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jeudi 23 novembre 2017

#thelancet #dystrophiemusculairededuchenne #glucocorticoïdes Effets à long terme des glucocorticoïdes sur les fonctions, la qualité de vie et la survie chez les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne : étude prospective de cohorte

Histopathologie du muscle gastrocnémien d'un patient décédé de la Dystrophie Musculaire de Duchenne. Le remplacement des cellules musculaires par des cellules adipeuses est très visible. PD-USGov-HHS-CDC, 1972
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Duchenne-muscular-dystrophy.jpg
Un traitement à base de glucocorticoïdes est recommandé comme norme de soins dans la Dystrophie Musculaire de Duchenne ; cependant, peu d’études rendent compte des bénéfices à long terme de ce traitement. Nous avons examiné les effets à long terme des glucocorticoïdes sur les étapes de la progression de la maladie au cours de la vie, ainsi que sur la survie des patients atteints de Dystrophie Musculaire de Duchenne.

Pour cette étude prospective de cohorte, nous avons recruté des patients de sexe masculin âgés de 2-28 ans, atteints de Dystrophie Musculaire de Duchenne dans 20 centres situés dans neuf pays. Les patients ont été suivis sur une période de 10 années au maximum. Nous avons comparé aucun traitement aux glucocorticoïdes ou une durée cumulée de traitement de moins de 1 mois versus un traitement sur une période de 1 année ou plus pour ce qui est de la progression de neuf maladies et paramètres de mobilité du significatifs sur le plan clinique, et de progression de la maladie au niveau des membres supérieurs. Nous avons utilisé les analyses de Kaplan-Meier pour comparer les groupes de traitements aux glucocorticoïdes pour ce qui est d’un temps supérieur à 5 secondes ou plus ou d’un temps supérieur à 10 secondes ou plus pour se mettre en position debout depuis une position couchée, pour ce qui est de la perte de capacité à se mettre debout depuis la position couchée, de la montée d’un escalier de escalier marches, de la capacité à faire se mouvoir un membre au-dessus de la tête, la fonction main vers bouche et la fonction manuelle. Le risque de décès était aussi évalué.

440 patients ont été recrutés au cours de deux périodes de recrutement (2006-2009 et 2012-2016). Les temps de progression de tous les événements évalués étaient significativement plus élevé chez les patients traités avec les glucocorticoïdes sur une durée d’une année ou plus que chez les patients traités avec les glucocorticoïdes sur une durée de moins d’un mois ou qui n’avaient pas reçu de traitement aux glucocorticoïdes (valeur de p au test de Mantel-Haenzel : p<0.0001).
Un traitement aux glucocorticoïdes sur une durée d’un an ou plus était associé à une augmentation de l’âge médian de perte de mobilité de 2.1-2.7 ans et de perte de capacité du membre supérieur (évaluation en trois étapes) de 2.8-8.0 ans en comparaison d’un traitement effectué sur moins d’un mois. Le Deflazacort était associé à une augmentation de l’âge médian de perte de capacité, (…) en comparaison d’un traitement à la prednisone ou à la prednisolone (valeur de p au test de Mantel-Haenzel : p<0.012). 45 patients sont décédés au cours des 10 années de suivi. 39 (87%) de ces décès était attribuables à des causes liées à la Dystrophie Musculaire de Duchenne chez les patients dont la durée de prise de glucocorticoïdes était connue. 28 (9%) décès sont survenus chez 311 patients traités avec des glucocorticoïdes sur une durée d’une année ou plus en comparaison des 11 (19%) décès relevés chez 58 patients sans historique de prise de glucocorticoïdes (Odds Ratio 0.47, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.22-1.00 ; p=0.0501).

Chez des patients atteints de Dystrophie Musculaire de Duchenne, un traitement aux glucocorticoïdes est associé à un risque réduit de perte de mobilité sur le plan clinique et de progression de la maladie au niveau des membres supérieurs au cours de la vie. Prof Craig McDonald, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 22 novembre 2017

Financement :  US Department of Education/National Institute on Disability and Rehabilitation Research; US Department of Defense; National Institutes of Health/National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases; and Parent Project Muscular Dystrophy.


Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

mercredi 22 novembre 2017

#trendsinendocrinologyandmetabolism #glucocorticoïdes Mécanismes Thérapeutiques des Glucocorticoïdes

Structure et fonction du récepteur aux Glucocorticoïdes (GR).
(A) Structure linéaire du GR.
(B) Signalisation du GR et concept monomère - dimère.
Les Glucocorticoïdes (GCs) ont été utilisés en clinique pendant des décennies comme anti-inflammatoires puissants et agents immunosuppresseurs. Cependant, leur utilisation est fortement freinée par le risques de développer des effets adverses et l’apparition d’une résistance aux glucocorticoïdes (GCR). 
Ainsi, les efforts visant à comprendre les mécanismes complexes sous-jacents de la fonction GC et GCR sont en cours. Leur but est de développer de nouveaux ligands de récepteurs aux glucocorticoïdes (GR) pouvant dissocier les effets adverses anti-inflammatoires des effets adverses métaboliques et/ou pouvoir ainsi surmonter la GCR. 
Dans cette revue de littérature, nous discutons des récents éclairages dans les actions entreprises dans la GCR relayées par les GRs et des nouvelles stratégies thérapeutiques de traitement des maladies inflammatoires aigues et chroniques. Jolien Vandewalle, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 20 novembre 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct

mardi 21 novembre 2017

#cell #protéinesendogènes #dégradation Une Méthode de Dégradation Rapide et Aigue des Protéines Endogènes

La méthode Trim-Away fonctionne sur le principe des réactions déclenchées par la liaison anticorps-antigène au niveau de la membrane cellulaire. 
Les méthodes pour une interruption ciblée de la fonction protéique ont révolutionné la science et accéléré la caractérisation systématique des gènes. Deux approches principales sont actuellement utilisées pour l’interruption de la fonction des protéines : l’invalidation génique de l’ADN (DNA knockout dans le texte) et l’interférence par ARN, agissant tous deux au niveau du génome et de l’ARN messager (ARNm) respectivement. Une méthode d’altération des protéines endogènes n’est actuellement pas disponible. Ici, nous présentons Trim-Away, une technique de dégradation aigue des protéines endogènes des cellules de mammifères SANS modification du génome ou de l’ARN au préalable. Trim-Away exploite la machinerie de dégradation de dégradation des protéines cellulaires avec pour but le retrait des protéines natives non modifiées, quelques minutes après son application. Cela minimise le risque de compensation phénotypique et d’accumulation de défauts non-spécifiques avec le temps. Du fait que la méthode Trim-Away utilise des anticorps, elle peut être appliquée à un large échantillon de protéines cibles (…). Trim-Away permet l’étude de la fonction protéique dans divers types cellulaires, incluant les cellules primaires ne se divisant pas, où les méthodes de ciblage du génome et de l’ARN sont limitées. Dean Clift, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 16 novembre 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ  

lundi 20 novembre 2017

#thelancet #cancerdusein #letrozole Traitement intermittent adjuvant au letrozole versus thérapie traitement continu au letrozole chez les femmes postménopausées atteintes de cancer du sein (SOLE) : étude multicentrique de phase 3, randomisée en ouvert

Stand de campagne "octobre rose" de lutte contre le cancer du sein.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:2016-10-08_18-10-16_octobre-rose-belfort.jpg
Chez les modèles animaux, la résistance à une administration de letrozole en continu peut être inversée par le retrait, puis la réintroduction de l’administration de letrozole. Nous avons donc émis l’hypothèse selon laquelle une utilisation prolongée du letrozole en adjuvant par intermittence pourrait améliorer les résultats chez les femmes atteintes par le cancer du sein en comparaison de l’utilisation du letrozole en continu chez les femmes postménopausées.

