mercredi 13 novembre 2019

#thelancet #spondylarthriteankylosante #upadacitinib Efficacité et innocuité de l’upadacitinib chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante (SELECT-AXIS 1) : étude multicentrique de phase 2/3, randomisée, en double-aveugle, contrôlée par placebo

Radiographie latérale du rachis mettant en évidence une spondylarthrite ankylosante
Source: 
https://fr.m.wikipedia.org/wiki/Fichier:Ankylosing_spondylitis_lumbar_spine.jpg

La voie de signalisation JAK est une cible thérapeutique potentielle pour le traitement de la spondylarthrite ankylosante. Cette étude avait pour but l’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité de l’upadacitinib, un inhibiteur sélectif de la voie JAK1, chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante.

Cette étude de multicentrique de phase 2/3 SELECT-AXIS 1 randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, à groupes parallèles, a été réalisée en deux périodes chez des patients adultes recrutés dans 62 centres situés dans 20 pays. Les patients éligibles étaient atteints de spondylarthrite ankylosante active, satisfaisaient aux critères de New York modifiés, avaient été préalablement traités avec des médicaments antirhumatismaux biologiques aptes à modifier le cours de la maladie, et présentaient une réponse inadéquate à au moins deux d’entre eux ou une intolérance ou contre-indication aux médicaments antiinflammatoires non-stéroïdiens. Les patients étaient répartis au hasard (1:1) à l’aide d’un système de réponse à technologie interactive pour prendre de l’upadacitinib per os (15 mg une fois par jour) ou le placebo per os pendant 14 semaines (période 1) ; seules les données de la période 1 sont rapportés ici. Le critère principal de l’étude était le résultat de la combinaison des réponses au questionnaire d’Evaluation de la Société Internationale d’Etude de la Spondylarthrite – SpondyloArthritis International Society dans le texte – en 40 questions à la semaine 14. Les analyses étaient réalisées sur l’ensemble d’analyse intégral qui avaient été randomisés et qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. (…).

Entre le 30 novembre 2017 et le 15 octobre 2018, 187 patients ont été réparti dans le groupe recevant l’upadacitnib 15 mg (93 patients) ou le groupe recevant le placebo (94 patients) ; et 178 (95%) patients (89 dans le groupe upadacitinib et 89 dans le groupe placebo) ont participé à la période 1 de l’étude jusqu’à son terme (date de fin de période 21 janvier 2019). Un nombre significativement plus élevé de patients ont été évalués selon les réponses aux 40 questions de l’Évaluation de la Société d’Étude de la Spondylarthrite dans le groupe upadacitinib versus le groupe placebo à la semaine 14 (48 [52%] patients sur 93 versus 24 [26%] patients sur 94 ; p=0.0003 ; différence entre les traitements 26% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 13-40]). Des événements indésirables ont été rapportés chez 58 (62%) patients sur 93 dans le groupe upadacitinib versus 52 (55%) sur 94 dans le groupe placebo. Les événements indésirables graves les plus communément relevés dans le groupe upadacitinib étaient augmentation de la créatine phosphokinase (huit [9%] patients sur 93 dans le groupe upadacitinib versus deux [2%] patients sur 94 avec le placebo). Aucune infection grave, herpes zoster, malignité, évènements thromboemboliques veineux, ni de décès n’ont été rapportés ; un évènement indésirable grave a été rapporté dans chaque groupe.

L’upadacitinib était efficace et bien toléré chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante active qui présentaient une réponse inadéquate ou une contre-indication aux médicaments anti-inflammatoires non-stéroïdiens. Ces résultats soutiennent de futures investigations sur l’upadacitinib pour le traitement de la spondylarthrite axiale. Prof Désirée van der Heijde, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 12 novembre 2019

Financement : Abbvie

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

vendredi 8 novembre 2019

#thelancetglobalhealth #régimealimentaire #revenus Accessibilité à au régime alimentaire de référence du Lancet : analyse globale

Différentes denrées alimentaires sur un marché de Cai Beh, Vienam, 31 juillet 2019. D'après les données de la Banque Mondiale, le Vietnam est un pays à revenu intermédiaire.
Source iconographique: NZ

La Commission "Régime Alimentaire" du Lancet (Eat – Lancet Commission dans le texte) a extrait toutes les données et évidences disponibles sur le plan nutritionnel et environnemental pour construire le régime alimentaire de référence capable de soutenir la santé et de protéger la planète, mais n’a pas réalisé l’étude de l’accessibilité à la nourriture. Nous avons utilisé le prix des denrées alimentaires ainsi que les données relatives aux revenus des foyers pour estimer l’accessibilité au "Régime Alimentaire" de Référence du Lancet, comme première étape vers la construction d’un guide d’interventions visant à améliorer les régimes alimentaires dans le monde.

