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jeudi 19 avril 2018

#trendsinpharmacologicalsciences #ß-lactamases #antibiotiques Le défi continu de l’inhibition des ß-lactamases : questions mécanistiques

Figure en ruban de la Metallo-ß-lactamase en ruban de New Delhi (NDM-1). (A) Pliage de la structure tertiaire αßßα avec les sites de fixation d’un métal de NDM-1 est coloré par la structure secondaire. (B) Vue rapprochée du site actif de NDM-1. Les ions Zinc (en violet) et les molécules d’eau (en rouge) sont représentés sous forme de sphères. Les résidus marqués sont montrés sous forme de bâtonnets et les liaisons coordinatrices sous forme de lignes. (…). Abréviations : Asp, acide aspartique ; C, C terminus ; Cys, cystéine ; His, Histindine ; N, N terminus ; O, molécule d’eau ; Zn, ion zinc.

Les métallo-ß-lactamases (MBLs) représentent un problème clinique significatif parce qu’elles hydrolysent et inactivent presque tous les antibiotiques contenant du ß-lactame. Ces médicaments pouvant sauver la vie constituent plus de 50% de l’arsenal d’antibiotiques disponible à l’heure actuelle. Malgré la diffusion mondiale des MBLs, les inhibiteurs de MBL n’ont pas encore fait leur apparition dans les essais cliniques. La plupart des inhibiteurs de MBL ciblent les ions zinc de sites actifs et varient sur le plan du mécanisme, et notamment celui gérant la formation du complexe tertiaire impliquant la circulation des ions zinc. Surtout, les différences de mécanismes peuvent impacter la pharmacologie en termes de réversibilité, sélectivité des cibles, ainsi que l’interprétation de la relation structure-fonction. Cette revue de littérature enquête sur les mécanismes des inhibiteurs de MBL et décrit les méthodes qui déterminent le mécanisme d’inhibition comme force motrice du développement de thérapies futures. Lin-Cheng Ju, et al, dans Trends in Pharmacological Sciences, publication en ligne en avant-première, 18 avril 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ   

mercredi 18 avril 2018

#trendsinpharmacologicalsciences #cancer #immunothérapie #Wnt-caténine #signalisation Ciblage de la Signalisation Wnt/ß-caténine dans l’immunothérapie du cancer

Tumor cell = Cellule tumorale
Dendritic cell = Cellule dendritique
T cell = Lymphocyte T
La signalisation Wnt/ß caténine soumet le Système Immunitaire Tumoral à régulation. De croissantes évidences suggèrent que la signalisation Wnt/ß-caténine bloque le système immunitaire tumoral à toutes les étapes, incluant le relâchement d’antigène tumoral, présentation de l’antigène, l’amorçage et l’activation des lymphocytes T, l’infiltration des lymphocytes T, et l’élimination des cellules tumorales. Les mécanismes sous-jacents de régulation du système immunitaire tumoral par la signalisation Wnt/ß caténine sont résumés dans les boîtes :
Boîte entre ① et ② : Activation du Point de Contrôle Immunitaire
                                               Inhibition des Cellules Dendritiques
                                               Induction de l’élimination des lymphocytes T
                                               Soutien aux Cellules Cancéreuses en Latence 
Boîte entre ② et ③ :  Inhibition de l’amorçage croisé des lymphocytes T
                                               Altération de la capture d’antigène
                                               Induction de Cellules Dendritiques Régulatrices
Boîte entre ③ et ④ :  Inhibition de l’infiltration des lymphocytes T
                                               Induction de l’apoptose des lymphocytes T
                                               Interruption de l’expansion des lymphocytes T effecteurs
Boîte entre ④ et ⑤ :  Altération de l’immunité des lymphocytes T CD4+
                                               Inactivation des lymphocytes T effecteurs
                                               Activation des lymphocytes T régulateurs
                                               Induction de l’inflammation par les lymphocytes T auxiliaires
                                               Augmentation des molécules régulatrices de l’immunité    
DCs : cellules dendritiques ; Teff : lymphocytes T effecteurs ; Treg : lymphocytes T régulateurs ; Th : lymphocytes T auxiliaires ; LCC : cancer en phase de latence

