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vendredi 22 février 2019

#trendsinendocrinologyandmetabolism #modèlesmathématiques Modèles Mathématiques de Systèmes Endocriniens

Feeding = Prise alimentaire
Liver = Foie
Muscle = Muscle
Pancreas = Pancréas
Fat tissue = Tissu adipeux
Islets of Langerhans = Îlots de Langerhans
Beta cell = Cellule beta
Alpha cell = Cellule alpha
Silenced cell = Cellule silencieuse
Hormone interactions within islets = Interactions hormonales au sein des îlots
Loss of oscillations suggests existence of hub cells = La perte des oscillations suggère l'existence de cellules "centralisatrices" d'activité
Channel = Canal ionique
Insulin exocytosis = Exocytose d'insuline
Mitochondria = Mitochondrie
Electrical = Electrique
Glycolysis (PFK) = Glycolyse (PFK Phospho-fructo-kinase)
Gycolytic flux = Flux glycolytique
L’Axe Métabolique. La régulation de la glycémie plasmatique est obtenue principalement par les actions hormonales complémentaires de l’insuline, du glucagon et de la somatostatine. L’insuline stimule l’absorption du glucose du sang par le foie et les tissus périphériques, menant ce faisant à une baisse de la glycémie. Dans ces tissus, le glucose est ensuite converti en glycogène ou en lipides, puis stocké. Le glucagon joue un rôle opposé à celui de l’insuline, conduisant ces tissus à retransformer ces substrats en glucose pour la sécrétion dans la circulation sanguine. La somatostatine inhibe la sécrétion de l’insuline et du glucagon par, respectivement, les cellules beta et alpha, siégeant dans des structures multicellulaires, les îlots de Langerhans, localisé dans le pancréas. Les modèles mathématiques du comportement des cellules beta représentent, typiquement, l’activité électrique des canaux ioniques impliqués dans la sécrétion d’insuline. De récents modèles ont également été mis au point pour ce qui est du métabolisme de la cellule beta. C’est ainsi que, par exemple, l’activité glycolytique de la cellule beta et ses composants mitochondriaux, illustrés dans le schéma ci-dessus, ont été modélisés – désignés comme modèle à oscillateur double (dual-oscillator model dans le texte).
Les rythmes hormonaux sont ubiquitaires et essentiels au maintien des fonctions physiologiques normales . La combinaison de modèles mathématiques et d’approches expérimentales ont montré que ces rythmes sont le résultat de processus de régulation survenant à de multiples niveaux organisationnels et requièrent un équilibrage dynamique et continu au cours du temps, et plus particulièrement en réponse aux stimuli. Nous passons en revue comment une telle approche interdisciplinaire a pu être appliquée avec succès, afin d’éclaircir les mécanismes de régulation complexes propres aux axes du métabolisme, du stress, et de la reproduction. Nous discutons comment cette stratégie permettra vraisemblablement de progresser dans des domaines émergents comme la chronobiologie et la physiologie des réseaux. Finalement, nous pensons que l’éclairage fourni par les modèles mathématiques pourrait mener à de nouveaux outils expérimentaux offrant la possibilité d’adapter leur paramétrage aux changements physiologiques graduels et à la mise au point d’interventions cliniques permettant la restauration de fonctions endocrines normales. Eder Zavala, et al, dans Trends in Endocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant-première, 21 février 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

jeudi 21 février 2019

#thelancetneurology #astroglie #maladiedalzheimer Le rôle de l’astroglie dans la maladie d’Alzheimer : pathophysiologie et implications cliniques

Modèle d'activation de l'astroglie dans la maladie d'Alzheimer. Copyright: Elsevier Ltd

Les astrocytes, également appelés, astroglie, maintiennent l’homéostasie du cerveau en fournissant un support trophique et métabolique aux neurones. Ils recyclent les neurotransmetteurs, stimulent la synaptogénèse et la neurotransmission synaptique, participent à la composition de la barrière hémato-encéphalique, et soumettent à régulation la circulation sanguine régionale. Bien que les astrocytes soient connus depuis plus d'un siècle pour leurs altérations morphologiques visibles en cas de maladie d’Alzheimer, la recherche demeure centrée sur les aspects neurologiques. Des faits de plus en plus nombreux suggèrent que ces changements morphologiques sont le reflet des altérations fonctionnelles propres à cette maladie.

Des études génétiques indiquent que le risque de développer une maladie d’alzheimer à début tardif, la forme la plus commune de la maladie, affectant les patients âgés de 65 ans et plus, est associée avec des gènes (c’est-à-dire les gènes APOE, APOJ, et SORL) qui sont principalement exprimés par les cellules gliales (c’est-à-dire les astrocytes, la microglie, et les oligodendrocytes). Cet éclairage a provoqué une réorientation de la recherche, « délaissant » les neurones, au profit des cellules gliales et de la neuroinflammation. 
Des études moléculaires réalisées chez des modèles de rongeurs de laboratoire, suggèrent une contribution directe des astrocytes pour ce qui est des processus neuroinflammatoires et neurodégénératifs causés par la maladie d’Alzheimer ; cependant, ces modèles ne miment la pathologie humaine que de manière imprécise, du fait que les astrocytes chez les rongeurs diffèrent considérablement des astrocytes humains quant à leur morphologie, leur fonctionnalité et leur expression génique. Des études in vivo utilisant des cellules souches dérivées d’astrocytes humains permettent l’exploration de la maladie chez les humains et fournissent des éclairages pour ce qui est des contributions neurotoxiques ou protectrices de ces cellules à la pathogénèse de cette maladie. Les premières tentatives de développement de biomarqueurs des astrocytes et de thérapies commencent, à l’heure actuelle.

Des techniques transcriptomiques au niveau de la cellule unique permettent le suivi in situ d’astrocytes pris individuellement et fournissent la granularité nécessaire à la description des états cellulaires sains et pathologiques, à différents stades de la maladie d’Alzheimer. Du fait des différences entre l’astroglie chez les rongeurs de laboratoire et l’astroglie chez les êtres humains, les études sur modèles de cellules chez l’homme peuvent s’avérer cruciales, de ce point de vue. Bien que des analyse de transcriptomique effectuées sur des cerveaux humains post-mortem permettent de faire évoluer les connaissances de cette pathologie, elles ne fournissent que des instantanés d’une réalité dynamique. D’ailleurs, des travaux effectués sur astrocytes humains obtenus à partir de cellules souches et exposées à des conditions pathologiques dans des cerveaux de rongeurs ou sur culture de cellules sont nécessaires à la compréhension du rôle de ces cellules dans la pathogénèse de la maladie d’Alzheimer. Ces études mèneront à l’identification de nouveaux biomarqueurs et, espère-t-on, à la mise au point de nouveaux médicaments pour faire face à cette maladie. Amaia M Arranz, PhD, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 19 février 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

mercredi 20 février 2019

#thelancetoncology #cancerdusein #denosumab Administration de denosumab en adjuvant chez des patientes postménopausées atteintes de cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux (ABSCG-18) : résultats de survie sans récidive extraits d’un essai de phase 3 randomisé, en double-aveugle et contrôlé par placebo

Le ruban rose est le symbole du soutien aux campagnes de sensibilisation au cancer du sein.
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Breast_cancer

Chez les femmes post-ménopausées atteintes de cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux à un stade précoce, l’administration d’anti-aromatases en adjuvant reste le traitement standard, mais avec un risque d’ostéoporose et de fractures. Les résultats de l’essai ABCSG-18 a montré que l’utilisation du denosumab comme adjuvant au traitement avec des anti-aromatases réduit significativement les cas de fractures cliniques. Les données de survie sans récidive de l’essai ABSCG-18 n’avaient pas encore été rapportées.

Les patientes postménopausées, atteintes d’adénocarcinome du sein positif aux récepteurs hormonaux précoce et non métastasé, qui avaient achevé la phase initiale de leur traitement adjuvant (chirurgie, radiothérapie, ou chimiothérapie, ou une combinaison) et qui avaient reçu des anti-aromatases en adjuvant, ont été recrutées dans 58 centres en Autriche et en Suède pour inclusion dans cette essai prospectif de phase 3, en double-aveugle et contrôlé par placebo. À l’aide du système de randomisation par blocs (blocs de 2 et de 4), les patientes ont été affectées (1:1) au groupe recevant le denosumab par voie sous-cutanée (60 mg) ou au groupe recevant le placebo correspondant (...). Le critère principal d’évaluation de l’étude (dont les résultats ont déjà été l’objet d’un compte-rendu) était la période de temps écoulée jusqu’au premier évènement de fracture clinique après randomisation). Le critère secondaire dont il est rendu compte ici était la période de temps écoulée jusqu’à la première évidence de métastase locale ou distante, de cancer du sein contralatéral, de carcinome secondaire, ou de décès de quelque cause que ce soit) dans la population en intention de traiter. (…). L’étude est toujours en cours, pour ce qui est de son suivi à long terme.  

Entre le 18 décembre 2006 et le 22 juillet 2013, 3 425 patientes éligibles ont été recrutés et affectés de manière aléatoire dans les groupes : 1 711 patienets ont ainsi été affectées au groupe dénosumab et 1 709 patientes ont été affectées au groupe placebo (avec cinq patientes ayant retiré leur consentement). Après une période médiane de suivi de 73 mois, (Intervalle Interquartile – IQR – 58 – 95), (…) la survie sans récidive était significativement améliorée dans le groupe denosumab versus placebo (hazard ratio 0.82, Intervalle de Confiance -IC- 0.69-0.98, p [risques proportionnels de Cox] = 0.0260). (…). Dans le groupe denosumab, la survie sans récidive était de 89.2% (IC 95% 87.6-90.8) à 5 ans de suivi et de 80.6% (78.1-83.1) à 8 ans de suivi, en comparaison avec la survie sans récidive de 87.3% (85.7-89.0) à 5 ans et de 77.5% (IC 95% 74.8-80.2) à 8 ans dans le groupe placebo. 
Aucun cas d’ostéonécrose de la mâchoire et de fracture atypique confirmée n’a été relevé par un observateur indépendant. Le nombre total d’événements indésirables était similaire dans le groupe denosumab (1 367 [521 événements indésirables graves inclus]) et dans le groupe placebo (1 339 [15 graves]). Les événements indésirables les plus communément rencontrés étaient ostéoarthrite (62 [3.6%] patients atteints sur 1 709 dans le groupe denosumab versus 58 [3.4%] sur 1 690 dans le groupe placebo), lésion du ménisque (23 [1.3%] versus 24 [1.4%]), et cataracte (16 [0.9%] versus 28 [1.7%]). Un (<0.1%) décès lié au traitement (dû à une pneumonie, insuffisance rénale par choc septique, et décompensation cardiaque) est survenu dans le groupe denosumab.

Le denosumab représente un traitement en adjuvant efficace et sûr, applicable chez chez des patientes postménopausées atteintes de cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux sous traitement par inhibiteur de l’aromatase. Prof Michael Gnant, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 19 février 2019

Financement : Amgen

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

mardi 19 février 2019

#cell #amygdalemédiane #dimorphismesexuel #comportement Dimorphisme Sexuel du Contrôle du Comportement Parental par l’Amygdale Médiane