Nous avons réalisé l’étude multicentrique de phase 3 randomisée en ouvert en groupes parallèles SOLE dans 240 centres (…) situés dans 22 pays. Nous avons recruté des femmes postménopausées de tous âges, atteintes de cancer du sein opérable, positif aux récepteurs hormonaux et dont les ganglions contenaient des cellules cancéreuses ; qui avaient déjà subi un traitement local (chirurgie avec ou sans radiothérapie) et avaient terminé une thérapie endocrine adjuvante sur 4-6 ans. Les patientes devaient être exemptes de cancer du sein sur le plan clinique au recrutement ; et, de plus, ne devaient pas présenter d'évidence de maladie récurrente avant la randomisation, quel qu’en soit son calendrier. 
Nous avons réparti les femmes (1:1) de manière aléatoire aux groupes de traitement : administration de letrozole en continu (2.5 mg/jour per os pendant  5 ans) ou administration intermittente de letrozole (2.5 mg/jour per os pendant 9 mois, suivie d’une pause de 3 mois au cours des années 1-4 et puis 2.5 mg/jour au cours des 12 mois de l’année 5). La randomisation était effectuée par les investigateurs principaux ou leurs accesseurs dans les centres par le truchement d’un système internet mis au point par Groupe d’Etude International du Cancer du Sein, et stratifiée (…). Tous les intervenants de l’étude avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal de l’étude était la survie sans récidive, analysée sur population en intention de traiter (..). Cette étude (…). Est toujours en cours.

Entre le 5 décembre 2007, et le 8 octobre 2012, 4 884 femmes ont été recrutées et randomisées après exclusion des patients non conformes à l’inclusion (…). 4 851 femmes ont ainsi constitué la population en intention de traiter de comparaison d’administration étendue de letrozole par intermittence (n=2 425) avec l’administration de letrozole en continu (n=2 426). Après une période médiane de suivi de 60 mois, (Intervalle Interquartile [IQR] 53-72), la survie sans récidive était de 85.8% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 84.2-87.2) dans le groupe d’administration du letrozole par intermittence en comparaison du taux de survie sans récidive de 87.5% (86.0-88.8) dans le groupe administration du letrozole en continu (hazard ratio [HR] 1.08, IC 95% 0.93-1.26 ; p=0.31). Les évènements indésirables rapportés (…) étaient similaires dans les deux groupes. (…). Les évènements indésirables de grade 3-5 les plus communément rapportés étaient hypertension (584 [24%] patientes sur 2 417 du groupe letrozole par intermittence versus 151 [6%]). 54 patientes (24 [1%] du groupe administration du letrozole par intermittence et 30 [1%] patientes du groupe administration du letrozole en continu) ont présenté des ischémies cérébrovasculaires du SNC de grade 3-5, 16 (neuf [<1%] versus sept [<1%] présentaient des hémorragies du SNC, et 40 (19 [1%] versus 21 [1%]) présentaient des ischémies cardiaques de grade 3-5. Au total, 23 (<1%) patientes sur 4 851 sont décédées sous traitement (13 [1%] patientes sur les 2 417 sous letrozole par intermittence versus dix [1%] patientes sur 2 411 du groupe administration du letrozole en continu).

Chez les femmes ménopausées atteintes de cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux, l’utilisation prolongée du letrozole par intermittence n’a pas amélioré la survie sans récidive en comparaison de l’administration du letrozole en continu. Un calendrier alternatif de la thérapie endocrine adjuvante avec le letrozole, incluant son administration par intermittence, pourrait être envisagée; les résultats de l’étude SOLE soutenant sur le plan de l’innocuité ces interruptions temporaires de traitement chez des patientes sélectionnées. Marcello Colleoni, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 17 novembre 2017

Financement : Novartis et Groupe d’Etude International du Cancer du Sein

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ    


vendredi 17 novembre 2017

#cell #lipogenèsedenovo #régulationposttranscriptionnelle Régulation post-transcriptionnelle de la Lipogenèse De Novo par la Signalisation mTORC1-S6K1-SRPK2

