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mardi 22 mai 2018

#thelancetrespiratorymedicine #asthme #interleukine13 #tralokinumab #corticostéroïde Effet du tralokinumab, un anticorps monoclonal neutralisant l’interleukine-13, sur l’inflammation éosinophilique des voies aériennes dans l’asthme modéré à sévère non-contrôlé (MESOS) : essai de phase 2 multicentrique, randomisé en double-aveugle, et contrôlé par placebo

Crise d'asthme. Un excès de mucus est produit; la musculature se contracte, les voies respiratoires voient leur section diminuer. Les agents irritant ayant provoqué la crise d'asthme restent prisonniers du mucus; et le tissu de la bronchiole enfle. Remarquer la voie respiratoire libre (clear) versus la voie respiratoire obstruée (obstructed).
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Asthma_attack.PNG

Le rôle de l’interleukine-13 dans l’inflammation des voies aériennes et le remodelage bronchique dans l’asthme reste obscur. Le tralokinumab est un anticorps monoclonal humain qui neutralise l’interleukine-13. Notre but était d’évaluer si le tralokinumab aurait un effet sur l’infiltration éosinophilique des voies aériennes, sur les concentrations en éosinophiles dans le sang et les crachats, sur l’activation des éosinophiles, et le remodelage bronchique.

Nous avons effectué un essai de phase 2 multicentrique, randomisé en double-aveugle, et contrôlé par placebo dans 15 centres situés au Royaume-Uni, au Danemark, et au Canada. Nous avons recruté des patients hommes ou femmes, âgés des 18 ans à 75 ans, atteints d’un asthme modéré à sévère non-adéquatement contrôlé depuis 12 mois ou plus, requérant un traitement à base de corticostéroïdes à dose stabilisée. Nous avons réparti les participants (1:1) de manière aléatoire pour recevoir le tralokinumab (300 mg) ou le placebo par un dispositif internet ou de réponse vocale interactifs. Ni les participants ni le personnel de l’étude n’avait accès au tableau de randomisation. A la fois le tralokinumab et le placebo étaient administrés par voie sous-cutanée toutes les deux semaines. Le critère principal était le changement à la semaine 12 - partir de la ligne de base - de la numération éosinophilique mesurée sur biopsie bronchique. Le critère secondaire incluait les mesures des changements en numération éosinophilique dans le sang et les crachats. Les résultats exploratoires incluaient la fraction expirée en monoxyde d’azote (FENO) ainsi que les concentrations sanguines en IgE. Les analyses d’innocuité ont été effectuées chez tous les participants qui avaient reçu le médicament à l’étude. (…).

Entre le 25 septembre 2015 et le 21 juin 2017, 224 participants ont été recrutés et dépistés. Sur ces participants, 79 ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir le tralokinumab (n=39) ou le placebo (n=40). En comparaison du placebo, le tralokinumab n’a pas eu d’effet sur la numération en éosinophiles bronchiques à la semaine 12 (rapport effet du traitement/effet du placebo 1.21, Intervalle de Confiance [IC] 1.00-1.48 ; p=0.055) ou sur la numération en éosinophiles dans les crachats (0.57, 0.06-6.00 ; p=0.63), mais les concentrations en FENO (0.78, 0.63-0.96 ; p=0.023) et des IgE dans le sang total (0.86, 0.77-0.97 ; p=0.014) étaient significativement diminuées. 33 (85%) patients sur 39 recevant le tralokinumab et 32 (80%) patients sur 40 recevant le placebo ont rendu compte d’au moins un événement indésirable au cours de la période de traitement. On n’a déploré aucun décès, ni dans l’un, ni dans l’autre groupe de traitement. Les événements indésirables liés aux traitements sont survenus plus fréquemment dans le groupe tralokinumab que dans le groupe placebo (11 [28%] sur 39 versus sept [18%] sur 40).

