jeudi 20 juin 2019

#thelancet #exclusif #tumeursynoviale #pexidartinib Pexidartinib versus placebo pour le traitement d’une tumeur ténosynoviale avancée des cellules géantes (ENLIVEN) : essai randomisé de phase 3

Histopathologie d'une tumeur à cellules géantes de la gaine du tendon
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Giant-cell_tumor_of_the_tendon_sheath

La tumeur ténosynoviale à cellules géantes (TGCT) est une néoplasie rare, localement agressive, exprimant le facteur stimulant les colonies 1 (CSF1). La chirurgie est le traitement standard de cette pathologie, sans toutefois en représenter le traitement systémique approuvé. Notre but était d’évaluer le pexidartinib, un inhibiteur du récepteur à CSF1, chez des patients atteints de TGCT afin de leur offrir une option de traitement systémique viable, spécialement pour les cas où la résection chirurgicale n’est pas possible.

Cet essai de phase 3 a été réalisé en deux parties. La Partie 1 de cet essai était une étude en double-aveugle menée chez des patients atteints de TGCT avancée symptomatique chez lesquels la chirurgie n’était pas recommandée ; qui ont été assignés au hasard par un système de réponse interactive par internet (1:1) au groupe pexidartinib ou au groupe placebo. Les sujets du groupe pexidartinib ont reçu une dose de charge de 1000 mg par jour de pexidartinib per os (400 mg le matin ; 600 mg le soir) pendant les deux premières semaines, suivi d’une dose de 800 mg par jour (400 mg deux fois par jour) pendant 22 semaines. La Partie 2 de cet essai était une étude en ouvert d’administration de pexidartinib chez tous les patients. Le critère principal, évalué chez tous les patients en intention de traiter, était la réponse globale obtenue à la semaine 25 ; cette évaluation était examinée de manière centralisée selon les critères RECIST, version 1.1 . L’innocuité était analysée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude. (…).

Entre le 11 mai 2015 et le 30 septembre 2016, 174 patients ont été examinés pour éligibité ; 120 patients ont été répartis au hasard pour assignation dans les groupes et ont reçu le pexidartinib (n=61) ou le placebo (n=59). 11 sujets perdus de vue ont été comptabilisés dans le groupe placebo et neuf dans le groupe pexidartinib. La survenue d’une hépatotoxicité mixte ou cholestatique a provoqué la prise de décision de stopper le recrutement à six patients en deçà de l’objectif. La proportion de patients obtenant une réponse globale était supérieure dans le groupe pexidartinib que dans le groupe placebo à la semaine 25 selon les critères RECIST (24 [39%] patients sur 61 versus aucun patient sur 59 ; différence absolue 39% [Intervalle de Confiance [IC] 95% 27-53] ; p<0.0001). Des événements indésirables graves sont survenus chez huit (13%) patients sur les 61 du groupe pexidartinib ou un (2%) patient sur les 59 du groupe placebo. Un changement de couleur de la chevelure (67%), de la fatigue (54%), une augmentation de l’aspartate aminotransférase (39%), de la nausée (38%), une augmentation de l’alanine aminotransférase (28%), et une dysgueusie (25%) représentaient les événements indésirables liés au pexidartinib les plus fréquemment rencontrés. Trois patients recevant le pexidartinib ont présenté des élévations au moins trois fois supérieures à la limite de normalité avec une bilirubine totale et une phosphatase alcaline au moins deux fois supérieure à la limite de normalité, indicatrices d’une hépatotoxicité mixte ou cholestatique, l’une d’entre elles s’est prolongée sur une période de 7 mois et a été confirmée par biopsie.

Le pexidartinib est le premier traitement systémique à montrer une réponse tumorale vigoureuse chez des patients atteints de TGCT, avec amélioration de leurs symptômes et des résultats sur le plan fonctionnel ; l’hépatotoxicité mixte ou cholestatique est un risque identifié. Le pexidartinib pourrait être considéré comme un traitement potentiel du TGCT associé à une morbidité sévère ou des limitations fonctionnelles dans des cas non réductibles avec la chirurgie. William D Tap, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 19 juin 2019

Financement : Daiichi - Sankyo

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ        

mercredi 19 juin 2019

#trendsincancer #celluleunique #écosystèmetumoral #hiérarchiespatiale La Hiérarchie Spatiale et Génomique des Écosystèmes Tumoraux Révélés par des Technologies au Niveau de la Cellule Unique