Les enzymes lipogéniques sont sous le contrôle direct de la SREPB 
mTORC1 est un intégrateur de signal et un régulateur majeur de processus anaboliques cellulaires liés à la croissance et la survie cellulaires. Ici, nous montrons que mTORC1 promeut la biogénèse des lipides par le truchement de SRPK2, un régulateur clé des protéines SR de liaison à l’ARN. La S6K1 (S6 kinase 1), mTORC1-activée phosphoryle SRPK2 au niveau de la Ser494, qui de son côté amorce la phosphorylation de la Ser497 par CK1.
Ces événements de phosphorylation stimulent la translocation nucléaire de SRPK2 et la phosphorylation des protéines SR. Une analyse effectuée au niveau du génome entier révèle que les enzymes de la biosynthèse des lipides comptent parmi les cibles en aval de la signalisation TORC1-SRPK2.
Sur le plan mécanistique, SRPK2 stimule la liaison de la protéine SR à U1-70K, induisant ce faisant l’épissage des ARNm lipogéniques. L’inhibition de cette voie de signalisation mène au non-épissage des introns des gènes de la lipogenèse, ce qui déclenche la dégradation de l’ARNm codée par des séquences non-sens.
Ces résultats révèlent ainsi un rôle nouveau pour la signalisation mTORC1-SRPK2 dans la régulation post-transcriptionnelle du métabolisme des lipides ; ils démontrent aussi que SRPK2 représente une cible thérapeutique potentielle pour les troubles métaboliques mTORC1-dépendants. Gina Lee, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 16 novembre 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ   

jeudi 16 novembre 2017

#thelancethaematology #malignitéhématologiqueagressive #pharmacoscopie Administration de médicaments ex-vivo basée sur les résultats d’imagerie chez des patients atteints de malignités hématologiques agressives : résultats intermédiaires d’une étude pilote à simple bras, ouverte

Caryotype virtuel d'un échantillon de leucémie lymphocytaire chronique effectué à l'aide d'un génotypage SNP
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Virtual_karyotype
Les patients atteints de malignités hématologiques réfractaires ou récidivantes n’ont que peu d’options de traitement, et ils présentent des temps de survie courts. L’identification de traitement efficaces, à l’aide la médecine génomique de précision est freinée par l’hétérogénéité des différentes tumeurs et l’incomplète compréhension des contributions respectives des mutations variées propres aux phénotypes spécifiques du cancer. La quantification de la réponse ex-vivo aux médicaments, évaluée sur les biopsies des patients pourrait aider à l’identification de traitements efficaces ; cependant, les preuves de son utilité clinique sont limitées.

Nous avons poursuivi des investigations sur la faisabilité et l’impact clinique de la quantification de la réponse multiparamétrique aux médicaments au niveau cellulaire sur des biopsies prélevées chez des patients, évaluée par immunofluorescence, microscopie automatisée et analyse d’image, approche que nous appelons pharmacoscopie. Premièrement, la capacité de la pharmacoscopie de distinguer les patients répondants des patients non-répondants a été évaluée de manière rétrospective sur une cohorte de 20 patients n’ayant pas reçu de traitement au préalable, et chez lesquels un diagnostic de leucémie myéloïde aigue avait nouvellement été posé. Puis, 48 patients atteints de malignités hématologiques agressives ont été évalués pour délivrance d’un traitement guidé par pharmacoscopie, 17 d’entre eux ont été déclarés aptes à recevoir ledit traitement. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la survie sans progression de la maladie chez les patients recevant le traitement par pharmacoscopie, en comparaison de leur propre survie sans progression de la maladie lors du plus récent traitement qu’ils avaient précédemment reçu, à l’occasion duquel une progression de la maladie est survenue. Cet essai est toujours en cours. (…).

