vendredi 18 octobre 2019

#thelancetneurology #parkinson #terazosin #glycolyse La glycolyse comme cible thérapeutique dans la maladie de Parkinson

Illustration en 3D de cellules nerveuses. Copyright: Christoph Burgstedt / Science Photo Library
Un médicament autorisé à la vente aux Etats-Unis et en Europe pour le traitement de l’hypertophie bénigne de la prostate et l’hypertension pourrait avoir un effet neuroprotecteur dans la maladie de Parkinson. 
C’est la conclusion d’une étude dont l’objet était d’évaluer les effets du terazosin sur une série de modèles expérimentaux de maladie de Parkinson, et qui rend également compte de l’exploration d’associations épidémiologiques dans des bases de données. Ce compte rendu fait suite à une autre étude ayant identifié que; outre le blocage des récepteurs α1 adrénergiques, le terazosin agit sur l’activité phosphoglycérate kinase 1 (PGK1), augmentant ce faisant le produit de la glycolyse, c’est-à-dire le pyruvate. Cette action a pour conséquences en aval, comme l’augmentation de la phosphorylation oxydative, l’activité mitochondriale, et les concentrations en ATP, qui prises dans leur ensemble, pourraient avoir des implications directes sur la pathophysiologie de la maladie de Parkinson. Thomas Foltynie, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 15 octobre 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online 
Traduction et adaptation :  NZ

Note de l’auteur du présent post de blog : le terazosin est un médicament commercialisé par Mylan

jeudi 17 octobre 2019

#thelancetoncology #cancerdelaprostate #protatectomieradicale Déprivation androgénique brève combinée à la radiothérapie comme traitement de rattrapage après prostatectomie radicale pour traiter le cancer de la prostate (GETUG-AFU 16) : essai randomisé de suivi de phase 3 de 112 mois

Schéma indiquant l'anatomie avant prostatectomie et après prostatectomie.
Bladder = Vessie
Seminal Vesicle = Vésicule Séminale
Prostate Glande = Glande Prostatique
Tumour = Tumeur
Urethra = Urètre
L'opération consiste à retirer la glande prostatique et à rattacher la vessie à l'urètre.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Diagram_showing_before_and_after_a_radical_prostatectomy

La radiothérapie est le traitement de rattrapage standard après prostatectomie radicale. À ce jour, le rôle de la déprivation androgénique n’a pas été formellement démontré. Dans cette étude de suivi, notre but était de mettre à jour les résultats de l’essai GETUG-AFU 16, dont le but était l’évaluation de l’efficacité de radiothérapie + déprivation androgénique versus radiothérapie seule.

GETUG-AFU 16 était un essai ouvert multicentrique de phase 3, randomisé, contrôlé, pour la réalisation duquel ont été recrutés des hommes âgés de 18 ans et plus, présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, atteints d’un adénocarcinome de la prostate (n’ayant pas reçu de traitement par déprivation androgénique ni de radiothérapie pelvienne au préalable), de stade pT2, T3, ou T4a (col vésical seul atteint) et pN0 ou pNx selon la tumeur, l’atteinte ganglionnaire, le système de stadification des métastases (TNM) ; et dont les concentrations en prostate-specific-antigen (PSA) avaient augmenté de 0.1 ng/mL à 0.2 ng/mL et 2.0 ng/mL après prostatectomie radicale, sans évidence de maladie clinique. 
Les patients étaient répartis dans les groupes par randomisation centralisée (1:1) pour recevoir soit [une thérapie de déprivation androgénique brève (injection sous-cutanée de 10.8 mg de goserelin le premier jour d’irradiation et 3 mois plus tard) plus radiothérapie (radiothérapie conformationnelle en 3D ou radiothérapie à modulation d’intensité de 66 Gy en 33 fractions, 5 jours par semaine pendant 7 semaines)] soit [la radiothérapie seule].  La randomisation était stratifiée à l’aide du système de permutation de blocs (par blocs de deux ou quatre) selon le site d’investigation, les modalités de radiothérapie adoptées et le pronostic.  Le critère principal d’évaluation de l’essai était la survie sans progression dans la population en intention-de-traiter. Cette collecte de données pour tests post-hoc a été réalisée 4 ans après la dernière inclusion de données de patients qui étaient vivants au moment de l’analyse principale (…). Il est rendu compte dans le présent article de la survie à 120 mois et des évènements indésirables graves tardifs.

