vendredi 28 février 2020

#cell #nutrition #rattusnorvegicus #vieillissementRestriction Calorique, Reprogrammation du Paysage Transcriptionnel sur Cellule Unique et Vieillissement chez Rattus Norvegicus

Y-AL, O-AL, O-CR = lignées de rats
Lifespan = Durée de vie - Longévité
Senescence markers = Marqueurs de sénescence
Cell atlas = Atlas cellulaire
Cell proportion = Proportion des cellules
Gene expression = Expression génique
Cell-cell communication = Communication intercellulaire
Aging = Vieillissement
Inflammation = Inflammation
Caloric restriction (CR) = Restriction calorique (RC)

Le vieillissement cause un déclin fonctionnel dans tous les tissus corporels qui peut être ralenti par la restriction en calories (RC). Cependant, les profils cellulaires et les signatures du vieillissement, de même que ceux améliorés par la RC, restent à clarifier. 
Dans cet article, nous rendons compte de la construction d’un atlas transcriptomique au niveau de la cellule unique dans son entièreté, dans tous les tissus du rat vieillissant et soumis à RC. 
La RC a eu pour effet d’atténuer les changements dus au vieillissement : composition cellulaire, expression génique, et régulation des réseaux transcriptionnels cardinaux. (…). La RC a également eu pour effet d’inverser l’altération de l’écosystème immunitaire due au vieillissement. Les calculs de prédictions réalisés par ordinateur ont révélé, en outre, que les schémas de communication intercellulaire observés au cours du vieillissement, à savoir interactions ligand-récepteur pro-inflammatoires, étaient inversées par la RC. 
Nos travaux dressent un paysage transcriptionnel associé au vieillissement et à la RC chez les mammifères, au niveau de la cellule unique dans plusieurs types de tissus ; amplifient notre compréhension de la robustesse de la RC dans son intervention géroprotectrice; et dévoilent en quoi une intervention métabolique peut agir sur le système immunitaire pour en modifier le processus de vieillissement. Shuai Ma, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 27 février 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

jeudi 27 février 2020

#thelancetrespiratorymedicine #gefapixant #touxrefractaire Gefapixant, un antagoniste du récepteur P2X3, pour le traitement de la toux chronique réfractaire ou inexpliquée : essai de phase 2b randomisé, en double – aveugle, contrôlé, à groupes parallèles

Personne souffrant de toux chronique (bronchectasie productrice de mucus)
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Depiction_of_a_person_suffering_from_Bronchiectasis.png

Le gefapixant est antagoniste du récepteur P2X3 qui s’est montré prometteur pour le traitement de la toux chronique réfractaire ou inexpliquée. Le but de cette étude était d’évaluer l’efficacité du gefapixant en comparaison du placebo après 12 semaines de traitement d’une toux chronique réfractaire ou d’une tous chronique inexpliquée.

Nous avons réalisé une étude de phase 2b d’une durée de 12 semaines, randomisée, en double-aveugle et contrôlée chez des patients en ambulatoire, atteints de toux chronique réfractaire ou d’une toux chronique inexpliquée, âgés de 18 ans à 80 ans, recrutés dans 44 centres de soins primaires en pneumologie ou allergologie situés au Royaume – Uni et aux États – Unis. Les patients éligibles étaient atteints de toux chronique réfractaire ou inexpliquée durant une période d’un an ou plus sans anomalie pulmonaire détectable par radiographie, présentant au recrutement une toux d’une intensité mesurée à 40 mm ou plus sur une échelle mesurant 100 mm au total. Les patients étaient répartis de manière aléatoire pour recevoir le placebo ou l’une des trois doses (7.5 mg, 20 mg, ou 50 mg) de gefapixant, deux fois par jour per os, chaque jour sur une période de 84 jours ; les visites sur le site d’investigation étaient réalisées aux jours 1, 28, 42, 84, et 85. Le calendrier de randomisation était généré par ordinateur à l’aide d’une algorithme par permutation de blocs mis au point par Advance Research Associates (Santa Clara, Ca, USA). Ni les patients, ni personnel impliqué dans la mise en œuvre et l’interprétation de l’étude, n’avaient accès au tableau de randomisation et d’attribution des traitements (produit à l’étude versus placebo). Le critère principal était le changement de fréquence de la toux ajustée au placebo après 12 semaines en comparaison avec la ligne de base, évaluée sur l’ensemble d’analyse intégral, sous-ensemble de la population en intention de traiter. Les évènements indésirables étaient relevés, et l’innocuité de l’essai était évaluée chez tous les patients recevant une dose ou plus du médicament à l’étude. (…).