La pharmacoscopie a prédit de manière rétrospective la réponse clinique à un traitement initial contre la leucémie myéloïde aigue chez 20 patients avec une précision de 88.1%. Dans cette analyse intermédiaire, 15 (88%) patients sur 17 recevant le traitement guidé par pharmacoscopie ont présenté une réponse globale en comparaison des quatre (24%) patients sur 17 sous traitement précédent le plus récent (Rapport de Cotes -Odds Ratio- dans le texte 24.38 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 3.99-125.4], p=0.0013). 12 (71%) patients sur 17 ont présenté un taux de survie sans progression de 1.3 ou plus, et une médiane de survie sans progression augmentée de quatre fois, de 5.7 (IC 95% 4.1-12.1) semaines à 22.6 (7.4-34.0) semaines (Rapport des Risques -Hazard Ratio- dans le texte 3.14 [IC 95% 1.37-7.22], p=0.0075).  

L’intégration en routine de la pharmacoscopie pour la sélection des traitements est techniquement faisable ; elle a conduit à une amélioration des traitements chez les patients atteints de malignités hématologiques agressives réfractaires sur une cohorte initiale de patients, suggérant ce faisant que de futures investigations. Prof Berend Snidjer MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 15 novembre 2017

Financement : Académie des Sciences d’Autriche, Conseil Européen pour la Recherche ; Fonds Autrichien pour la Recherche Scientifique ; Ministère Fédéral de la Science, de la Recherche et de l’Economie d’Autriche ; Fondation Nationale pour la Recherche, la Technologie et le Développement ; Fonds Anniversaire de la Banque Nationale d’Autriche ; Fondation MPN pour la Recherche ; Organisation Européenne de Biologie Moléculaire -EMBO- ; Fonds National Suisse pour la Recherche Scientifique -FNS-

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ     

mercredi 15 novembre 2017

#cell #malaria #Plasmodium #DifférenciationSexuelle La Lysophosphatidylcholine Soumet le Stade Différentiation Sexuelle à Régulation chez le Parasite Plasmodium falciparum de la Malaria chez l’Homme

Infection à P. falciparum
Immune Status = Statut Immunitaire
Fluctuating LysoPC Levels = Niveaux Fluctuants de LysoPC
PC Synthesis in the Kennedy Pathway = Synthèse dans la Voie de Signalisation Kennedy
Parasite Density = Densité du Parasite
Asexual Replication = Réplication Asexuelle
Asexual Parasites = Parasites Asexuels
Sexual Differentiation = Différenciation Sexuelle
Limiting / Non Limiting = Limitante / Non Limitante
La transmission représente le goulet d’étranglement au cours du cycle du Plasmodium et une cible clé d’intervention dans les efforts continus d’éradication de la malaria. La différentiation sexuelle est essentielle à ce processus, du fait que seuls les cellules sexuelles, appelés gamétocytes, sont infectieuses chez le moustique vecteur. Les taux de production de gamétocytes varient en fonction des conditions environnementales, mais les stimuli d’origine externe restent inconnus. Ici, nous montrons que la lysophosphatidylcholine (LysoPC) contrôle le destin cellulaire de P. falciparum en réprimant la différentiation sexuelle du parasite. Nous démontrons que la LysoPC conduit la biosynthèse de la  phosphatidylcholine, composante essentielle de la membrane. La restriction en LysoPC induit une réponse compensatoire, mettant en relation le métabolisme du parasite avec l’activation de la transcription et de la formation du gamétocyte spécifique du stade de différenciation sexuelle. Nos résultats révèlent que les parasites de la malaria peuvent ressentir et gérer le processus des signaux physiologiques dérivés de l’hôte pour soumettre la différentiation. Ces données comblent une lacune dans la connaissance de la biologie du parasite en introduisant une composante majeure des étapes de différenciation sexuelle chez le Plasmodium qui pourrait fournir des approches nouvelles dans le blocage de la transmission de la malaria. Nicolas M.B. Francucci, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 9 novembre 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct