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lundi 25 mars 2019

#thelancet #cancerovarienépithélial Cancer Ovarien Épithélial

Cibles moléculaires du cancer de l'ovaire et voies actuellement soumises à investigation pour le développement de médicaments.

Le cancer ovarien épithélial est généralement décelé à un stade avancé et il représente la cause la plus fréquente de mort par cancer gynécologique. Son traitement requière des soins prodigués par une équipe multidisciplinaire. Le dépistage basé sur la population s’est révélé inefficace jusqu’à présent ; toutefois, de nouvelles approches de diagnostic et de prévention précoces avec la génomique moléculaire comme levier, sont en développement. Les thérapies initiales incluent la chirurgie et thérapie adjuvante. Le cancer ovarien épithélial est composé de sous-types histologiques distincts, présentant des caractéristiques génomiques uniques, qui améliorent la précision et l’efficacité des thérapies, permettant ce faisant la découverte de prédicteurs de réponse comme les mutations des gènes de susceptibilité au cancer du sein que sont BRCA1 et BRCA2, ainsi que la déficience de recombinaison homologue pour ce qui est des inhibiteurs  de la réponse aux lésions de l’ADN, ou de la résistance à ladite réponse (cycline E1). Des techniques de mesure des changements génomiques dans les tumeurs et dans le sang, dont l’évolution est rapide, permettent d’évaluer la sensibilité et l’émergence de la résistance aux traitements, et peuvent être des indicateurs précis de la présence d’une maladie résiduelle. Les récidives sont généralement incurables ; et les considérations clé, à ce stade, sont le contrôle des symptômes et de la qualité de vie des patients. Les traitements visant à contrer la récidive doivent être décidés appliqués selon le point de vue du patient, en incluant des mesures du bénéfice. Des progrès urgents sont attendus, dans le développement et l’édiction de directives thérapeutiques fondées sur des données avérées ou des recommandations consensuelles pour chaque sous-groupe, et requière une étroite collaboration internationale dans la conduite des essais cliniques, par le truchement des groupes de recherche académiques comme le Gynecologic Cancer Intergroup. Stéphanie Lheureux, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 23 mars 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

vendredi 22 mars 2019

#Cell #cryomicroscopie Cryo-Microscopie Électronique et Assemblage d’un Système Extracellulaire Contractile d’Injection

Système Extracellulaire Contractile d'Injection
Cell membrane = Membrane cellulaire
Precontraction = Pré - contraction
Recognition = Reconnaissance
Contraction & Injection = Contraction & Injection
Les systèmes contractiles d’injection (CISs) sont des nano-structures de ponction transmembranaire à l'échelle d'une cellule unique qui partagent une ascendance avec les bactériophages à queue contractile. La Photorhabdus virulence cassette (PVC) représente un groupe de CISs extracellulaire présents à la fois dans les bactéries et les archées. Ici, nous rapportons la structure dévoilée par cryo-microscopie électronique d’un PVC intact extrait de P.asymbiotica. Cette structure, d’une dimension supérieure à 10-MDa, possède beaucoup de similarités avec la queue du phage T4, avec un socle hexagonal complexe composé de six fibres et un tube manchon tronqué de 117 nanomètres. Une caractéristique distincte du PVC est la présence de trois variants à la fois pour les protéines du tube et du manchon qui le composent, indiquant une spécialisation fonctionnelle au cours de l’évolution. L’embout d’extrémité en hexamère se fixe sur la couche supérieure du tube intérieur et ferme l’enveloppe externe dans un état de pré-contraction avec six bras en étirement. Nos résultats sur le PVC fournissent un cadre pour la compréhension du mécanisme général des CISs répandus et ouvre la voie vers leur utilisation comme outils de distribution pour des applications en biologie ou en thérapie. Feng Jiang, et al, dans Cell, publication en ligne an avant-première, 21 mars 2019

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jeudi 21 mars 2019

#trendsincancer #cancer #tête #cou #thérapiescombinées Évasion Immunitaire et Cancer de la Tête et du Cou : Fondements des Thérapies de Combinaison