Entre le 21 décembre 2015 et le 26 juillet 2016, 253 patients ont été répartis au hasard dans les groupes recevant le placebo (n=63), gefapixant 7.5 mg (n=64), gefapixant 20 mg (n=63), ou gefapixant 50 mg (n=63) deux fois par jour. La moyenne d’âge des patients était de 60.2 (Déviation Standard [DS] 9.9) ans et 193 (76%) étaient des femmes. À 12 semaines, la moyenne géométrique de fréquence de la toux était de 18.2 toux par h (DS 3.1) avec le placebo, de 14.5 toux par h (3.7) avec 7.5 mg, de 12.0 toux par h (4.2) avec 20 mg, et de 11.3 toux par (2.8) avec 50 mg de gefapixant. Le pourcentage de changement relatif par rapport au placebo était de -22.0% (de -41.8 à 4.6 ; p=0.097) avec 7.5 mg, de -22.2% (de -42.2 à 4.3 ; p=0.093) avec 20 mg, et -37.0 % (Intervalle de Confiance [IC] 95% de -53.3 à -14.9 ; p=0.0027) avec 50 mg de gefapixant. La dysgueusie était l’événement indésirable le plus communément rencontré, survenant chez trois (5%) patients recevant le placebo, six (10%) recevant le gefapixant 7.5 mg, 21 (33%) recevant le gefapixant 20 mg, et 30 (48%) recevant le gefapixant 50 mg.

Le ciblage du récepteur purinergique P2X3 avec le gefapixant dosé à 50 mg deux fois par jour a significativement réduit la fréquence de la toux chez les patients atteints de toux chronique réfractaire ou toux chronique inexpliquée après 12 semaines de traitement, en comparaison du placebo. La poursuite du développement du gefapixant est justifiée pour le traitement de la toux chronique. Prof Jaclyn A Smith PhD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 25 février 2020

Financement : Afferent Pharmaceuticals (acquisition de Merck & Co., Inc., Keniworth, HJ, USA).

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ      

mardi 25 février 2020

#trendsinecologyandevolution #chat #anthropocène Nos Compagnons Sauvages : les Chats Domestiques à l’Ère de l’Anthropocène

Les nombreuses vies des chats de l'Anthropocène*
(A) Les plupart des chats sous protection d’un propriétaire sont, dans les sociétés post-industrielles, principalement des animaux de compagnie. (B) Quelques chats, particulièrement dans les zones rurales, conservent leur rôle de gestionnaires des nuisibles résidants. (C) Dans certaines régions, les chats sauvages sont, dans les zones naturelles, soumis au contrôle en qualité d’espèce invasive non native, du fait de leurs effets délétères sur la faune indigène. (D) Globalement, les chats errants ou menant une vie moitié sauvage – moitié domestique, vivent dans et autour de colonies humaines, formant souvent eux-mêmes des colonies animales urbaines.  

Les chats partagent une longue histoire avec les êtres humains ; toutefois, ils se distinguent des autres espèces domestiquées par leur remarquable indépendance comportementale et reproductrice vis-à-vis des hommes. Dans beaucoup de sociétés, le chat arbore un statut liminal, domestique et sauvage à la fois. Un effet adaptatif de poussée et de traction, entre des traits de caractère sauvages et domestiques est en correspondance avec les rôles doubles de compagnons et de "gestionnaires" des nuisibles. (…). En allant même plus loin, nous devons admettre que les chats ne sont pas uniquement des animaux de compagnie ou des nuisibles, mais bel et bien un élément central des sociétés humaines avec une importante, et souvent adverse, influence sur les écosystèmes. Développer une écologie collaborative, avec des relations homme-animal domestique liées aux processus écologiques, permettra une gestion durable de cette camaraderie sauvage. Sarah L. Crowley, et al, dans Trends in Ecology & Evolution, publication en ligne en avant-première, 22 février 2020

