lundi 22 juillet 2019

#thelancet #lune #médecinespatiale Atterrissage sur la lune : médecine spatiale et héritage du projet Apollo

L’astronaute Edwin E Aldrin Jr, pilote du module lunaire, marche sur la surface de la lune dans l’exercice de son activité extravéhiculaire au cours de la mission Apollo 11, le 20 juillet 1969. C’est l’astronaute Neil A Armstrong, commandant, qui prit la photo.  

Le 20 juillet 1969, après une descente finale périlleuse, Neil Armstrong, commandant d’Apollo 11 et Edwin « Buzz » Aldrin Jr, pilote du module lunaire firent leur historique atterrissage sur la surface de la Lune. L’Administration Nationale de l’Aéronautique et de l’Espace des États-Unis (NASA) estime qu’au total, 400 000 personnes ont été impliquées dans cet effort. La main-d’œuvre du Projet Apollo avait travaillé sans relâche afin d’atteindre le but fixé par le président John F Kennedy des USA en 1961 de propulser un équipage humain jusqu’à la surface de la lune et de l’en faire revenir sur terre vivant, avant la fin de la décennie. Le Projet Apollo vit la technologie de pointe, la technologie et l’ingénierie appliquée à réaliser un exploit qui, incontestablement, restera au faîte de l’exploration dans l’histoire de l’espèce humaine. Le vol d’Apollo 11 avait été précédé d’un calendrier extrêmement serré de validation de lancement de nouveaux vaisseaux spatiaux et technologies spatiales nouvelles, testés en orbite autour de la Terre et de la Lune. Kevin Fong, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 20 juillet 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

vendredi 19 juillet 2019

#Cell #glioblastome Modèle Intégratif des États Cellulaires, de la Plasticité, et de la Génétique du Glioblastome

scRNA-seq of glioblastoma = Séquençage d'ARN d'une cellule unique
TCGA deconvolution = Déconvolution à partir de l'Atlas Génomique du Cancer
Experimental models = Modèles expérimentaux

Plusieurs facteurs génétiques, épigénétiques et développementaux président à l’existence du glioblastome, tumeur incurable et peu connue; leur caractérisation précise reste un défi. Ici, nous utilisons une approche intégrative transversale de séquençage d’ARN au niveau d’une cellule unique de 28 tumeurs, d’analyse génétique et de mesure d’expression génique de grande ampleur de 401 spécimens de l’Atlas du Génome du Cancer (TCGA), d’approches fonctionnelles, et du traçage de lignée cellulaire ayant pour origine une cellule unique ; pour fabriquer un modèle unifié d’états cellulaires et de diversité génétique du glioblastome. Nous déterminons ainsi que les cellules malignes de glioblastomes se présentent sous quatre formes principales d’états cellulaires représentant les différents types de cellules nerveuses, sont influencées par le microenvironnement tumoral, et sont douées d'une plasticité. La relative fréquence des cellules représentant chaque stade varie selon les échantillons de glioblastome et est influencée par le nombre de copies de gènes résultant de l’amplification des loci CDK4, EGFR, PDGFRA et par les mutations du locus NF1 ; favorisant chacun un état défini. Notre travail fournit une ébauche descriptive du glioblastome, intégrant les programmes des cellules malignes, leur plasticité, et leur modulation par les divers facteurs génétiques. Cyril Neftel, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 18 juillet 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Déconvolution : opération mathématique par laquelle on récupère un objet intégré dans image dégradée par le bruit et le flou.

scRNA : single cell RNA = ARN d’une cellule unique

jeudi 18 juillet 2019

#trendsincognitivesciences #primates #rangsocial Rang Social et Régulation Génique : Conservation et Contexte-Dépendance chez les Primates

Female macaque = Macaque femelle
Human = Humain
Male baboon = Babouin mâle
Relations Conservées et Contexte-Dépendantes entre Rang Social et Régulation des Gènes de l’Immunité.
(A) À la fois chez les macaques rhésus mâles et femelles, un rang social peu élevé est lié à une plus faible expression des gènes impliqués dans la défense antivirale (gauche) et une expression plus élevée des gènes impliqués dans les voies de signalisation proinflammatoires (droite). (B) Les gènes impliqués dans la défense antivirale sont également plus fortement exprimés chez les femelles macaques au rang social élevé dans le cas d’exposition aux lipopolysaccharides bactériens. Cependant, ce schéma est inversé en cas d’exposition au guardiquimol viral. Un exemple de cette relation contexte-dépendante est montré pour la viperin, un gène clé de la restriction chez les virus (…). (C) En cas d’exposition aux bactéries et à la ligne de base à la fois, les gènes impliqués dans les voies de signalisation proinflammatoires sont plus fortement exprimés chez les femelles macaques au rang social peu élevé, mais ce schéma est inversé chez les babouins mâles. Les flèches blanches indiquent le sens de l’enrichissement. 