Voies d’Immunomodulation Ciblables dans le Cancer du Cou et de la Tête. Les axes immunitaires inhibiteurs et co-stimulateurs sont nombreuses dans le microvenvironnement du cancer de la tête et du cou ; et les interactions entre récepteur et ligand représentent des cibles thérapeutiques. Les médicaments antagonistes des voies inhibitrices et les médicaments agonistes des voies de costimulation sont étudiés dans le cadre de nombreux essais cliniques et sont indiquées à proximité de leur récepteur cible s’il y a lieu. APC, cellule présentatrice d’antigène ; GITR, protéine de fusion au TNFR induite par les glucocorticoïdes ; HVEM, médiateur d’entrée du virus de l’herpès ; ICOS, co-stimulateur des lymphocytes T inductibles ; LAG-3, gène activateur des lymphocytes 3 ; MHC, complexe majeur d’histocompatibilité ; PD-1, protéine programmée 1 de mort cellulaire ; PVR, récepteur à poliovirus ; TIGIT, domaine de chaîne d’immunoglobuline de lymphocyte T et domaine ITIM ; TIM-3, domaine d’Immunoglobuline de cellule T contenant de la mucine 3 ; VISTA, domaine V des immunoglobulines de suppression de l’activation des lymphocytes T ; BTLA-4, atténuateur 4 des lymphocytes B et T.  
Les cancers de la tête et du cou sont défigurants et mortels, et les traitements actuels n’ont pas répondu aux attentes en termes de morbidité et de mortalité. La nature riche du infiltrat immunitaire dans ces tumeurs les désigne comme candidates à au traitement par immunothérapie ; et le succès obtenu par cette classe de médicaments a été documentée, en ce qui concerne le cancer de la tête et du cou récidivant et métastatique. Cependant, les mono-immunothérapies n’ont généré que des réponses transitoires ; et, si toutefois réponses durables il y a eu, elles n’ont concerné qu’un échantillon minoritaire de patients. La cartographie des évasions immunitaires constatées dans le microenvironnement tumoral des cancers de la tête et du cou mène vers la mise au point de stratégies rationnelles permettant de maîtriser le développement de cette tolérance. Nous présentons ici un aperçu des voies de réaction immunitaire déficientes dans le microenvironnement des cancers de la tête et du cou et discutons des stratégies de traitements de combinaison pour remédier aux faiblesses des médicaments de contrôle immunitaire administrés en monothérapie. Joshua D. Horton, et al, dans Trends in Cancer, publication en ligne en avant-première, 20 mars 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

mercredi 20 mars 2019

#trendsincancer #cancer #Intestin #cerveau Axe Intestin-Cerveau : Ouverture de la voie vers le cancer du cerveau

Microbiome dysbiosis = Dysbiose du microbiote
Metabolic abnormality = Anomalie métabolique
Immune regulation = Régulation immunitaire
Brain cancer = Cancer du cerveau
Genomic alteration = Altération génomique
Modèle Suggéré d’Engrenages Emboîtés Reliant le Microbiome Intestinal à la Régulation Immune et au Développement de Tumeurs Cérébrales. Des microbiotes particuliers peuvent exercer leurs effets par l’intermédiaire de l’inflammation et de l’immunosuppression de concert avec les anomalies qui, en liaison avec l’accumulation des mutations somatiques, peuvent mener au développement d’un cancer du cerveau. 

L’axe intestin-cerveau, matérialisé par les vaisseaux sanguins et les vaisseaux lymphatiques, ouvre la voie aux microbiotes pour impacter le cerveau. Les populations bactériennes de l’intestin représentent un bon candidat de facteurs non génétiques contribuant de manière substantielle au développement de tumeurs du cerveau et au succès des thérapies. Spécifiquement, la suppression du système immunitaire et l’induction d’une inflammation par les microbiotes amplifient la signalisation proliférative, limitent la mort cellulaire et provoquent à la fois angiogénèse et invasivité tumorale. 
De plus, une altération des métabolites microbiens ainsi que de leurs niveaux dans l’organisme pourrait stimuler la prolifération cellulaire. Nous proposons ici un nouveau modèle à engrenages interconnectant tous ces domaines interdisciplinaires dans toute leur complexité. Notre modèle pourrait influencer les études mécanistiques sur le cancer du cerveau et améliorer l’efficacité des traitements par le développement de l’oncologie de précision. Ruty Mehrian-Shai, et al, dans Trends in Cancer, publication en ligne en avant-première, 16 mars 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct

mardi 19 mars 2019

#trendsincellbiology #homéostasiecellulaire Régulation et Fonction des Sites de Contact entre Membranes Lysosomiales et Mitochondriales dans l’Homéostasie Cellulaire