Le tralokinumab n’ai pas eu d’effet significatif sur l’inflammation éosinophilique ni dans la sous-muqueuse bronchique, ni dans le sang, ni dans les crachats en comparaison du placebo ; toutefois, le tralokinumab a provoqué une diminution de la FENO et des concentrations en IgE. Ces résultats suggèrent que l’Interleukine 13 n’est pas cruciale dans le développement de l’inflammation des voie aériennes dans l’asthme modéré à sévère. Richard J Russel, MBBS, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 21 mai 2018

Financement : Astra Zeneca

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

lundi 21 mai 2018

Relâche de votre blog Actualités Scientifiques - Médicales: du 19 mai 2018 au 21 mai 2018 inclus

Institut d'Art et d'Archéologie, Paris, 19 mai 2018
Votre blog Actualités Scientifiques - Médicales fait relâche ce 21 mai 2018. Reprise des posts le 22 mai 2018. Merci de votre fidélité!

vendredi 18 mai 2018

#trendsincellbiology #nucléole #longévité Fonction nucléolaire dans la régulation de la longévité

Représentation schématique de la Structure du Nucléole. La figure illustre l’architecture tripartite du nucléole, comprenant un centre fibrillaire (FC), un composant fibrillaire dense (DFC) et un composant granulaire (GC). La transcription de l’ARNr ainsi produit, nommée précurseur ou pré-ARNr est soumise à de multiples étapes de traitement et de maturation dans le DFC. L’assemblage des sous-unités pré-ribosomales ont lieu dans le GC.
pre ribosome assembly = assemblage pré-ribosomal
rRNA transcription = transcription de l'ARNr
pre rRNA processing = traitement de l'ARNr   

Le nucléole est un organite dépourvu de membrane résidant au sein du noyau. Le nucléole a été considéré comme une structure d’entretien cellulaire connu principalement connu pour son rôle dans la production d’ARN ribosomal (ARNr) et dans l’assemblage des ribosomes. Cependant, il existe des preuves toujours plus nombreuses, révélant que le nucléole exerce des fonctions dans de multiples processus cellulaires qui contrôlent la physiologie de l’organisme, lui attribuant ce faisant un rôle allant bien au-delà des fonctions conventionnelles dans la biogénèse des ribosomes. 
Des perturbations des fonctions nucléolaires ont été associées à de graves maladies comme le cancer et la progéria. De récentes études ont également dévoilé le rôle du nucléole dans le développement et le vieillissement. Dans cette revue de littérature, nous discutons des fonctions majeures du nucléole impactant le vieillissement de l’organisme. Varnesh Tiku et Adam Antebi, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 17 mai 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

jeudi 17 mai 2018

#thelancetglobalhealth #tensionartérielle Mois de Mai 2017 de la Mesure de la Tension Artérielle : analyse du dépistage de l’hypertension artérielle au niveau mondial

Prévalence de l'hypertension artérielle dans le monde (données de 2014).
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/Hypertension

La tension artérielle élevée représente la contribution la plus importante à la charge globale de maladie et de mortalité. Les données suggèrent que moins de la moitié de la population atteinte d’hypertension en a réellement conscience. L’initiative du Mois de Mai de la Mesure de la Tension Artérielle (MMMTA) a été lancée dans le but de stimuler la prise de conscience de l’importance de la tension artérielle et comme solution pragmatique transitoire pour pallier l’insuffisance des programmes de dépistage.

Cette étude transversale a inclus des volontaires adultes (18 ans) qui, idéalement, ne possédaient pas de mesures de leur tension artérielle au cours de l’année précédente. Chaque participant a bénéficié de trois mesures de leur tension artérielle et a reçu un questionnaire concernant leur identité, leur mode de vie, et leur environnement. L’objectif principal était de stimuler la prise de conscience de l’importance de la tension artérielle, par la mesure du nombre de pays impliqués, le nombre de personnes dépistées, et le nombre de personnes présentant une hypertension non traitée ou traitée de manière inadéquate (définie par une tension artérielle systolique 140 mm Hg et/ou une tension artérielle diastolique 90 mm Hg, ou sur la base de la prise d’un médicament antihypertenseur). Une méthode d’imputation multiple a été appliquée pour estimer la moyenne de la deuxième et de la troisième lecture de tension artérielle si celles – ci n’avaient pas été enregistrées. Les mesures d’association entre variables ont été analysées à l’aide de modèles mixtes linéaires.