Entre le 19 octobre 2006 et le 30 mars 2010, 743 patients ont été répartis au hasard dans les groupes, 347 pour recevoir le traitement par radiothérapie seule et 369 pour recevoir le traitement par radiothérapie et prise de goserelin. Au moment de la tombée des données, en date du 12 mars 2019, la durée médiane de suivi était de 112 mois (Intervalle Interquartile -IQR- 102-123). La survie sans progression à 120 mois était de 64% (Intervalle de Confiance [IC] - 95% 58-69) pour les patients recevant le traitement radiothérapie + goserelin et de 49% (43-54) pour les patients traités par radiothérapie seule (hazard ratio 0.54, 0.43-0.68 ; test logarithmique par rangs stratifié p<0.0001). Deux cas de cancers secondaires sont survenus depuis l’analyse principale, mais ils n’ont pas été considérés comme liés aux traitements. Aucun décès lié aux traitements n’est survenu.

La survie sans progression à 120 mois confirme les résultats de l’analyse principale. La radiothérapie de rattrapage combinée à la déprivation androgénique brève a significativement réduit le risque de progression biochimique ou clinique et de mort en comparaison de la radiothérapie de rattrapage seule. Les résultats de l’essai GETUG-AFU 16 confirment l’efficacité de la déprivation androgénique + radiothérapie comme traitement de rattrapage chez les patients dont les concentrations de PSA augmentent après prostatectomie radicale pour traiter le cancer de la prostate. Christian Carrie, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 16 octobre 2019

Financement : Ministère de la Santé de la République Française, AstraZeneca, La Ligue Contre le Cancer, et La Ligue de la Haute Savoie

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

mercredi 16 octobre 2019

#thelancetrespiratorymedicine #dyskinésieciliaireprimitive Dyskinésie ciliaire primitive à l’âge de la génomique

Ensemble des gènes en cause dans la dyskinésie ciliaire primitive
Cette figure montre l’axonème et résume et présente les gènes (plus de 40 en tout) qui sont associés à la dyskiinésie cliliaire primitive en affectant les protéines ciliaires, leur transport, ou l’ancrage de leur structure. ODA=bras de dynéine externe. CP=paire centrale de microtubules ou microtubules uniques. N-DRC=complexe de régulation nexine-dynéine. PCD=dyskinésie ciliaire primaire. 
La dyskinésie primaire primitive est un syndrome génétiquement et cliniquement hétérogène. Une perte de motilité des cils provoque une défaillance du mécanisme d’épuration mucociliaire. Les patients présentent le plus souvent une détresse respiratoire néonatale de cause indéfinie et continuent d’être atteints par une toux grasse quotidienne, des infections respiratoires récidivantes, des rhinosinusites pérennes, des otites moyennes avec effusion, et bronchiectasie. Approximativement 50% des patients sont atteints de situs inversus, et sont souvent infertiles. Alors que la compréhension de la génétique sous-jacente et des mécanismes de la maladie ont beaucoup évolué au cours des années récentes, les éléments de preuve permettant un traitement restent manquants. Les techniques de séquençage de dernière génération ont accéléré le rythme des découvertes en matière de génomique, et les mutations dans plus de 40 gènes ont été identifiés comme la cause de la dyskinésie ciliaire primaire, avec beaucoup d’autres gènes en passe d’être découverts. Une connaissance améliorée des gènes ciliaires reste le défi à relever pour une perception meilleure du phénotype clinique ; de fait, certains gènes identifiés au cours des cinq dernières années sont associés à une maladie respiratoire bénigne. Les développements en génomique et médecine moléculaire améliorent rapidement les méthodes de diagnostic, et la dyskinésie ciliaire primitive est imputable à un défaut génique chez environ 70% des patients à ce jour. 
Des groupes de recherches sont en cours d’investigation de traitements nouveaux et personnalisés;  toutefois, les thérapies géniques ne seront vraisemblablement pas disponibles dans un avenir proche. Prof Jane S Lucas, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 14 octobre 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

mardi 15 octobre 2019

#thelancethaematology #myélomemultiple #cyclophosphamide #bortezomib #dexamethasone Intensification du traitement cyclophosphamide, bortezomib, et dexamethasone adaptée à la réponse versus pas d’intensification chez des patients nouvellement diagnostiqués d’un myélome multiple (Myeloma XI) : essai de phase 3 multicentrique, ouvert, randomisé

Radiographie aux Rayons X du fémur gauche d'un homme de 62 ans montrant une forte concentration en protéine du myélome. Ce cliché montre aussi des lésions lytiques multiples typiques d'un myélome multiple.
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Left_femur_with_myeloma.jpg

Il a été démontré que le myélome multiple présente une forte hétérogénéité clonale, suggérant que les agents possédant différents mécanismes d’action pourraient être requis pour induire des réponses fortes et améliorer les résultats. De tels agents pourraient être administrés de manière combinée ou séquentielle, sur la base des réponses obtenues au préalable. Notre but était d’évaluer la valeur clinique portée par la maximisation des réponses en utilisant des agents thérapeutiques avec différents modes d’action, dont l’utilisation est dictée par la réponse à la thérapie combinée initiale. Notre but était d’évaluer l’intensification du traitement adaptée à la réponse avec cyclophosphamide, bortezomib, et dexamethazone (CVD) versus pas d’intensification de traitement chez des patients nouvellement diagnostiqués de myélome multiple qui avaient obtenu une réponse initiale sous-optimale à un traitement immunomodulateur triple ; correspondant traitement standard au Royaume Uni au moment de la construction du protocole du présent essai.

L’essai Myeloma XI était un essai ouvert, randomisé, de phase 3, à schéma adaptatif, réalisé dans 110 hôpitaux du National Health Service au Royaume Uni. Il y a eu trois randomisations jalonnant le cours de cette étude : à l’induction du traitement, à l’intensification du traitement, et au maintien du traitement. Ici, nous rendons compte des résultats de randomisation à l’intensification du traitement. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, atteints de myélome symptomatique ou non sécrétoire, et avaient suivi le traitement d’induction dans son intégralité comme prévu par le protocole (cyclophosphamide, thalidomide, et dexamethazone ou cyclophosphamide, lenalidomide, et dexamethazone) et obtenu une réponse partielle ou minimale. Pour l’intensification de traitement, les patients ont été répartis au hasard (1:1) pour recevoir cyclophosphamide (500 mg par jour per os aux jours 1, 8, et 15), bortezomib (1.3 mg / m2 par voie sous-cutanée ou intraveineuse aux jours 1, 4, 8, et 11), et dexamethazone (20 mg per os par jour aux jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12) jusqu’à 8 cycles de 21 jours au maximum ou pas de traitement. Les patients étaient stratifiés par traitement d’induction alloué, par réponse au traitement d’induction, et par centre. Les principaux objectifs associés étaient la survie sans progression et la survie globale, évaluées à partir du temps de fermeture de la base de données de randomisation de la période d’intensification de l’essai ; analysés par intention de traiter. L’analyse d’innocuité a été réalisée par protocole. (…).

Entre le 15 novembre 2010 et le 28 juillet 2016, 583 patients ont été recrutés pour randomisation d’intensification, représentant 48% des patients qui avaient obtenu une réponse partielle ou minimale après thérapie initiale d’induction. 289 patients ont rejoint le groupe de traitement CVD par répartition au hasard, et 294 patients ont rejoint le groupe ne recevant aucun traitement. Après une période médiane de suivi de 29.7 mois, (Intervalle Interquartile -IQR- 17.0-43.5), la médiane de survie sans progression était de 30 mois (Intervalle de Confiance -IC- 95% 25-36) dans le groupe de traitement CVD et de 20 mois (15-28) dans le groupe ne recevant pas de traitement CVD ( hazard ratio [HR] 0.60, IC 95% 0.49-0.75, p<0.0001); la survie globale à 3 ans était de 77.3% (IC 95% 71.0-83.5) dans le groupe CVD et de 78.5% (72.3-84.6) dans le groupe ne recevant pas de traitement CVD (hazard ratio [HR] 0.60, IC 95% 0.67-1.43, p=0.93). 
Les évènements indésirables de grade 3 ou de grade 4 pour ce qui est des patients prenant le traitement CVD étaient hématologiques, incluant neutropénie (18 [7%] patients), thrombocytopénie (19 [7%] patients), et anémie (8 [3%] patients). Aucun décès survenu dans le groupe CVD n’a été jugé comme lié au traitement.