Medial Amygdala = Amygdale Médiane
Cell-type specific sex differences = Différences sexuelles spécifique au type cellulaire
GABAergic neurons = Neurones GABAergiques
Neuronal activation = Activation neuronale
Low activity = Faible activité
High activity = Activité élevée
Sexually dimorphic control of behaviors = Dimorphisme sexuel du contrôle des comportements
Parenting = Parentage
Infanticide = Infanticide
Les comportements sociaux, y compris les comportements envers les petits d’une espèce animale donnée, présentent de frappantes différences de genre. La compréhension du mécanisme présidant au dimorphisme comportemental en le soumettant à régulation au niveau des circuits et transcriptomes, fournira des éclairages sur les mécanismes neuraux des comportements sexe-spécifiques. Ici, nous mettons au grand jour le rôle de l’amygdale médiane (MeA) dans la gestion des comportements parentaux et infanticides. Contrairement à une vision traditionnelle, l’activation des neurones GABAergiques au niveau de la MeA stimule un comportement parental chez les femelles, alors que l’activation de cette population de chez les mâles stimule de manière différentielle un comportement parental versus un comportement infanticide d’une manière activité-dépendante. Par analyse transcriptomique au niveau d’une cellule unique, nous trouvons que les différences sexuelles au niveau moléculaire dans la MeA sont spécifiquement représentées dans les neurones GABAergiques. Collectivement, ces résultats établissent des rôles cruciaux pour la MeA comme un pivot au niveau des circuits nerveux présidant de manière sous-jacente aux comportements à l’égard des petits et fournissent un important éclairage quant aux connexions existantes entre les différences sexuelles dans divers transcriptomes, cellules et circuits soumettant à régulation le dimorphisme sexuel comportemental. Patrick B. Chen, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 14 février 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

lundi 18 février 2019

#thelancetoncology #cancer #médecineprivée Tourisme médical au Royaume – Uni pour le traitement du cancer en unité de soins privée

Le "Royal Marsden Hospital", Fulham Road, Londres, Royaume-Uni - Copyright Willy Barton/Shutterstock.com

Les revenus générés en clinique privée par les soins prodigués contre le cancer sont de 278 millions £ pour la seule zone du Centre Ville de Londres en 2017, selon un rapport nouveau publié par le cabinet conseil LangBuisson, spécialisé dans le domaine de la santé. 
Il y a 25 hôpitaux hôpitaux et cliniques privés à Londres, plus 12 services de soins privés gérés par le National Health Service (NHS). Au total, ce marché pèse environ 1.55 milliards £. 
L’oncologie s’est révélée être la spécialité médicale la plus lucrative en 2017, suivi par l’orthopédie, qui, de son côté, a généré un chiffre d’affaire de 257 millions £. Les revenus des hôpitaux et cliniques privés ont diminué de presque 3% au cours de l’année précédente, bien que le les revenus générés par les unités de soins de patients privés ont cru d’environ 8%. Talha Khan Burki, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 14 février 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

vendredi 15 février 2019

#trendsincellbiology #cancer #immunothérapie Paysage Mutationnel et Antigénique dans la Progression des Tumeurs et de l’Immunothérapie du Cancer

Schémas Communément Rencontrés d’Infiltration Immunitaire dans les Tumeurs Humaines. Les tumeurs humaines sont souvent infiltrées de cellules immunocompétentes selon l’un des ces trois schémas communément rencontrés. (A) Les soi-disant tumeurs « froides » ne présentent globalement qu’une faible infiltration immunitaire, qui est associée à une sensibilité limitée aux (immuno)thérapies et un pronostic défavorable. (B) En revanche, les tumeurs « chaudes » présentent d’importantes infiltrations par les cellules immunitaires, qui se localisent non seulement dans les zones stromales, mais aussi à proximité des niches cellulaires malignes. De tels schémas d’infiltration sont généralement associés à une sensibilité supérieure aux (immuno)thérapies et à de meilleurs résultats. (C). Les tumeurs « exclues » peuvent aussi présenter des contenus élevés en cellules immunitaires, mais celle-ci restreignent leur localisation aux zones occupées par les cellules stromales et ne nichent pas à proximité des cellules cancéreuses. Les tumeurs exclues ressemblent à leurs homologues « froides » , pour ce qui est de leur sensibilité aux (immuno)thérapies et des résultats obtenus.  