Les modèles actuels suggèrent qu’un rang social peu élevé affecte les fonctions immunitaires en augmentant l’inflammation, compromettant ce faisant la défense antivirale. Alors que ce tableau semble conservé, d’une certaine façon, de récentes études montrent que l’empreinte de la régulation génique sur le rang social dépend aussi du contexte local et de la nature des hiérarchies sociales. Noah D. Simons et Jenny Tung, dans Trends in Cognitives Sciences, publication en ligne en avant-première, 15 juillet 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

mercredi 17 juillet 2019

#trendsinendocrinologyandmetabolism #épigénétique #exercice Épigénétique et Exercice

Principaux Types de Régulation Épigénétique
La méthylation de l’ADN et les modifications post-translationnelles des histones (en bleu, vert, et violet) sont capables de réguler la transcription des gènes. Abréviations : Me, méthylation (résidus lysine mono-, di-, et tri-méthylés ; résidus arginine mono- et di-méthylés) ; P, phosphorylation ; Ac, acétylation. (…).
L’épigénétique peut être définie comme « l’adaptation structurelle des régions chromosomiques à l’enregistrement, la signalisation, ou la perpétuation d’états d’activité altérée ». Une transcription augmentée de gènes clé régulateurs, métaboliques et myogéniques est une réponse précoce à l’exercice; elle est importante dans la médiation d’adaptations subséquentes dans les muscles squelettiques. L’hypométhylation de l’ADN et l’hyperacétylation des histones apparaissent comme des événements cruciaux pour une transcription augmentée. Les interactions complexes entre des multiples modifications épigénétiques et leur régulation par des changements métaboliques et des événements de signalisation au cours de l’exercice, avec des implications pour une compréhension amplifiée des adaptations aiguës et chroniques à l’exercice, sont des questions à investiguer plus à fond. Sean L. McGee et Mark Hargreaves, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 3 juillet 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

mardi 16 juillet 2019

#thelancet #migraine #rimegepant Efficacité, innocuité, et tolérance du rimegepant orodispersible administré pour le traitement aigu de la migraine : essai de phase 3 randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo

Substances induisant la migraine
Caféine
Nitrates
Thiamine
Phénylalanine
Histamine
Source iconographique: https://www.verywellhealth.com/migraine-and-diet-89888

Le rimegepant, petite molécule antagoniste du récepteur du peptide relié au gène de la calcitonine, a montré une efficacité dans le traitement aigu de la migraine, sous formulation comprimé standard. L’objectif de cet essai était de comparer l’efficacité, l’innocuité et la tolérance d’une formulation nouvelle de comprimé orodispersible de rimegepant 75 mg avec le placebo dans le traitement aigu de la migraine.

Dans cet essai de phase multicentrique, randomisé, réalisé en double aveugle et contrôlé par placebo, des adultes âgés de 18 ans et plus, présentant un historique de migraine, ont été recrutés dans 69 centres d’études situés aux États-Unis d’Amérique. Les participants ont été répartis au hasard pour recevoir le rimegepant (comprimé orodispersible de 75 mg) ou le placebo et formés au traitement d’une attaque unique de migraine d’intensité modérée à sévère. La randomisation était stratifiée par utilisation préalable d’un médicament en prophylaxie (oui ou non), et a été réalisée à l’aide d’un système de réponse interactive accessible à chaque site clinique. Ni les participants, ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation. Les critères principaux d’évaluation étaient l’absence de douleur et l’absence de symptôme gênant 2 heures après la prise de médicament. Les analyses d’efficacité étaient effectuées sur la population en intention de traiter modifiée, qui incluait tous les patients qui avaient été répartis au hasard dans les groupes, avaient subi une atteinte de migraine d’intensité modérée ou sévère, avaient pris une dose de rimegepant ou le placebo, et avaient bénéficié d’au moins une évaluation d’efficacité après l’administration du médicament. Les analyses d’innocuité incluaient tous les participants assignés de manière aléatoire dans les groupes, et qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. (…).