Degradative processes = Processus dégradatifs
Nondegradative processes = Processus non-dégradatifs

 Interactions Directes entre Mitochondries et Lysosomes
(A) Il a déjà été montré que les mitochondries et les lysosomes interagissent directement par des processus dégradatifs tels que (1) la mitophagie (où les mitochondries sont ciblées soit sélectivement soit non sélectivement en autophagosomes pour engloutissement. Les autophagosomes fusionnent ensuite avec les lysosomes/endosomes tardifs pour générer des autolysosomes ; qui possèdent une faculté de dégradation des mitochondries) ; ou (2) un système de vésicules dérivées des mitochondries (MDVs) (processus par lequel les MDVs bourgeonnent à partir des mitochondries mères et fusionnent avec les lysosomes pour la dégradation des contenus des MDVs. (B) En revanche, les mitochondries et les lysosomes peuvent aussi interagir directement par des processus non-dégradatifs par la formation dynamique de sites de contact membranaires inter-organites dans les cellules saines de mammifères, impliquent un site de contact de connexion et de déconnexion par la suite.      
Les fonctions mitochondriales et lysosomiales sont intimement reliées et cardinales pour le maintien d’une homéostasie cellulaire, comme le soulignent de nombreux exemples de pathologie liées au dysfonctionnement de ces deux organites cellulaires. 
De récents travaux, réalisés à l’aide de la microscopie à haute résolution, démontrent que la formation dynamique des sites de contact membranaires entre les mitochondries et les lysosomes, leur permettent des interactions directes à l’aide de mécanismes cellulaires distincts de la mitophagie ou de la dégradation lysosomale de vésicules dérivées des mitochondries. Les sites de contact permettant les connexions mitochondrie-lysosome sont mécaniquement régulées par des protéines mitochondriales stimulant l’hydrolyse Rab7 GTP, et permettent les interactions bidirectionnelles entre mitochondries et lysosomes de même que la dynamique de régulation de leur réseau d’organites, incluant la fission mitochondriale. Dans cette revue de littérature, nous résumons les récentes avancées dans le domaine de la régulation et de la fonction du site de contact mitochondrie-lysosome, et discutons de leur rôle potentiel dans l’homéostasie cellulaire et dans diverses maladies chez les humains. Yvette C. Wong, et al, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 18 mars 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

lundi 18 mars 2019

#thelancethiv #exclusif #immunoprophylaxie #virusadénoassocié Immunoprophylaxie vectorisée par virus adéno-associé pour la prévention du VIH chez des adultes sains : essai randomisé contrôlé

Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH)
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:HIV.png

Un vaccin préventif contre le VIH est crucial pour les besoins de santé publique ; l’administration d’i, gène d’anticorps spécifique par le truchement d’un virus adéno-associé (AAV) pourrait représenter une alternative à l’immunisation pour l’induction de l’expression soutenue d’anticorps neutralisants pour la prévention du VIH. Nous avons évalué la sécurité et la tolérance de rRAAV1-PG9DP, un vecteur recombinant AAV1 codant pour le gène de PG9, un anticorps neutralisant à large spectre, efficace contre le VIH.

Cette essai preuve concept randomisé de phase 1 à doses croissantes, en double - aveugle et contrôlé par placebo a été réalisé pour la première fois chez l’homme dans un centre de recherche clinique au Royaume – Uni. Des sujets de sexe masculin âgés de 18-45 ans, sains, exempts d’infection par le VIH, ont été répartis au hasard pour recevoir soit une injection intramusculaire avec rAAV1-PG9DP ; soit une injection intramusculaire avec le placebo dans le deltoïde ou le quadriceps. 
Chaque individu était assigné à l’une des cohortes à doses croissantes (groupe A, 4x1012 copies du vecteur de génome ; groupe B, 4x1013 copies du vecteur de génome ; groupe C, 8x1013 copies du vecteur de génome ; et groupe D, 1.2 1014 copies du vecteur de génome). Les volontaires ont été suivis sur une période de 48 semaines. L’objectif principal était d’évaluer la sécurité et la tolérance. L’objectif secondaire était d’évaluer l’expression de PG9 dans le sérum et l’activité neutralisante de VIH reliée. Tous les volontaires ont été inclus dans les analyses principales d’innocuité. (…).