Les données de 1 201 570 sujets ont été collectées dans 80 pays. Après imputation, 393 924 (34.9%) sujets étaient déclarés hypertendus, sur les 1 128 635 pour lesquels la moyenne entre la deuxième et la troisième lecture était disponible. 153 905 (17.3%) des 888 616 sujets qui ne recevaient pas de traitement antihypertenseur, étaient, de fait, hypertendus ; et 105 456 (46.3%) des 227 721 sujets bénéficiant d’un traitement ne présentaient pas un contrôle de leur tension artérielle. Des différences significatives interrégionales étaient apparentes, pour ce qui est de l’ajustement de la tension artérielle et de prévalence de l’hypertension. Une tension artérielle ajustée était en forte corrélation avec la prise d’un médicament antihypertenseur, un diabète, une maladie cérébrovasculaire, un tabagisme, et une consommation d’alcool. La tension artérielle était plus élevée lorsqu’elle était mesurée au bras droit par rapport à une mesure effectuée au bras gauche ; la tension artérielle était en outre plus élevée le samedi par rapport aux autres jours de la semaine.

Un dépistage global et non onéreux de la tension artérielle peut être réalisé avec des volontaires, en appliquant des méthodes d’échantillonnage moins rigoureuses. Dans l’attente de la mise en place de systèmes de surveillance systématique au niveau mondial, le MMMTA sera réalisé tous les ans, afin de stimuler la prise de conscience de la tension artérielle. Thomas Beaney, MRCP, et al, dans The Lancet Global Health, publication en ligne en avant-première, 16 mai 2018

Financement:     International Society of Hypertension, Centers for Disease Control and Prevention, Servier Pharmaceutical Co.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

mercredi 16 mai 2018

#thelancetdiabetesandendocrinology #diabètedetype1 #glycémie #îlotsdelangherans Contrôle de la glycémie après transplantation rénale (TRIMECO) : essai multicentrique randomisé contrôlé

Schéma indiquant une méthode de transplantation d'îlots de Langherans à partir d'un donneur sain à destination d'un receveur atteint de diabète de type 1. Une fois perfusés dans le foie du receveur, les cellules des Îlots relâchent de l'insuline.
Donor = Donneur
Recipient atteint de diabète de type 1 = Receveur atteint de diabète de type 1
Islets in pancreas = Îlots du pancréas endocrine
Isolated Islets = Îlots Isolés
Islet in portal vein = Îlot dans la veine porte
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Islet_transplantation_PLoS_Medicine.jpg

La transplantation d’îlots de Langherans du pancréas est indiquée chez les patients atteints de diabète de type 1 avec hypoglycémie sévère ou à la suite d’une transplantation rénale. Nous avons effectué un essai randomisé pour évaluer l’efficacité et l’innocuité d’une transplantation d’îlots en comparaison d’une thérapie insulinique chez ces patients.

Dans cet essai multicentrique ouvert randomisé et contrôlé, nous avons réparti des patients atteints de diabète de type 1 de manière aléatoire (1:1), admis dans 15 hôpitaux universitaires pour bénéficier d'une transplantation d’îlots immédiate ou d'une thérapie insulinique intensive (suivie d’une transplantation d’îlots retardée). 
Les patients éligibles étaient âgés de 18-65 ans, atteints d’hypoglycémie sévère ou d’hypoglycémie ignorée, ou avaient bénéficié de greffes de rein sous conditions de glycémie peu contrôlée. Nous avons utilisé une séquence de randomisation générée par ordinateur, stratifiée par centre et type de patients. Le protocole prévoyait que les patients receveurs soient transplantés de 11 000 îlots-équivalents par kg de poids corporel en une à trois perfusions. Le critère principal était la proportion de patients traités présentant une modification de leur β-score (...) de 6 ou plus, 6 mois après la première transfusion d’îlots dans le groupe de transfusion immédiate d’îlots ou 6 mois après la randomisation dans le groupe insulinothérapie. L’analyse primaire a inclus tous les patients qui avaient bénéficié de l’intervention ; l’innocuité était évaluée chez tous les patients qui avaient reçu des perfusions d’îlots. Cet essai est maintenant achevé. (…).