*Cliquer sur l'image pour en obtenir la définition optimale - note de l'éditeur de ce "post"

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

lundi 24 février 2020

#trendsincellbiology #radeaulipidique Radeaux Lipidiques : les Controverses Résolues, les Mystères Persistent

Des Interactions Lipidiques Différentielles Sont la Force Motrice des Organisations Latérales

(A) Les lipides saturés et le cholestérol interagissent plus favorablement entre eux qu’avec les lipides insaturés. (B) Collectivement, ces interactions différentielles orientent la tendance entropique vers une organisation aléatoire. Lorsque les interactions variées représentent le phénomène de réorganisation prédominant, des domaines latéraux stables sont formés. 

L’hypothèse des radeaux lipidiques émet le postulat selon lequel les interactions lipides-lipides peut organiser latéralement des membranes biologiques en domaines aux structures, compositions et fonctions distinctes. Cette proposition a de la même manière exalté et frustré la recherche dans le domaine des membranes pendant des décennies. Alors que les principes physicochimiques qui sous-tendent les domaines générés par les lipides ont été explorés et bien compris, l’existence et la pertinence de tels domaines dans les cellules reste énigmatique, malgré des recherches effectuées sur des décennies. Ici, nous passons en revue les fondements conceptuels de l’hypothèse du radeau et procédons à des discussions critiques des données cellulaires se contredisant mutuellement, en nous focalisant sur la composition, les propriétés et l’existence même des radeaux lipidiques restant irrésolues. Finalement, nous soulignons les récentes avancées qui pourraient résoudre les controverses existantes et suggérons des approches générales permettant de d’aller au-delà de la seule question de l’existence des radeaux, jusqu’à la compréhension de leur signification physiologique. Ilya Levental, Kandice R. Levental, Frederick A. Heberle dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 20 février 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ  

vendredi 21 février 2020

#cell #nociception #TACAN TACAN est un Canal Ionique Impliqué dans la Nociception Mécanique

TACAN est un nouveau canal ionique
TACAN contribue à la propagation des courants mécanosensibles
TACAN contribue à la nociception mécanique
Spinal cord = moelle épinière 

La mécanotransduction, c’est-à-dire la conversion des stimuli mécaniques en signaux électriques, est un processus fondamental sous-tendant des fonctions physiologiques essentielles, dont le toucher, la sensibilité à la douleur, l’ouïe et la proprioception. Bien que les mécanismes de certaines de ces fonctions aient été identifiées, les molécules essentielles relayant la sensibilité à la douleur restent énigmatiques. 
Ici, nous rapportons l’identification de TACAN (Tmem120A), un canal ionique impliqué dans la sensibilité à la douleur mécanique. TACAN est exprimé dans un sous-groupe de nocicepteurs, et son expression hétérologue augmente augmente mécaniquement les courants évoqués dans les lignées cellulaires. La purification et la reconstitution de TACAN dans des lipides synthétiques génère un canal ionique fonctionnel. Finalement, l’induction nocicepteur-spécifique d’un knockout de TACAN diminue la mécanosensibilité des nocicepteurs et réduit les réponses comportementales à un stimulus nociceptif mécanique, mais pas la réponse à un stimulus nociceptif mécanique thermique ou tactile. Nous proposons que TACAN soit défini comme un canal ionique qui contribue à la nociception mécanique. Lou Beaulieu-Laroche, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 20 février 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

jeudi 20 février 2020

#EClinicalMedicine #néoplasmemyéloprolifératif #inflammation Polymorphisme induisant une perte de fonction de IL6 diminue le risque de mutation somatique de JAK2V617F et de néoplasme myéloprolifératif : étude de randomisation mendélienne

Myélogramme d'une personne atteinte d'un trouble myéloprolifératif. (NIH, 2017)
Source: https://en.m.wikipedia.org/wiki/File:Myelogram_of_person_with_a_myeloproliferative_disorder.png

La question de savoir si l’inflammation est associée de manière indépendante au développement de la mutation JAK2V617F et du néoplasme myéloprolifératif reste à élucider. Nous avons testé l’hypothèse selon laquelle un polymorphisme induisant une perte de fonction de IL6R (marquée par rs4537545) réduit le risque de mutation de JAK2V617F et de néoplasme myéloprolifératif dans une étude de randomisation mendélienne.

Nous avons génotypé 107 969 Danois participant à l’étude Copenhagen General Population Study pour le génotype IL6Rrs4537545, où l’allèle T est associé à une signalisation altérée du récepteur de l’interleukine-6 et une diminution de l’inflammation. JAK2V617F, était examinée sur un échantillon de 49 143 sujets. Nous avons poursuivi des investigations concernant le risque de développement de la mutation JAK2V617F associé à IL6Rrs4537545 à l’aide d’une analyse de régression logistique et concernant l’association entre IL6Rrs4537545 et le risque de néoplasme myéloprolifératif à l’aide d’une analyse de régression de Cox.

36 871 individus étaient des non-porteurs, 52 500 hétérozygotes, et 18 598 hétérozygotes pour l’allèle T du génotype IL6Rrs4537545. Parmi les 107 969 sujets, 352 ont été diagnostiqués d’un néoplasme myéloprolifératif, et parmi 49 143 sujets, 62 étaient positifs pour JAK2V617F (sur ces 62 sujets, 46 avaient reçu le diagnostic de néoplasme myéloprolifératif). En comparaison des non-porteurs, les rapports de cotes - ajustés pour l’âge et le sexe - de risque de JAK2V617F étaient de 0.55 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.32-0.94) chez les hétérozygotes, 0.51 (0.24-1.12) chez les homozygotes, 0.54 (0.33-0.89) chez les porteurs, et 0.66 (0.45-0.96) par allèle T. En comparaison des non porteurs les rapports de cotes - ajustés pour l’âge et le sexe – de risque de néoplasme myéloprolifératif étaient de 0.82 (IC 95% 0.64-1.02) chez les hétérozygotes, de 0.65 (0.47-0.91) chez les homozygotes, 0.77 (0.63-0.96) chez les porteurs, et 0.81 (0.70-0.94) par allèle T. Les associations étaient observées pour la polycythémie vera et la myélofibrose, et pour le néoplasme myéloprolifératif positif pour JAK2V617F.

Un polymorphisme induisant une perte de fonction chez IL6R réduit le risque de mutation JAK2V617F et de néoplasme myéloprolifératif. Cette découverte soutient la thèse selon laquelle l’inflammation demeure un facteur de risque indépendant de la mutation JAK2V617F et pour le néoplasme myéloprolifératif ; elle indique que les thérapies visant à bloquer la signalisation du récepteur à interleukine 6 pourrait empêcher ou retarder la progression du néoplasme myéloprolifératif. Kasper Mønsted Pedersen, et al, dans EClinicalMedicine – The Lancet, publication en ligne en avant-première, le 19 février 2020

Financement : Fondation Karen Elise Jensen

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

mardi 18 février 2020

#thelancetoncology #cabozantinib #ostéosarcome #sarcomedewing Cabozantinib chez des patients atteints d’un sarcome d’Ewing ou d’osteosarcome (CABONE) : essai de phase 2 multicentrique à simple bras

Distribution du sarcome d'Ewing. Il se rencontre le plus fréquemment au niveau des os longs et du bassin.
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Ewing%27s_sarcoma

Les patients atteints d’un sarcome d’Ewing ou d’un ostéosarcome présentent une médiane de survie globale inférieure à 12 mois après le diagnostic, sans qu’une stratégie de traitement n’ait vraiment été trouvée à ce jour. L’inhibition pharmacologique de la signalisation MET ainsi que de l’angiogénèse aberrante a montré quelques résultats prometteurs sur plusieurs modèles précliniques du sarcome d’Ewing et d’ostéosarcome. Notre but était de poursuivre des investigations sur l’activité de cabozantinib, un inhibiteur de MET et de VEGFR2, chez des patients atteints d’un sarcome d’Ewing avancé et d’ostéosarcome

Nous avons réalisé une étude multicentrique à simple bras de phase 2, en deux étapes, chez des patients atteints d’un sarcome d’Ewing ou d’un ostéosarcome recrutés dans dix centres du Groupe Sarcome Français. Les critères d’éligibilité des sujets de l’étude étaient qu’ils soient âgés de 12 ans et plus, qu’ils présent un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-1, et un profil documenté de la progression de leur maladie (selon les critères RECIST version 1.1). Le nombre de précédentes lignes de traitement n’était pas limité. Les patients ont reçu du cabozantinib (adultes 60 mg, enfants [ <16 ans ] 40 mg / m2] une fois par jour per os, suivant des cycles de 28 jours jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable, décision de sortie d’étude du patient par l’investigateur, ou décision de sortie d’étude du patient par lui-même. Le critère principal d’évaluation pour le sarcome d’Ewing était la meilleure réponse objective à 6 mois suivant le début du traitement ; pour l’ostéosarcome, un critère principal double de réponse objective à 6 mois et une non-progression de la maladie au cours des 6 derniers mois étaient évaluées. Tous les patients recrutés qui avaient reçu au moins une dose de cabozantinib étaient inclus dans l’analyse d’innocuité, et tous les participants qui avaient suivi au moins un cycle complet de traitement ou deux cycles incomplets de traitement étaient inclus dans l’analyse dans la population d’évaluation de l’efficacité. (…).

Entre le 16 avril 2015, et le 12 juillet 2018, 90 patients (45 atteints d’un sarcome d’Ewing, 45 atteints d’un ostéosarcome) ont été recrutés pour l’étude. La médiane de survie était de 31.3 mois (Intervalle de Confiance [IC] 12.4-35.4) pour les patients atteints d’un sarcome d’Ewing et de 31.1 mois (24.4-31.7) pour les patients atteints d’un ostéosarcome. 39 (87%) patients atteints d’un sarcome d’Ewing et 42 (93%) patients atteints d’un ostéosarcome étaient jugés évaluables pour ce qui est de l’efficacité après examen histologique et radiologique. Chez les patients atteints d’un sarcome d’Ewing, dix (26% ; IC 95% 13-42) sur 39 ont présenté une réponse objective au traitement (toutes réponses : partielles) à 6 mois ; chez les patients atteints d’un ostéosarcome, cinq (12% ; 4-26) sur 42 ont présenté une réponse objective au traitement (toutes réponses : partielles) et 14 (33% ; 20-50) ont présenté une non-progression de leur maladie pendant 6 mois. Les évènements indésirables de grade 3 ou 4 étaient hypophosphatémie (cinq [11%] pour le sarcome d’Ewing, trois [7%] pour l’ostéosarcome), élévation de l’aspartate aminotransférase (deux [4%] pour le sarcome d’Ewing, trois [7%] pour l’ostéosarcome), syndrome main-pied (trois [7%] pour le sarcome d’Ewing, deux [4%] pour l’ostéosarcome), pneumothorax (un [2%] pour le sarcome d’Ewing, quatre [9%] pour l’ostéosarcome). Au moins un évènement indésirable grave a été rapporté chez 61 (68%) des 90 patients. Aucun patient n’est décédé du fait d’effets toxiques liés au médicament.

Le cabozantinib possède un activité antitumorale chez les patients atteints d’un sarcome d’Ewing avancé et d’ostéosarcome ; il était bien toléré d’une manière générale. Dans ce contexte, le cabozantinib pourrait représenter une nouvelle option thérapeutique qui mérite des investigations supplémentaires. Prof. Antoine Italiano, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 17 février 2020

Financement : Institut Bergonié, Institut National du Cancer, Association pour la Recherche contre le Cancer

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