Nous avons obtenu les prix de vente au détail de 2011 pour 744 denrées alimentaires différentes dans 159 pays, données collectées sous l’égide du Programme International de Comparaison (International Comparison Program dans le texte). Nous avons utilisé ces données pour identifier quelles sont les denrées alimentaires les plus accessibles sur un plan financier, permettant d’atteindre les objectifs édictés par le « Régime Alimentaire » du Lancet. Nous avons comparé le coût total de ce régime alimentaire par jour avec le revenu moyen par foyer dans chacun des pays, et calculé la proportion des personnes pour qui le coût des denrées alimentaires les plus accessibles dépasse leur revenu total, et mesuré également l’accessibilité par rapport au régime alimentaire le meilleur marché satisfaisant aux prérequis nutritionnels essentiels.

Le "Régime Alimentaire" du Lancet le plus abordable présente un coût médian global de 2.84$ par jour (Intervalle Interquartile [IQR]2.41-3.16) en 2011, dont la pourcentage le plus important était  imputable aux fruits et légumes (31.2%), suivi des légumineuses et des noix (18.7%), de la viande, des œufs, et du poisson (15.2%), et des produits laitiers (13.2%). Sur le plan de son coût, ce régime alimentaire représente une petite fraction du revenu moyen dans les pays à revenu élevé, mais n’est pas accessible dans les zones du monde à faible revenu. Nous avons estimé que le coût du "Régime Alimentaire" du Lancet dépasse le revenu par foyer pour au moins 1.58 milliard de personnes. Le Régime Alimentaire du Lancet est aussi plus cher que le coût minimal d’un régime alimentaire adéquat, d’un facteur 1.60 en moyenne (IQR 1.41-1.78).

Les régimes alimentaires actuelles diffèrent grandement des objectifs définis par le "Régime Alimentaire" du Lancet. L’amélioration de la nutrition est à la portée de beaucoup de pays, mais qui nécessiterait de l’aide pour beaucoup de personnes, à savoir de meilleurs revenus, une aide sur le plan diététique, et des prix plus bas. Des données et des analyses relatives au coût d’une alimentation plus saine sont nécessaires afin de mener à bien des interventions locales et des changements systémiques. Kalle Hirvonen, PhD, et al, dans The Lancet Global Health, publication en ligne en avant-première, 7 novembre 2019

Financement : Fondation Bill & Melinda Gates

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

jeudi 7 novembre 2019

#trendsinendocrinologyandmetabolism #récepteurnucléaire #immunorégulation Fonctions Immunorégulatrices des Récepteurs Nucléaires : Mécanismes et Implications Thérapeutiques

Modèle Schématique du Mécanisme de Régulation de l’Immunité dans le Développement de la Résistance à l’Insuline et le Diabète*.

Le PPARƳ des cellules myéloïdes bloque l’activation des macrophages alternatifs, contribuant aux altérations métaboliques fonctionnelles comprenant notamment l’obésité provoquée par un régime alimentaire, la résistance à l’insuline, et l’intolérance au glucose chez les modèles de souris. De plus, lorsqu’exposée à un régime alimentaire riche en lipides, la régulation positive de miR-130b dans les macrophages soumet à régulation à la fois la polarisation M1/M2, l’inflammation du tissu adipeux, et la tolérance au glucose par le truchement du récepteur PPARƳ. L’activation de LRH-1 par BL001 retarde l’inflammation pancréatique et l’apparition de l’hyperglycémie chez les modèles de souris diabétiques de type 1 tout en réduisant la mort cellulaire par apoptose des cellules ß-pancréatiques et augmentant la sécrétion d’insuline chez les modèles de diabète de type 2. Les souris RORα-déficientes soumises à un régime alimentaire riche en lipides présentent une diminution des contenus en triglycérides dans le tissu adipeux et dans le foie en comparaison de leurs congénères de types sauvage. Une déficience en RORα réduit l’infiltration en macrophages et l’expression des gènes de l’inflammation dans le tissu adipeux blanc, tout en protégeant les souris d’une résistance à l’insuline et augmentant la dépense énergétique et le métabolisme des animaux. (…). Abréviations : miR, microARN ; PPARƳ, récepteur activé par les proliférateurs des peroxysomes Ƴ ; RORα, récepteur orphelin lié à l’acide rétinoïque α.   

Les membres de la superfamille des récepteurs nucléaires servent de régulateurs majeurs dans la signalisation, par la régulation soit positive, soit négative de l’expression génique. Des preuves toujours plus nombreuses suggèrent que les récepteurs nucléaires sont fortement impliqués dans les réponses immunitaires, avec des rôles spécifiques dans différents compartiments des cellules immunocompétentes, contribuant à la fois aux fonctions physiologiques normales et au développement des maladies. Les propriétés thérapeutiques des récepteurs nucléaires en ont fait des cibles thérapeutiques modulables idéales. 
Ici, nous revisitons la biologie des récepteurs nucléaires, résumons les avancées récentes dans notre compréhension des fonction immunologiques des récepteurs nucléaires, et décrivons les rôles type cellulaire-spécifiques et des récepteurs nucléaires spécifiques dans la pathogénèse des maladies, et explorons leur potentiel comme cible thérapeutique nouvelle. Ces altérations récepteur-nucléaire-dépendantes du système immunitaire sont accessibles aux manipulations pharmacologiques et suggèrent de nouvelles stratégies thérapeutiques. Linjie Zhao, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 6 novembre 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

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mercredi 6 novembre 2019

#trendsincancer #cancer #obésité #lipides Métabolisme des Lipides comme Pont entre Régime Alimentaire et Microenvironnement Tumoral

Approvisionnement en Lipides Intrinsèque et Extrinsèque dans le Cancer*

Les voies de signalisation soumettant l’abondance des lipides dans les cellules cancéreuses via la lipogenèse de novo, la captation de lipides ou la dégradation des lipides par oxydation des acides gras (FAO). La lipogenèse de novo et la biosynthèse du cholestérol sont surlignées en jaune. L’intégrité des lipides est modulée par la compartimentalisation des lipides en gouttelettes lipidiques (LDs) et la détoxification des résidus résultant de l’oxydation des lipides par la glutathion peroxydase 4 (GPX4).
Abréviations : ACAT, acétyl-CoA acétyltransférase; ACC, acétyl-CoA carboxylase; ACLY, ATP citrate lyase; ACSS1, acétyl-CoA synthétase; CPT1, carnitine palmitoyltransférase I; FABPs, protéine de liaison des acides gras; FASN, fatty acid synthase; G6PD, glucose-6-phosphate déshydrogénase; GCLC, sous unité catalytique de la glutamate–cystéine ligase; GCLM, sous unité modificatrice de la glutamate-cystéine ligase; GLS, glutaminase; GLUT1, glucose transporter 1; GSR, glutathion-disulfide réductase; GSS, glutathion synthétase; HMGCR, hydroxyméthylglutaryl-CoA réductase; HMGCS, hydroxymethylglutaryl-CoA synthase; IDH, isocitrate déshydrogénase; LDHA, lactate déshydrogénase A; LDLR, récepteur des lipoprotéines de faible densité; MCTs, transporteurs monocarboxylase; PDH, pyruvate déshydrogénase; PHGDH, phosphoglycérate déshydrogénase; PFK, phosphofructokinase; PSAT1, phosphosérine aminotransférase 1; PSPH, phosphosérine phosphatase; SHMT1, serine hydroxyméthyltransférase 1; SCD, stéaroyl-CoA désaturase; SLC1A4, membre 4 de la famille 1 de transporteurs de solutés; SLC1A5, membre 5 de la famille 1 de transporteurs de solutés; SLC7A11, membre 11 de la famille 7 de transporteurs de solutés carrier; TXNRD, thiorédoxine réductase.

L’obésité est facteur contributif majeur au développement du cancer, partout dans le monde. Des évidences épidémiologiques suggèrent que le régime alimentaire agit sur le risque de cancer et influe sur les résultats obtenus suite à l’administration des traitements. Ainsi, étudier l’impact du régime alimentaire du régime alimentaire dans le développement du cancer devrait être une priorité sur le plan clinique. Dans cette Revue de littérature, nous mettons en évidence les données soutenant le rôle du métabolisme des lipides dans la formation du microenvironnement tumoral (TME) et sur le phénotype des cellules cancéreuses. Nous discutons également de la manière dont les lipides provenant de la prise alimentaire peuvent impacter ledit phénotype et par ricochet affecter le destin de la maladie et la réponse au traitement. Finalement, nous positionnons les stratégies potentielles d’exploitation de ces savoirs dans le but d’augmenter l’efficacité des traitements et la survie des patients. Barrie Peck, Almut Schlze, dans Trends in Cancer, publication en ligne en avant-première, 31 octobre 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

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mardi 5 novembre 2019

#thelancet #carcinomedelatêteetducou #pembrolizumab #cetuximab #chimiothérapie Pembrolizumab en monothérapie ou avec chimiothérapie versus cetuximab avec chimiothérapie pour le traitement du carcinome à cellules squameuses de la tête et du cou récidivant (KEYNOTE-048) : étude de phase 3 randomisée, ouverte

Illustration d'un cancer de la tête et du cou.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Head_%26_Neck_Cancer.png

Le pembrolizumab est un médicament actif avec action reconnue sur le cancer des cellules squameuses de la tête et du cou (CCSTC), avec expression du ligand 1 de mort cellulaire programmée (PDL1).

KEYNOTE-048 est une étude randomisée de phase 3 dont les participants sont des patients atteints de CCSTC localement incurable, récidivant ou métastasé, réalisé dans 200 sites situés dans 37 pays. Les participants étaient stratifiés en fonction de l’expression de PD-L1, le statut de p16, l’indice de performance, et répartis au hasard (1:1:1) pour recevoir pembrolizumab seul, pembrolizumab + platine et  5-fluorouracile (pembrolizumab + chimiothérapie), ou  cetuximab + platine et 5-fluorouracile (cetuximab + chimiothérapie). Les investigateurs et les participants avaient accès au tableau d’attribution des traitements. Ni les investigateurs, ni les participants, ni les représentants du laboratoire sponsor n’avaient accès aux résultats du score combiné positif de PD-L1 (CPS) ; la positivité de PD-L1 n’étant pas requise pour participer à l’étude. 
Les critères principaux étaient la survie globale (à partir de la randomisation jusqu’au décès quelle qu’en soit la cause) et la survie sans progression (temps à partir de la randomisation jusqu’à la progression de la maladie confirmée par imagerie ou décès quelle qu’en soit la cause, abstraction faite de l’ordre chronologique de survenue des évènements mentionnés) dans la population en intention de traiter. L’efficacité a été évaluée en fonction de 14 hypothèses formulées au départ (…). L’innocuité était évaluée dans la population en intention de traiter (tous les participants qui avaient reçu au moins une dose du traitement qui leur était alloué).

Entre le 20 avril 2015 et le 17 janvier 2017, 882 participants ont été assignés par randomisation à leur traitement : pembrolizumab seul (n=301), [pembrolizumab + chimiothérapie] (n=281), ou [cetuximab + chimiothérapie] (n=300) ; 754 (85%) présentaient un CPS de 1 ou plus, et 381 (43%) un CPS de 20 ou plus. 
A la deuxième analyse intermédiaire, le traitement pembrolizumab seul a amélioré la survie globale versus le traitement [cetuximab + chimiothérapie] dans la population présentant un CPS de 20 ou plus (médiane de survie 14.9 mois versus 10.7 mois, hazard ratio [HR] 0.61 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 0.45-0.83], p=0.0007) et dans la population présentant un CPS de 1 ou plus (12.3 versus 10.3, 0.78 [0.64-0.96], p=0.0086) et était non-inférieure dans la population totale (11.6 versus 10.7, 0.85 [0.71-1.03].
Le traitement [Pembrolizumab + chimiothérapie] a amélioré la survie globale versus le traitement [cetuximab + chimiothérapie] dans la population totale (13.0 mois versus 10.7 mois, HR 0.77 [IC 95% 0.64-0.96], p=0.0034) et était non-inférieur dans la population totale (11.6 versus 10.7, 0.85 [0.71-1.03]) à la seconde analyse intermédiaire et dans la population présentant un CPS de 20 ou plus (14.7 versus 11.0, 0.60 [0.45-0.82], p=0.0004) et dans la population présentant un CPS de 1 ou plus (13.6 versus 10.4, 0.65 [0.53-0.80], p<0.0001) à l’analyse finale. 
Ni le pembrolizumab seul ni le pembrolizumab + chimiothérapie n’ont amélioré la survie sans progression à la deuxième analyse intermédiaire. 
À l’analyse finale, des événements indésirables de grade 3 ou plus étaient survenus chez 164 (55%) patients sur les 300 traités du groupe pembrolizumab seul, chez 235 (85%) patients sur les 276 du groupe pembrolizumab + chimiothérapie et chez 239 (83%) sur les 287 du groupe cetuximab + chimiothérapie. Des évènements indésirables ont mené au décès de 25 (8%) participants du groupe pembrolizumab seul, de 32 (12%) participants du groupe pembrolizumab + chimiothérapie, et 28 (10%) participants du groupe cetuximab + chimiothérapie.

Sur la base de l’observation de l’efficacité et de l’innocuité, le traitement [pembrolizumab + platine et 5-fluorouracile] représente un traitement approprié de première ligne du CCSTC récidivant ou métastasé; et le traitement [pembrolizumab en monothérapie] est un traitement de première ligne approprié du CCSTC récidivant ou métastasé PD-L1 positif. Prof Barbara Burtness, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 31 octobre 2019

Financement : Merck Sharp & Dohme.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation :  NZ

samedi 2 novembre 2019

Relâche de votre blog Actualités Scientifiques- Médicales: du 31 octobre 2019 au 3 novembre 2019 inclus

Bruxelles, 1er novembre 2019, 18h30
Votre blog Actualités Scientifiques - Médicales fait actuellement relâche. Reprise des postes le 4 novembre 2019. Merci de votre fidélité !

mercredi 30 octobre 2019

#trendsinpharmacologicalsciences #miARN #maladieinflammatoire miARNs comme Cibles Thérapeutiques dans la Maladie Inflammatoire

Figure* décrivant des miARNs ciblant des molécules inflammatoires variées, dont la régulation est altérée dans les maladies inflammatoires.

Ce schéma décrit une membrane cellulaire et des récepteurs aux cytokines variés se liant à différentes cytokines le long des voies de signalisation vers l’aval, incluant des kinases et des facteurs de transcription (membres des familles PU.1, STAT, et des familles c-fos, NF6ĸB, AP1, et IRF). Les miARNs dont la régulation est altérée ciblent négativement beaucoup de ces éléments, comme indiqué. Les cercles de couleur correspondent aux maladies inflammatoires : polyarthrite rhumatoïde (RA) en bleu, maladie inflammatoire de l’intestin (IBD) en mauve, dermatite atopique (AD) en vert clair, et psoriasis (P) en vert foncé.   

Au cours de la dernière décennie, nous avons assisté à de considérables développements dans la compréhension des rôles et fonctions des miARNs. En parallèle, l’identification des altérations dans l’expression des miARNs dans la maladie inflammatoire indique leur potentiel comme cibles thérapeutiques. Des traitements pharmacologiques ciblant les miARNs anormalement exprimés pour les maladies inflammatoires n’ont pas encore été introduits en pratique clinique ; cependant, quelques composés de petite taille et des acides nucléiques ciblant les miARNs se sont montrés prometteurs en développement préclinique. Ici, nous nous focalisons sur les récentes avancées dans la compréhension de l’altération de la régulation des miARNs dans les maladies inflammatoires et fournissons un aperçu des développements actuels des thérapies basées sur les miARNs dans ces maladies, en insistant sur les miARNs nouvellement découverts et sur leur utilisation comme cible thérapeutique. Qianjin Lu, et al, dans Trends in Pharmacological Sciences, publication en ligne en avant-première, 29 octobre 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

*Il faut cliquer sur la figure pour en obtenir une netteté optimale (notre de l'éditeur de ce post)