Malgré l’efficacité colossale de certains inhibiteurs du point de contrôle immunitaire, l’immunothérapie rencontre un goulet d’étranglement en ce qui concerne le taux de réponse et la résistance chez les patients atteints par le cancer. Des évidences croissantes indiquent que la signalisation Wnt/ß-caténine, l’une des plus caractérisées dans le cancer, stimule la progression du cancer en soumettant à régulation le cycle immunitaire tumoral (...), au niveau des cellules dendritiques, les lymphocytes T, et les cellules tumorales. Plus précisément, une signalisation Wnt/ß-caténine altère directement un nombre de régulateurs critique pour les activités antitumorales des lymphocytes T, plus spécialement les lymphocytes T effecteurs, les lymphocytes T auxiliaires, et les lymphocytes T régulateurs. Nous proposons que le ciblage de la signalisation Wnt/ß-caténine devrait potentiellement améliorer l’issue clinique chez les patients atteints de cancer en surmontant la résistance acquise à l’immunothérapie. Bojun Wang, et al, dans Trends in Pharmacological Sciences, publication en ligne en avant-première, 17 avril 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

mardi 17 avril 2018

#trendsinendocrinologyandmetabolism #ARNnoncodant #mélatonine #interactionfonctionnelle #signalisation Interaction fonctionnelle entre la signalisation de la mélatonine et ARNs non codants

Interactions fonctionnelles entre ARNmi* (en général des ARNnc) et Signalisation de la Mélatonine. Les flèches rouges et vertes représentent des processus de régulation négative et positive, respectivement. Les lignes noires, flèches, et lignes surmontées d’une barre, représentent l’association, la stimulation et l’inhibition d’un gène, d’une voie de signalisation, ou d’une pathologie, respectivement. Le diagramme est basé sur les découvertes extraites d’études variées citées avec à propos dans le texte. AANAT, aralkylamine N-actetyltransferase ; MT1, récepteur à la mélatonine 1A. Les boîtes vertes désignent, en allant du haut vers le bas, respectivement : Suppression du Cancer, Rythme Circadien, Désordre du Spectre Autistique, Athérosclérose, Fibrose du Foie, Production d’Acides Biliaires induite par l’Alcool, Spermatogénèse, Sénescence Cellulaire. 

La mélatonine est une hormone synthétisée et sécrétée par la glande pinéale ; elle est connue surtout comme le générateur biochimique des rythmes circadiens. Les mécanismes moléculaires sous-tendant les actions à large spectre de la mélatonine ne sont pas restreints à ses interactions avec les protéines ; elle exerce aussi des effets fonctionnels sur les espèces d’ARN non-codantes pour des protéines. Dans cette revue de littérature, nous discutons des connaissances actuelles relatives à la médiation de la modulation des voies de signalisation des ARN non codants (ARNnc) sous différentes conditions physiologiques et pathologiques. Nous délimitons aussi l’impact des ARNnc spécifiques pour ce qui est du contrôle de la synthèse de la mélatonine. Toutes les données recueillies ici serviront de fondamentaux pour des idées nouvelles concernant de futures études mécanistiques sur la mélatonine, et pour mieux explorer les fonctions émergentes du transcriptome non codant. Shih-Chi Su, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 6 avril 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

*microARN = ARNmi = ARN (non codants) de très petite taille, avec un rôle régulateur de la traduction (ajoût de l'éditeur de ce blog)

lundi 16 avril 2018

#thelancetendocrinologyanddiabetes #diabètedetype2 #fonctionrénale #néprilysine Effet de l’inhibition de la néprilysine sur la fonction rénale chez des patients atteints de diabète de type 2 et d’insuffisance cardiaque chronique placés sous doses cibles d’inhibiteurs du système rénine-angiotensine : analyse secondaire de l’essai PARADIGM-HF

Structure de la néprilysine
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/File:Neprilysin_1r1h.png

L’inhibition de la néprilysine provoque des effets favorables lorsqu’appliquée à des modèles expérimentaux de néphropathie diabétique. Notre but était d’évaluer les effets de l’inhibition de la néprilysine sur l’évolution de la fonction rénales chez les patients atteints de diabète de type 2.

Dans cet essai PARADIGM-HF randomisé, en double aveugle, les effets du sacubitril/valsartan (97 mg/103 mg deux fois par jour) ont été comparés avec les effets de l’enalapril (10 mg deux fois par jour) chez 8399 patients atteints d’insuffisance cardiaque légère à modérée et de dysfonctionnement systolique. Dans cette analyse secondaire en intention de traiter, nous avons évalué le changement en taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) après une période de suivi de 44 mois chez des patients atteints de diabète (n=3784) et non atteints de (n=4615) de diabète. (…).