Entre le 8 juillet 2010 et le 29 juillet 2013, 50 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir une transplantation immédiate d’îlots (n=26) ou une insulinothérapie (n=24) dont trois (un patient du groupe transplantation immédiate d’îlots et deux patients du groupe insulinothérapie) n’ont pas bénéficié de l’intervention qui leur était destinée. La durée médiane de suivi était de 184 jours (Intervalle Interquartile [IQR] 181-186) dans le groupe transplantation immédiate et de 185 jours (172-201) dans le groupe insulinothérapie. 
À 6 mois, 16 (64% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 43-82]) patients sur 25 du groupe transplantation immédiate d’îlots présentaient un β-score modifié de 6 ou plus versus aucun (0% |0-15]) des patients du groupe insulinothérapie (p<0.0001). 
12 mois après la première perfusion, des complications hémorragiques étaient survenues chez quatre (7% [2-18] perfusions sur les 55 réalisées ; une diminution de taux de filtration glomérulaire de 90.5 mL/min à la ligne de base (IQR 76.6 – 94.0) à 71.8 mL/min (59.0-89.0) était observée chez les patients bénéficiant d’une transplantation d’îlots qui n’avaient précédemment pas reçu une greffe de rein et une diminution de ce taux de 63.0 mL/min (55.0-71.0) à la ligne de base à 57.0 mL/min (45.5-65.1) chez les patients bénéficiant d’une transplantation d’îlots qui avaient précédemment reçu une greffe de rein.  

Pour ce qui est des indications évaluées dans cette étude, la transplantation d’îlots améliore efficacement le métabolisme. Bien que des études à plus long terme soient nécessaire, la transplantation d’îlots semble être une option valable chez des patients atteints de diabète de type 1 sévère et instable, qui ne répondent plus aux traitements médicamenteux intensifs. Cependant, l’immunosuppression peut affecter la fonction rénale, nécessitant donc une sélection minutieuse des patients. Sandrine Lablanche, MD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 15 mai 2018

Financement : Bourse du Programme Hospitalier de Recherche Clinique du Gouvernement Français

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

mardi 15 mai 2018

#thelancetrespiratorymedicine #mésothéliome #tremelimumab #durvalumab Tremelimumab combiné avec le durvalumab chez des patients atteints de mésothéliome (NIBIT-MESO-1) : étude ouverte de phase 2 non randomisée

Micrographies électroniques de mésothéliome pleural malin.
L'image montre les caractéristiques du mésothéliome:
Irrégularités des membranes nucléaires internes
Assemblages en 3D de plus de 10 cellules
Rapport noyau/cytoplasme élevé
Cellules géantes occasionnelles
Macronucléoles
Nucléoles multiples
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Mesothelioma_cytology_3_small.gif

Le tremelimumab, un anticorps monoclonal anti-CTLA4, a en premier lieu montré une bonne activité lorsqu’administré seul chez des patients atteints de mésothéliome, mais il n’a pas amélioré la survie globale des patients réfractaires à une chimiothérapie de première ou de deuxième intention en  comparaison du placebo dans l’étude DETERMINE. Notre but était d’investiguer l’efficacité et l’innocuité du tremelimumab administré en première ou deuxième intention combiné au durvalumab, un anticorps monoclonal anti-PD-L1, chez des patients atteints de mésothéliome malin.

Dans cette étude ouverte de phase 2 non randomisée, des patients atteints de mésothéliome pleural ou péritonéal non résécable ont reçu du tremelimumab par voie intraveineuse (1mg/kg de poids corporel) et durvalumab (20 mg/kg de poids corporel) toutes les 4 semaines sur 4 cycles, suivi par l’administration de durvalumab par voie intraveineuse au même dosage et selon le même calendrier, sur 9 cycles. Le critère principal était la proportion de patients présentant une réponse objective liée à l’immunité selon les critères de réponse liée à l’immunité modifiée selon les critères RECIST (Critères d’Evaluation de la Réponse dans les Tumeurs Solides) – RECIST ; pour le mésothéliome pleural – ou RECIST liés à l’immunité version 1.1; pour le mésothéliome péritonéal. L’analyse primaire a été effectuée par intention de traiter, alors que l’analyse d’innocuité incluait les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. (…). Cet essai est toujours en cours ; le recrutement de patients en est toutefois terminé.