Entre le 30 janvier 2014 et le 28 février 2017, 111 volontaires ont été examinés en vue de leur éligibilité. 21 volontaires ont été déclarés éligibles et ont fourni leur consentement de participation à l’essai; et les 21 volontaires dans leur ensemble ont été vus jusqu’au terme de la période de 48 semaines de suivi. La réactogénécité était généralement de légère à modérée et était résolue sans intervention. Aucun évènement indésirable ni évènement indésirable grave lié au traitement n’a été enregistré. Nous avons détecté PG9 par neutralisation du VIH dans le sérum chez quatre volontaires, et par RT-PCR dans des biopsies musculaires chez quatre volontaires. Nous n’avons pas détecté PG9 par ELISA dans le sérum. Des anticorps neutralisants anti-médicament PG9 étaient présents chez dix volontaires dans les groupes, aux doses d’administration les plus élevées. À la fois des réponses anticorps anti-AAV1 et des Cellules T AAV1-spécifiques ont été détectées.

De futures études sont préconisées, afin d’explorer l’effet de doses plus élevées d’AAV, de sérotypes d’AAV et de cassettes d’expressions géniques alternatifs, ou d’autres anticorps neutralisants à large spectre. Frances H Priddy, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 15 mars 2019

Financement :  International AIDS Vaccine Initiative, United States Agency for International Development, Bill & Melinda Gates Foundation, US National Institutes of Health.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

vendredi 15 mars 2019

#Cell #stimulationsensorielle #ondesgamma #alzheimer #cognition Stimulation Sensorielle des Ondes Gamma Améliore l’État Pathologique Associé à la Maladie d’Alzheimer et Améliore la Cognition

Modulation of neural activity at 40 Hz = Modulation de l'activité neuronale à 40 Hz
Reduction of amyloïd load accross cortex = Réduction de la charge amyloïde en travers du cortex
Glia and vasculature changes = Changements dans les cellules gliales et le système circulatoire
Auditory Cortex = Cortex Auditif
Hippocampus = Hippocampe
Improvement in cognition = Amélioration de la cognition
Microglia Aß clustering = Regroupement des cellules gliales Aß
Nous avons déjà fait état du fait que l’induction d’ondes gamma (gamma oscillations dans le texte) à l’aide de l’exposition non invasive à de la lumière clignotante (dispositif gamma fonctionnant par stimulation sensorielle ou GENUS) provoque un impact sur la pathologie du cortex visuel sur des modèles murins de maladie d’Alzheimer. Dans le cas présent, nous avons mis au point un système de stimulation de la perception auditive de certains tons avec pour effet de contrôler l’activité neuronale à fréquence gamma dans le cortex auditif (CA) et la zone CA1 de l’hippocampe. Sept jours d’exposition à « GENUS auditif » a amélioré la mémoire spatiale et de reconnaissance; et réduit les plaques amyloïdes dans le CA et dans l’hippocampe des souris (5XFAD). Des changements de réponses d’activation étaient très nettement visibles dans la microglie, les astrocytes, et le système vasculaire. Le « GENUS auditif » a aussi provoqué les niveaux de tau phosphorylée dans le modèle P301S de tauopathie. De plus, les « GENUS auditif » et « GENUS visuel » combinés (…) ont produit des réponses de regroupement des cellules gliales de la microglie, et diminué la plaque amyloïde au niveau de cortex préfrontal médian. Une analyse du cerveau entier à l’aide de SHIELD a révélé une réduction de l’étendue des plaques amyloïdes en travers du néocortex entier, après « GENUS multisensoriel ». Ainsi, GENUS peut être obtenu par diverses modalités sensorielles avec une large gamme d’effets en travers de zones multiples du cerveau pour améliorer la fonction cognitive. Anthony J. Martorell, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 14 mars 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