L’eGFR a diminué de 1.1 mL/min par 1.73 m2 par an (Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.0-1.2) chez les patients non-diabétiques, par contre, cette diminution était de 2.0 mL/min par 1.73 m2 par an (1.9-2.1) chez patients diabétiques (p<0.0001). En comparaison des patients sous enalapril, ceux recevant le traitement sacubitril/valsartan présentaient une diminution plus lente de l’eGFR (-1.3 versus -1.8 mL/min pour 1.73 m2 par an ; p<0.0001), et l’amplitude du bénéfice était plus important chez les patients atteints de diabète versus les patients non atteints de diabète (différence 0.6 mL/min pour 1.73 m2 par an [IC 95% 0.4-0.8] chez des patients atteints versus 0.3 mL pour 1.73 m2 (0.2-0.5) chez les patients non-atteints de diabète ; pinteraction=0.038). L’effet plus important sur l’inhibition de la néprilysine chez les patients atteints de diabète ne pouvait pas s’expliquer par les effets du traitement sur l’évolution de l’insuffisance cardiaque ou les niveaux d’HbA1c. La progression du bénéfice thérapeutique sous sacubitril/valsartan chez les patients diabétiques n’était plus détectable lorsque les changements en eGFR étaient exprimés en fonction du niveau urinaire de guanosine monophosphate cyclique -GMPc- (p=0.41).

Chez les patients dont le système rénine-angiotensine est déjà bloqué au maximum, l’adjonction d’un inhibiteur de la néprilysine atténue les effets du diabète d’accélération de la détérioration de la fonction rénale survenant chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique. Prof Milton Packer, MD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 13 avril 2018

Financement : Novartis

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

vendredi 13 avril 2018

#Cell #carcinomerénal #métatstases Le suivi de l’évolution du cancer révèle les voies restreintes des métastases : TRACERx Renal

Multi-region molecular profiling = Profilage moléculaire multi-régional
Liver = Foie
Pancreas = Pancréas
Primary = Primaire
Rapid progression = Progression rapide
Attenuated progression = Progression atténuée

Le carcinome rénal à cellules claires (ccRCC) présente une grande variété de phénotypes métastatiques qui n’ont pas été étudiés de manière systématique jusqu’à présent. Ici, nous avons analysé 575 biopsies de tumeurs primaires et 335 biopsies de métastases chez 100 patients atteints de ccRCC métastatique (…). La compétence métastatique était classée selon la complexité chromosomique, et nous avons identifié la délétion 9p comme événement hautement spécifique pour ce qui est de la génération de métastases et de décès dû au ccRCC (p=0.0014). Des schémas distincts de dissémination métastatique ont été observés, incluant la rapide progression vers de multiples sites tissulaires, générée par des tumeurs primaires de structure monoclonale. En revanche, nous avons observé une progression métastatique atténuée dans des cas se caractérisant par une haute hétérogénéité tumorale primaire, dont la compétence métastatique était acquise de manière graduelle, présentant une progression initiale de métastases solitaires. Finalement, nous avons observé une divergence précoce de clones primitifs ancestraux et une latence prolongée jusqu’à 20 ans, caractéristique des métastases pancréatiques. Samra Turajilic et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 12 avril 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

jeudi 12 avril 2018

#trendsincognitivesciences #événementsstressants #signauxcérébraux ces Les événements stressants sont des signaux cérébraux formateurs

Les événements stressants sont des signaux formateurs pour le cerveau. L’imprévisibilité est la caractéristique clé de la plupart des événements stressants. Par exemple, on peut s’attendre à trouver un lapin inoffensif derrière un arbre et être surpris par la découverte d’un dangereux prédateur à la place. Un tel scenario, alimenté de surprenantes séquences, stimule une réaction de stress, qui résulte en un relâchement d’adrénaline et de glucocorticoïdes, ainsi qu’une activité augmentée de l’amygdala, une région cérébrale cardinale de gestion et de perception de la pertinence des événements. Il existe de nombreuses évidences indiquant que cette réaction de stress neuroendocrinien stimule le processus d’enregistrement de cet événement. Nous proposons ici que le stress est stimulateur d’erreurs de prédiction (EP) qui contribuent au développement de la mémoire. Les EPs représentent un concept clé de renforcement de l’apprentissage et est lié de manière inhérente à la dynamique même de l’apprentissage. Au niveau neuronal, les EPs sont associées à un relâchement de dopamine, qui provoque une augmentation de la plasticité synaptique et qui, en fin de compte, stimule les mises à jours des prédictions (ce processus est formalisé dans la « règle delta » décrite ci-dessus). Des mécanismes similaires peuvent aussi contribuer à l’apprentissage de l’événement stressant. VTA, Aire Tegmentale Ventrale