Entre le 27 février et le 28 août 2018, 1 811 participants ont été recrutés et examinés pour éligibilité. 1 466 participants ont été aléatoirement répartis dans les groupes pour recevoir le rimegepant (n=682) ou le placebo (n=693), et 1351 ont été évalués quant à l’efficacité (rimegepant = 669, placebo = 682). 2 heures après l’administration du médicament, le rimegepant orodispersible était supérieur au placebo pour l’absence de douleur (21% versus 11%, p<0.0001 ; différence de risque = 10, Intervalle de Confiance [IC] 95% 6-14) et pour l’absence de la plupart des symptômes gênants (35% versus 27%, p=0.0009 ; différence de risque = 8, Intervalle de Confiance [IC] 95% 3-13). 
Les événements indésirables les plus communément rencontrés étaient nausée (rimegepant n=11 [2%] ; placebo n=3 [<1%]) et infection du tractus urinaire (rimegepant n=10 [1%] ; placebo n=4 [1%]). Deux participants à l'étude (un dans chaque groupe de traitement) présentaient une concentration en transaminases dépassant de 3 fois la limite supérieure de normalité ; aucun dépassement n’était lié au médicament à l’étude, et aucune augmentation de la bilirubine dépassant de plus de 2 fois la limite supérieure de normalité n’était rapportée. Aucun des participants sous traitement n’a rapporté d’événement indésirable grave.

Dans le traitement aigu de la migraine, une dose unique de 75 mg de rimegepant par comprimé orodispersible était plus efficace que le placebo. La tolérance était similaire au placebo, sans problèmes d’innocuité. Robert Croop, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 13 juillet 2019

Financement : Biohaven Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

vendredi 12 juillet 2019

#Cell #TNF #immunothérapie #cytotoxicité Augmentation de l’Impact de l’Immunothérapie par la Baisse du Seuil de Cytotoxicité du TNF

Baseline = Ligne de Base
Sensitized = Sensibilisé
Therapeutic outlook = Perspective thérapeutique
No cell death = Pas de mort cellulaire
Cell death = Mort cellulaire
De nouvelles options sont nécessaires pour renforcer le bénéfice apporté par le blocage du point de contrôle immunitaire (ICB). Alors que la voie de signalisation de l’interféron (IFN)Ƴ présente une résistance aux facteurs ICB et des opportunités sur le plan thérapeutique, cela n’a pas été l'objet d'investigation systématique, pour ce qui est des voies de signalisation IFNƳ-indépendantes. Un criblage CRISPR/Cas9 effectué à l’échelle du génome entier dans le but de sensibiliser les cellules récepteur IFNƳ-déficientes à l’élimination des cellules T CD8 a conduit avec succès à la cartographie de plusieurs voies de signalisation du facteur de nécrose tumorale (TNF). Cliniquement, nous montrons que l’activité antitumorale du TNF est limitée seulement à la ligne de base chez les ICB non-répondants, en corrélation avec ses faibles taux. Tirant profit du criblage génétique, nous démontrons que la neutralisation de TRAF2 baisse le seuil de cytotoxicité dans les tumeurs par la redirection la signalisation TNF, avec pour effet de favoriser l’apoptose RIPKI-dépendante. La perte de TRAF2 a fortement amplifié le potentiel thérapeutique de l’inhibition pharmacologique de son partenaire d’interaction, cIAP, un autre facteur protéique identifié par criblage, coopérant ce faisant avec ICB. Nos résultats suggèrent que l’abaissement sélectif du seuil de cytotoxicité du TNF augmente la susceptibilité des tumeurs à l’immunothérapie. David W. Vredevoogd, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 11 juillet 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

jeudi 11 juillet 2019

#trendsincancer #cancer #croissancetumorale #modélisationmathématique Intégration d’une Modélisation Mathématique dans la Feuille de Route d’une Radiothérapie Personnalisée

dx, diagnostic. (A) La dynamique de croissance tumorale au stade de prétraitement est prédictive du volume des tumeurs non traitées qui montrent une réponse malgré l’observation d’une maladie en progression (PD). (B) L’observation d’une maladie stabilisée (SD) devrait être classée comme une absence de réponse aux traitements si la croissance tumorale était en dormance avant le traitement et qu’aucun changement de volume tumoral n’était prévu sans radiations. (C) Des réponses partielles observées cliniquement peuvent être considérées comme des réponses faibles si la dynamique de croissance tumorale au stade de prétraitement prévoit une réponse complète (CR). 

En pratique actuelle, les protocoles de traitements par radiothérapie sont prescrits sur la base des résultats obtenus dans les essais cliniques de grande ampleur, avec une personnalisation limitée et sans adaptation des doses ou du fractionnement des doses administrées aux données individuelles des patients de réponses aux traitements. La prédiction des réponses tumorales aux radiations et la comparaison des prédictions contre les réponses observées offrent une opportunité pour de nouvelles évaluations de traitements. Ces analyses peuvent mener à une amélioration des résultats obtenus chez les patients, avec de meilleurs rapports thérapeutiques.  Nous prévoyons l’intégration de modèles mathématiques en radio-oncologie pour simuler la croissance tumorale chez chaque patient pris individuellement et pour prévoir la réponse aux traitements comme biomarqueurs dynamiques pour une radiothérapie adaptative personnalisée (RT). Heiko Enderling, et al, dans Trends in Cancer, publication en ligne en avant-première, 10 juillet 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