Les néoplasies en évolution accumulent un nombre élevé de mutations non-synonymes, permettant potentiellement l’expression d’épitopes antigéniques qui peuvent être reconnus par le système immunitaire. Du fait qu’ils ne sont pas désignés comme « soi » en termes de reconnaissance sur le plan immunologique, de tels néoantigènes tumoraux (TNAs) devraient être sous contrôle immunitaire lorsqu’ils apparaissent. Cependant, les défauts génétiques empêchant l’éradication des cellules cancéreuses par le système immunitaire couplé avec l’établissement d’une immunosuppression locale peut permettre une accumulation, de TNA, phénomène généralement associé à une sensibilité aux différentes immunothérapies améliorée sur le plan clinique. Ici, nous explorons comment les facteurs tumoraux intrinsèques et les processus immunologiques façonnent le paysage mutationnel et antigénique des néoplasies évolutives et influencent ce faisant les réponses cliniques aux immunothérapies, avec pour but d’obtenir un contrôle immunologique de la maladie puissant, malgré une immunosurveillance défaillante. Ilio Vitale, et al, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 11 février 2019

Source iconographique, légendaire et récactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

jeudi 14 février 2019

#trendsinendocrinologyandmetabolism #sécrétagogine #diabète Perception du potentiel de la Sécrétagogine dans le Diabète : Corrélation ou Coïncidence ?

Cerebrospinal fluid = Liquide céphalo-rachidien
Pancreatic ß-cells = Cellules  ß-pancréatiques
Corticotropin-releasing hormone-producing neurons and pituitary = Neurones producteurs de CRH et relâchement de CRH par l'hypophyse
Arcuate neurons = Neurones du noyau arqué
GI tract = tractus gastro-intestinal
Son Expression Variable selon les Tissus et des Propriétés Moléculaires Variées Font de la SCGN une Protéine à Plusieurs Facettes. Beaucoup de tissus (incluant le pancréas, le tractus gastrointestinal (GI), l’hypothalamus, l’hypophyse, et le noyau arqué) synthétisent la sécrétagogine endogène (SCGN), alors que le fluide cérébrospinal (CSF) et sa présence dans la circulation sanguine font de la SCGN une protéine omniprésente. Cependant, pour beaucoup de tissus (comme le noyau arqué), les conséquences fonctionnelles de l’expression de la SCGN restent inconnues. Une fois que la cellule synthétise la SCGN, la fonction et la disponibilité biologique de la SCGN sont gouvernées par ses propriétés moléculaires (comme par exemple son état d’oligomérisation ou la disponibilité en Ca2+). Du fait du nombre important de combinaisons entre ces facteurs et d’autres partenaires interagissant, la régulation spatiotemporelle de l’action de la SCGN s’exprime, croit-on, à plusieurs niveaux. De plus, une conformation caractéristique de la SCGN (indiquée par les flèches dans le modèle de SCGN ci-dessus) pourrait agir comme site de liaison hydrophobe pour de petites molécules ou hormones peptidiques. 

La sécrétagogine (SCGN) est une protéine se liant au calcium* présente en abondance dans les cellules neuroendocrines en générale et dans les cellules ß-pancréatiques en particulier. La SCGN soumet la sécrétion d’insuline à régulation par le truchement de plusieurs interactions Ca2+-dépendantes. De récentes études attribuent un rôle de la SCGN dans la physiologie de la cellule ß et les fonctions extracellulaires de l’insuline, faisant de la SCGN une candidate intrigante dans la recherche en diabétologie. Ici, nous proposons un thème combinant les divers rôles de la SCGN en pathologie diabétique. Selon notre opinion, la SCGN est une protéine candidat sur le plan thérapeutique, imputable à son rôle dans le maintien des cellules ß, des fonctions neuronales, et dans l’efficacité de l’insuline. Afin d’examiner les perspectives thérapeutiques de la SCGN, nous restreignons les propriétés supposées de la SCGN à celles concernant le diabète et mettons en avant les stratégies permettant de déterminer le rôle précis de la SCGN, à la fois dans la pathogénèse et dans la prévention du diabète. Anand Kumar Sharma, et al, dans Trends in Endocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant-première, 13 février 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

*source : www.fr.esbe.com