pellegrin (Université de Bordeaux, France) et diagnostiqués du COVID-19 à l’aide de la RT-PCR semi-quantitative réalisée sur des prélèvements nasopharyngés. Nous avons étudié les types cliniques et charges virales à partir de différents échantillons (nasopharyngés, sanguins, urinaires, et d’excréments), recueillis une fois par jour pendant trois jours à partir de l’admission à l’hôpital, puis tous les deux ou trois jours jusqu’à leur sortie de l’hôpital. Tous les échantillons ont été réfrigérés et acheminés vers les laboratoires du Centre National de Référence des Virus des Infections Respiratoires (Institut Pasteur, Paris ; et Hospices Civils de Lyon, Lyon, France), où l’extraction d’ARN, la réalisation de la RT-PCR en temps réel, l’isolation du virus et les procédures de titration ont eu lieu.

Le groupe de patients était constitué de trois hommes (âgés de 31 ans, 48 ans, et 80 ans) et de deux femmes (âgées de 30 ans et de 46 ans) ; tous les patients étaient d’origine chinoise ; ils avaient effectué un voyage de la Chine vers la France vers la mi-Janvier 2020. Trois évolutions cliniques différentes sont décrites : (1) deux femmes pauci-symptomatiques diagnostiquées dans la journée suivant la détection des symptômes, présentant des titres élevés de SARS-CoV-2 nasopharyngés dans les 24 heures suivant le début de la maladie (5.2 et 7.4 log10 copies pour 1000 cellules, respectivement) et une présence d’ARN viral dans les fèces ; (2) une progression de la maladie en deux étapes chez deux jeunes hommes, avec une aggravation secondaire environ dix jours après le début de la maladie malgré une baisse rapide de la charge virale dans les échantillons nasopharyngés; et (3) un homme de 80 ans présentant une évolution rapide vers des défaillances d’organes multiples et un niveau élevé de charge virale persistant dans le tractus respiratoire inférieur et supérieur avec une dissémination systémique du virus assortie d’une détection du virus dans le plasma. Le patient de 80 ans est décédé au jour 14 de la maladie (14 février 2020) ; tous les autres patients ont récupéré et sont sortis d’hôpital le 19 février 2020.

Nous avons illustré trois différentes types cliniques et biologiques d’évolution chez cinq patients infectés par le SARS-CoV-2 à l’aide d’une stratégie de prélèvements virologiques complète. Notre opinion est que ces résultats contribueront à une meilleure compréhension de l’histoire naturelle de la maladie et contribuera aux avancées dans l’implémentation de stratégies efficaces pour le contrôle de l’infection. Prof François-Xavier Lescure, MD, et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant-première, 27 mars 2020

Financement : REACTing (Research & Action Emerging Infectious Diseases)

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ  

vendredi 27 mars 2020

#Cell #maladiemitochondriale Maladies Mitochondriales : Espoirs pour le Futur

Les pathologies mitochondriales sont neurologiques ou non - neurologiques. Elles peuvent être psychiatriques ou somatiques. 

Les maladies mitochondriales sont des troubles cliniquement hétérogènes causés par un large spectre de mutations dans des gènes codés soit par le génome nucléaire, soit par le génome mitochondrial. Les traitements actuellement approuvés se focalisent actuellement sur la maîtrise des symptômes plutôt que sur la réduction du défaut biochimique causé par une mutation particulière. Cette revue de littérature apporte un éclairage sur les dernières avancées dans le développement des traitements contres les maladies mitochondriales, à la fois par des molécules de petite taille et par la thérapie génique, ainsi que sur les méthodes de prévention de la transmission des maladies mitochondriales par la lignée germinale. Oliver M Russel, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 26 mars 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

jeudi 26 mars 2020

#trendsincancer #cancer #adipocytes Accession à une Source de Pétrole par Forage : Adipocytes Alimentant un Cancer Situés à Directe Proximité de la Tumeur

Progression Tumorale Alimentée par la Captation par les Cellules Tumorales de Lipides Relâchés par les Adipocytes au Niveau du Front Invasif de la Tumeur 
Les cellules tumorales relâchent des signaux lipolytiques (c’est-à-dire des catécholamines, cytokines proinflammatoires, adrénomédullines, autres signaux inconnus) pour transformer les adipocytes en adipocytes associés au cancer (CAAs) présentant une dédifférenciation, une délipidation, ainsi qu’un phénotype activé. La délipidation est principalement due à une capacité propre aux cellules cancéreuses à d’activer la lipolyse dans les adipocytes. De leur côté, les adipocytes libèrent des acides gras libres (FFA) (et potentiellement d’autres lipides), mais aussi des FFAs à partir de vésicules extracellulaires. Ces lipides sont internalisés par les cellules tumorales et déclenchent la reprogrammation métabolique alimentant la progression tumorale. 

Au cours de la dernière décennie, il est devenu apparent que la reprogrammation métabolique représente un évènement clé de la progression tumorale. Le microenvironnement tumoral (TME) est une source de métabolites pour les cellules tumorales. Les adipocytes matures gorgés de lipides se logent fréquemment à proximité de tumeurs invasives, chez l’homme, et relâchent des acides gras libres (FFA) lipolyse. Ces FFAs sont captés par les cellules tumorales et utilisés pour alimenter la progression tumorale par divers mécanismes, dont l’oxydation mitochondriale des acides gras (FAO). Cette revue discute des avancées récentes dans notre compréhension de cette symbiose métabolique existant entre adipocytes et cellules cancéreuses et souligne les différences de cette diaphonie métabolique entre les différents types de cancer et leur localisation. Camille Attané, Catherine Müller, dans Trends in Cancer, publication en ligne en avant-première, 26 mars 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