Du 30 octobre 2015 au 12 octobre 2016, 40 patients atteints de mésothéliome ont été recrutés et ont reçu au moins une dose chacun de tremelimumab et de durvalumab. Les patients ont été suivis sur une durée médiane de 19.2 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 13.8-20.5). 11 (28%) patients sur 40 ont présenté une réponse liée à objective liée à l’immunité (toutes étaient des réponses partielles ; confirmées chez 10 patients), avec une durée médiane de réponse de 16.1 mois (IQR 11.5-20.5). 26 (65%) patients ont présenté un contrôle de leur maladie sur le plan de l’immunité et 25 (63%) ont présenté un contrôle de leur maladie. La durée médiane de survie sans progression liée à l’immunité était de 5.7 mois (1.7-9.7), et la durée médiane de survie globale était de 16.6 mois (IQR 13.1-20.1). L’expression du PD-L1 tumoral à la ligne de base n’était pas en corrélation avec la proportion de patients présentant une réponse objective liée à l’immunité ou un contrôle de leur maladie lié à l’immunité, avec une survie sans progression liée à l’immunité, ou avec la survie globale. 30 (75%) patients ont présenté des événements indésirables liés au traitement, tous grades confondus. Les toxicités liées au traitement étaient gérables, en général, et réversibles (…) en fonction du protocole.

La combinaison du tremelimumab et du durvalumab s’est révélée active, avec un bon profil d’innocuité chez les patients atteints de mésothéliome, une exploration plus poussée cette combinaison en matière de thérapie du mésothéliome est à recommander. Luana Calabrò et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 14 mai 2018

Financement : Network Italiano per la Bioterapia dei Tumori Foundation, Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro, AstraZeneca, et Istituto Toscano Tumori.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

lundi 14 mai 2018

#Cell #mélanome #vorinostat #BRAF #MEK Vulnérabilité acquise du mélanome résistant aux médicaments avec potentiel thérapeutique

BRAF V600E mutant melanoma = Mélanome porteur de la mutation BRAF V600E
Sensitive cell = Cellule sensible
Resistant cell = Cellule résistante
HDACi = Histone-désacétylase(i)
Viable = Viable
Lethal = Létal
MAPK = Protéine Kinase Activée par des Agents Mitogènes
ROS = Dérivés Réactifs de l'Oxygène 

Les mélanomes présentant des mutations BRAF (V600) traités avec des inhibiteurs des kinases BRAF et MEK développent presque invariablement une résistance fréquemment causée par la réactivation de la voie de signalisation MAPK (protéine kinase activée par des agents mitogènes). Afin d’identifier des nouvelles options de traitements ciblant cette catégorie de patients, nous avons effectué la recherche de vulnérabilité acquises de mélanomes résistants aux inhibiteurs de MAPK. Nous avons trouvé que la résistance aux inhibiteurs de BRAF + MEK était associé à des niveaux augmentés de dérivés réactifs de l’oxygène (DRO). Un traitement ultérieur avec l’inhibiteur de l’histone-désacétylase vorinostat supprime SLC7A11, menant à un accroissement létal de DRO dans les cellules résistantes aux médicaments. Cela cause une mort par apoptose des cellules tumorales résistantes aux médicaments uniquement. Ainsi, le traitement du mélanome résistant aux inhibiteurs de BRAF avec vorinostat a pour résultat une nette régression des tumeurs, chez la souris. Dans une étude menée chez des patients atteints de mélanome résistants aux inhibiteurs de BRAF + MEK, nous avons trouvé que le vorinostat peut sélectivement détruire les cellules tumorales résistantes aux médicaments, fournissant ce faisant la preuve de concept de la forme nouvelle de thérapie identifiée ici. Liqin Wang, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 10 mai 2018

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