Figure 1

(A) Les populations tumorales volumineuses peuvent être divisées en plusieurs types cellulaires provenant de lignées différentes. Les cellules présentant des caractéristiques similaires sont présentes dans des microenvironnements distincts, ce qui affecte leurs états épigénétique et métabolique. Ainsi, le décryptage de la pleine capacité fonctionnelle présente dans les tumeurs requière une classification plus fine des cellules en fonction de leurs différentes états spécifiques. (B) Les schémas d’expression génique varient sur le plan spatial au sein d’une population de cellules de même type, en fonction des conditions du microenvironnement tumoral.   
Beaucoup de malignités présentent des caractéristiques hétérogènes qui favorisent la progression du cancer. Des méthodes émergentes à haute résolution fournissent une vue de l’hétérogénéité qui reconnaît l’influence de divers types et états cellulaires du microenvironnement tumoral. Ici, nous soulignons l’organisation hiérarchique de l’hétérogénéité tumorale à partir d’une perspective génomique, résumons les origines des caractéristiques métaboliques arborant des configurations spatialement définies, et passons en revue les développements récents des techniques sur cellule unique et à résolution spatiale pour l’étude au niveau du génome entier des tissus multicellulaires. Nous discutons également de la manière d’intégrer ces approches, pour de nouveaux éclairages sur les cancers humains et sur les immunothérapies émergentes. L’application de ces technologies pour l’analyse des tumeurs primaires, des xénogreffes provenant de patients, et des systèmes in vitro s’avère très prometteuse pour la compréhension de la structure hiérarchique et des influences environnementales qui sous-tendent les écosystèmes tumoraux. Eric A. Smith et H. Courtney-Hodges, et al, dans Trends in Cancer, publication en ligne en avant-première, 18 juin 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

mardi 18 juin 2019

#trendsinendocrinologyandmetabolism #enzymes #gluconéogénèse #cellulebeta #insuline Enzymes Gluconéogéniques dans les Cellules ß : Cibles Pharmacologiques pour l’Amélioration de la Sécrétion d’Insuline

Figure 1
La phosphorylation du glucose en glucose 6-phosphate (Glc-6-P) est proportionnelle à la glycémie, du fait de l’expression de l’isoenzyme glucokinase (GCK). La plus grande partie de la Glc-6-P est métabolisée par la voie glycolytique pour produire le pyruvate, qui est incorporé dans la mitochondrie pour alimenter le cycle de l’acide tricarboxylique (TCA), qui est le cycle de la phosphorylation oxydative et la production d’ATP. Des niveaux augmentés d’ATP/ADP stimulent la sécrétion d’insuline par une voie métabolique déclenchante. En parallèle, d’autres voies métaboliques (dites voies amplificatrices) sont aussi activées dans le but d’augmenter les niveaux de signaux amplificateurs de l’efficacité de la sécrétion d’insuline. On compte, parmi ces signaux, des métabolites/facteurs produits par la cyclisation du pyruvate (en bleu) et par la voie des pentose phosphates (en noir). Le GCK, l’isoforme musculaire de la phosphofructo-6-kinase (PFKM), et l’isoforme M2 de la pyruvate kinase (PKM2) sont des enzymes clés de la catalyse des étapes cinétiquement limitantes de la voie glycolytique (en vert) dans les cellules ß.
Les cellules ß-pancréatiques expriment les enzymes gluconéogéiques glucose 6-phosphatase (G6Pase), fructose 1,6-bisphosphatase (FBP), et phosphoenolpyruvate (PEP) carboxykinase (PCK); qui modulent la sécrétion d’insuline stimulée par le glucose (GSIS) du fait de leur capacité à inverser des étapes glycolytiques irréversibles autrement. Ici, nous passons en revue les connaissances actuelles relatives à l’expression et à la régulation de ces enzymes dans le contexte d’une action exercée sur elles, dans le but d’améliorer la sécrétion d’insuline chez les diabétiques. Du fait que la régulation de ces enzymes néoglucogéniques dans les cellules ß est si mal comprise, nous proposons de nouveaux champs de recherche pour étudier ces enzymes comme modulateurs de la sécrétion d’insuline et du dysfonctionnement de la cellule ß, avec une attention particulière portée sur la FBP, qui constitue une cible attractive pour un inhibiteur sous évaluation clinique à l’heure actuelle. Francisco Westermeier, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 15 juin 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

lundi 17 juin 2019

#thelancet #cathéteràballon #agentactif #lésiondescoronaires Cathéter à ballon enduit d’un agent actif pour le traitement de lésions de novo des artères coronaires chez des patients à haut risque élevé d’hémorragie (DEBUT) : essai de non-infériorité randomisé en simple aveugle

Cathéter à ballon enduit d'un agent actif.
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Taxus_stent_FDA.jpg

La technique d’intervention coronarienne percutanée chez des patients à haut risque d’hémorragie n’existe pas à ce jour. L’hypothèse de l’essai DEBUT était que l’intervention coronarienne percutanée à l’aide de cathéter à ballon enduit d’un agent actif n’est pas inférieure à l’intervention coronaire percutanée à l’aide d’une endoprothèse à métal nu sur cette population.

L’essai DEBUT est un essai de non-infériorité, randomisé en simple aveugle, réalisés dans cinq sites situés en Finlande. Les patients étaient éligibles s’ils présentaient une lésion ischémique de novo de l’artère coronaire ou d’un pontage coronarien pouvant être traités à l’aide de cathéter à ballon enduit d’un agent actif, s’ils présentaient au moins un facteur de risque d’hémorragie, avec un diamètre de référence du vaisseau de 2.5-4.0 mm. (…). Après prédilatation réussie de la lésion cible, les patients étaient répartis au hasard (1:1), à l’aide d’une séquence de randomisation générée par ordinateur, à une intervention coronarienne percutanée à l’aide d’un cathéter à ballon enduit de paclitaxel et iopromide ou à l’aide d’un stent à métal nu. Le critère principal était la survenue d’événements cardiovasculaires majeurs à 9 mois. La non-infériorité était déclarée si la différence de risque absolu n’était pas supérieure à 3%. Toute les analyses prévues à l’avance étaient réalisées dans la population en intention-de-traiter. (…).

Entre le 22 mai 2013 et le 16 janvier 2017, 220 patients ont été recrutés pour l’étude ; 208 patients ont bénéficié d’une intervention coronarienne percutanée à l’aide d’un cathéter enduit d’un agent actif (n=102) ou d’un stent à métal nu (n=106). A 9 mois, des événements indésirables graves étaient survenus chez un patient (1%) dans le groupe cathéter à ballon enduit d’un agent actif et chez 15 patients dans le groupe endoprothèse en métal nu (différence absolue de risque = -13,2 points de pourcentage [Intervalle de Confiance -IC- 95% de -6.2 à -21.1], risque relatif 0.07 [IC 95% de 0.01 à 0.52] ; p<0.00001 pour la non-infériorité et p=P.00034 pour la supériorité). Deux événements thrombotiques sont survenus sur les endoprothèses dans le groupe endoprothèse à métal nu ; alors qu’aucun événement de fermeture abrupte d’un vaisseau n’est survenu dans le groupe cathéter à ballon enduit d’un agent actif.

Les interventions coronariennes percutanées à l’aide d’un cathéter à ballon enduit d’agent actif était supérieures aux endoprothèses à métal nu chez les patients à risque hémorragique. L’intervention coronarienne percutanée à ballon enduit d’agent actif est une stratégie nouvelle de traitement dans cette population de patients difficiles. La comparaison de cette approche à celle utilisant la nouvelle génération d’endoprothèses à élution de médicament est justifiée dans le futur. Tuomas T Rissanen, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 13 juin 2019

Financement : B Braun Medical AG, AstraZeneca, Fonds de Recherche de l’Hôpital Universitaire Kuopio (…).

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

mardi 11 juin 2019

#trendsinmolecularmedicine #diabète #celluleß #bioimagerie Outils de bio-imagerie des cellules ß-pancréatiques dans le diabète

Figure 1
Système de Classification du Diabète
(A). Les mutations génétiques contribuent au développement du développement du diabète mellitus monogénique. (B) Le diabète mellitus de type 1 (T1D) est caractérisé par une perte de cellules ß-pancréatiques et une insulinosécrétion diminuée. (C) Le diabète mellitus de type 2 (T2D) est caractérisé par une insulinorésistance. (D) Le diabète mellitus gestationnel se caractérise par une intolérance au glucose au cours de la grossesse. Chacune des classifications traditionnelles du diabète représente différents défis sous-jacents à relever - bien que non exclusivement - par processus diagnostiques actuels. Cela nécessite une visualisation fiable et non-invasive des cellules ß.

Lorsque de diagnostic de diabète est prononcé, la majorité des cellules ß-pancréatiques sécrétrices d’insuline sont déjà dysfonctionnelles ou détruites. Ce dysfonctionnement des cellules ß est progressif, et survient généralement sur de nombreuses années; rendant la détection de la maladie à temps et les interventions cliniques difficiles. C’est la raison pour laquelle il y a un intérêt immense à développer des outils de bio-imagerie d'exploration non invasive de la masse des cellules ß et de leur fonctionnement; dans le but de faciliter le diagnostic précoce du diabète, et de contribuer au développement de nouveaux traitements anti-diabétiques. Les progrès significatifs réalisés dans le domaine de la bio-imagerie des cellules ß au cours des dernières années sont en passe d’âtre applicables sur le plan clinique. Nous explorons ici les besoins en termes de bio-imagerie non invasive des cellules ß humaines dans divers types de diabète, et nous discutons des outils actuels et à venir de bio-imagerie des cellules ß. Les développements ultérieurs dans ce domaine sont attendus ; ils permettront une imagerie de la cellule ß encore plus aisés. Nam-Young Kang, et al, dans Trends in Molecular Medicine, publication en ligne en avant-première, 6 juin 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

N.B. Votre blog Actualités Scientifiques-Médicales a fait relâche du 7 juin 2019 au 10 juin 2019 inclus; et fera relâche du 12 juin 2019 au 16 juin 2019 inclus. Les communications reprendront le 17 juin 2019. Merci de votre fidélité!

jeudi 6 juin 2019

#Cell #paysagetraductionnel #cœur #homme Le Paysage Traductionnel du Cœur Humain

Novel microproteins = Nouvelles microprotéines
lncRNAs = ARNs non codants de grande taille
circRNAs = ARNs circulaires
Protein truncating variants = variants codant pour des protéines tronquées
Heart failure (DCM) vs Control = Insuffisance cardiaque (Cardiomyopathie Dilatée) versus Controle
Transcription = Transcription
Translation = Traduction

L’expression génique dans les tissus humains ont été d’abord été étudiés au niveau transcriptionnel, négligeant la régulation traductionnelle. 
Ici, nous analysons les translatomes de 80 cœurs humains pour identifier les nouveaux éléments traductionnels et quantifier l’effet de la régulation traductionnelle. Nous montrons l’important contrôle traductionnel de l’expression des gènes cardiaques, qui sont orchestrés d’une manière processus-spécifique. La traduction en aval des variants producteurs de protéines tronquées génératrices de pathologies apparaît survenir fréquemment, suggérant une terminaison inefficace de la traduction. Nous identifions des centaines de microprotéines non détectées auparavant, exprimées à partir des lncRNAs et des circRNAs, dont nous validons les produits protéiques in vivo. La traduction des microprotéines n’est pas circonscrite au cœur ; elles produit également de nombreuses microprotéines constituant les translatomes de reins et de foies humains. Nous associons ces microprotéines avec de divers processus cellulaires et compartiments et trouvons que beaucoup se localisent dans la mitochondrie. De plus, des douzaines de microprotéines sont traduites à partir de lncRNAs pourvus de fonctions non-codantes bien caractérisées, indiquant l’existence d’une biologie précédemment méconnue. Sebastiaan van Heesch, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 30 mai 2019

lncRNA = ARN non codant de grande taille
circRNA = ARN circulaire

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ   

mercredi 5 juin 2019

#trendsincognitivesciences #cerveau #vieillissement #dédifférenciation #neurones Dédifférenciation neuronale dans le cerveau vieillissant

Figure 1
(A) Les participants sont présentés avec des exemples des différentes catégories de perceptions (ici, scènes et objets) qui déclenchent l’activité catégorie-sélective dans différentes régions du cortex occipito-temporal. (B) La dédifférenciation neuronale liée à l’âge prend la forme d’une diminution de la sélectivité catégorielle – la différence entre la réponse d’une région à un stimulus préféré versus la réponse à un stimulus non-préféré – chez les participants âgés versus les participants jeunes. (C) Trois schémas possibles de réponse du cortex catégorie-sélectif à des stimuli préférés et à des stimuli non-préférés pourraient sous-tendre la dédifférenciation neuronale décrite en (B). La dédifférenciation neuronale pourrait avoir comme force motrice la réduction de la réponse d’une région à un stimulus préféré (atténuation), une augmentation de la réponse d’une région à un stimulus non-préféré (élargissement), ou un mélange des deux (…).


Beaucoup de capacités cognitives déclinent avec l’âge, même en l’absence de toute pathologie détectable. De récentes évidences indiquent que la dédifférenciation neuronale, évaluée en termes d’index sélectivité neuronale, pourrait contribuer à ce déclin. Nous passons en revue ici les travaux d’exploration de la relation existant entre la dédifférenciation neuronale, la cognition, et l’âge. Il existe des évidences convaincantes des effets de l’âge sur la sélectivité neuronale provenant de la recherche réalisée sur modèles animaux de laboratoire et chez l’homme. Cependant, les données actuelles suggèrent que l’âge ne produit pas d’effet modérateur sur les relations observées entre la dédifférenciation neuronale et la performance cognitive. Nous proposons donc que la variance significative sur le plan fonctionnel dans les mesures de dédifférenciation neuronale reflètent à la fois les effets dépendants et indépendants de l’âge. Nous proposons ensuite que les effets de l’âge sur la dédifférenciation neuronale ne reflète pas uniquement les conséquences préjudiciables du vieillissement. Joshua D. Koen, Michael D. Rugg, dans Trends in Cognitive Sciences, publication en ligne en avant-première, 5 juin 2019  

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