Les événements stressants se fixent mieux dans la mémoire que les événements de nature plus banale. Nous expliquons cet avantage par une conceptualisation renouvelée du stress en termes d’erreurs cumulées de prédiction (PEs) qui stimulent l’apprentissage rapide des événements. Cette proposition intègre les effets du stress sur la perception et la mémoire, et fournit des perspectives nouvelles de recherches sur le stress et les fonctions cognitives. Sabrina Trapp et al, dans Trends in Cognitive Sciences, publication en ligne en avant-première, 11 avril 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

mercredi 11 avril 2018

#thelancetpsychiatry #traumatismecrânien #démence Risque de démence à long terme parmi les personnes ayant subi un traumatisme crânien au Danemark : étude observationnelle de cohorte basée sur la population

Un traumatisme crânien est un choc au crâne conduisant à des lésions cérébrales et des fractures du crâne (cliché ci-dessus)
Ci-dessus: fracture du crâne chez un soldat du régiment royal irlandais blessé inconscient (12 août 1917).
Source iconographique:   https://commons.wikimedia.org/wiki/File:3848035360_9a1402df7a_bFractureCr%C3%A2ne.jpg
Les traumatismes crâniens (TC) sont associés à un risque augmenté de démence ; cependant, les études réalisées à grande échelle avec suivi à long terme sont rares. Nous avons poursuivi des investigations visant à définir l’association entre TC, sévérité et nombre de TCs, et risque subséquent de démence à long terme.

Nous avons réalisé une étude observationnelle de cohorte basée sur la population à l’échelle nationale au Danemark, à l’aide des données provenant de citoyens répertoriés dans les registres nationaux. Nous avons utilisé le Système de Registre d’État Civil Danois pour construire une cohorte basée sur la population constituée de toutes les personnes nées au Danemark, qui étaient domiciliées dans le pays au 1er janvier 1995, et qui atteignaient l’âge de 50 ans à un moment du suivi (entre 1999 et 2013). Nous avons obtenu de l’information sur les TCs à partir du Registre National des Patients du Danemark (NPR) et obtenu des informations sur les démences en combinant les données enregistrées dans le NPR, Le Registre Psychiatrique National du Danemark, et le Registre National des Prescriptions du Danemark (DNPR). Le risque à long terme de démence après TC a été établi, à l’aide d’une analyse de survie. Nous avons fait usage de trois modèles préétablis pour chacune des trois analyses : différentes périodes de temps depuis le TC, les TCs multiples, et le sexe des patients. Le premier modèle était ajusté selon les facteurs sociodémographiques, le deuxième modèle y ajoutait les comorbidités médicales et neurologiques, et le troisième y ajoutait les comorbidités psychiatriques.

Nous avons utilisé les données d’une cohorte de 2 784 852 personnes pour un total de 27 632 020 personnes-années (moyenne 9.89 années par patient) à risque de démence. 132 093 sujets (4.7%) avaient subi au moins un TC au cours des années 1977-2013, et 126 734 (4.5%) ont présenté une démence au cours des années 1999-2013. Le risque pleinement ajusté de démence toutes causes confondues chez les personnes avec un historique de TBI était plus élevé (hazard ratio [HR] 1.24, Intervalle de Confiance [IC]1.21-1.27) que ceux sans historique de TC, de même que le risque spécifique de maladie d’Alzheimer (1.16, 1.12-1.22). Le risque de démence était plus élevé dans les 6 mois suivant un TC (HR 4.06, 3.79-4.34) ; il augmentait en fonction du nombre de TCs (de 1.22, 1.19-1.25 chez un patient présentant un TC à 2.83, 2.14-3.75 avec cinq TCs ou plus). De plus, le TC en soi était associé à un risque plus élevé de démence (1.29, 1.26-1.33) chez les sujets ayant subi un TC que chez les sujets ayant eu une fracture osseuse non classable comme TC, n’impliquant ni le crâne ni la colonne vertébrale. (…).

Les TCs étaient associés à un risque accru de démence à la fois en comparaison des personnes sans historique de TC et des personnes ayant subi un traumatisme non classable comme TC. Des efforts plus importants dans la prévention des TCs et dans l’identification des stratégies pour diminuer les risques et l’impact des démences qui en résultent sont nécessaires. Prof Jesse R Fann, MD, et al, dans The Lancet Psychiatry, publication en ligne en avant-première, 10 avril 2018

Financement : Fondation Lundbeck

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