L’intensification du traitement avec CVD a amélioré la survie sans progression chez les patients nouvellement diagnostiqués d’un myélome multiple présentant une réponse sous-optimale à la thérapie d’induction immunomodulatrice en comparaison du traitement non intensifié, mais n’a pas amélioré la survie globale. Un profil d’innocuité gérable pour cette combinaison et les résultats encourageants soutiennent une intensification de futures recherches d’approches adaptées à la réponse dans ce contexte. (…). Le présent protocole de traitement représente maintenant la norme de soins au Royaume Uni. Prof Graham H Jackson, MD, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 14 octobre 2019

Financement : Cancer Research UK, Celgene, Amgen, Merck, Myeloma UK

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

vendredi 11 octobre 2019

#trendsinecologyandevolution #arbrephylogénétique L’Arbre Nouveau des Eucaryotes

Ce résumé est basé sur le consensus des récentes études phylogénomiques. Les regroupements correspondent aux « supergroupes » actuels. Les ramifications phylogénétiques non résolues parmi les lignées sont présentées sous forme de bifurcations multiples. Les lignes brisées reflètent des incertitudes concernant la monophylie de certains groupes. Les étoiles symbolisent les groupes taxonomiques qui ont été considérés comme des supergroupes dans des versions précoces du modèle des supergroupes ; ainsi, la totalité des supergroupes originaux, sauf les Archaeplastida ont soit disparu soit incorporées dans d’autres groupes taxonomiques. Les cercles indiquent les principales lignées qui ne possèdent aucune donnée moléculaire lorsque le modèles des supergroupe a émergé, du fait le plus souvent qu’ils n’avaient pas encore été découverts. Les Rappemonades (entre parentèses) sont placés sur la base de données d’ARN ribosomal de plastide. Les nouvelles lignées majeures éventuelles de Microheliella et d’Anaeramoeba y sont absentes, du fait de certaines évidences indiquant leur appartenance à des groupes ne figurant pas dans le présent schéma

Pendant 15 ans, l’Arbre Phylogénétique des Eucaryotes (eToL) a été divisé entre huit groupes majeurs appelés « supergroupes ». Cependant, l’arbre a été entièrement réarrangé au cours de cette période. Le eToL nouveau résulte de l’application étendue de la phylogénomique et des nombreuses découvertes des lignées majeures, des protistes hétérotrophes vivant en liberté, pour la plupart. Les évidences à la base de la construction de l’Arbre Nouveau a opéré une translation ; à savoir le passage d’une construction basée sur la synthèse phylogénétique moléculaire à caractères biologiques à une construction basée sur la phylogénétique moléculaire pure. La plupart des sous-groupes actuels ne possèdent pas de caractérisation morphologique ou cellulaire, rendant la qualification de sous-groupe plus arbitraire encore qu’avant. À l’avenir, la combinaison des approches traditionnelles avec des approches non traditionnelles et phylogénomiques devraient accélérer le processus de complétion et de résolution du eToL à son plus profond niveau. Fabien Burki, et al, dans Trends in Ecology & Evolution, publication en ligne en avant-première, 9 octobre 219

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

jeudi 10 octobre 2019

#thelancethaematology #leucémiemyéloïde #treosulfan #busulfan #fludarabine [Treosulfan ou Busulfan] plus Fludarabine comme traitement de préparation à une transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques chez des patients atteints de leucémie myéloïde aigue ou syndrome myélodysplasique (MC-FludT.14/L) : essai de phase 3 randomisé de non-infériorité

Tumeur myélodysplasique de la rate
Trait rouge: rate
Trait vert: rein
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Tumor_Myelodysplastic_Spleen.JPG

Les améliorations à apporter dans les régimes médicamenteux de préparation à une transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) représentent des besoins médicaux non satisfaits à l’heure actuelle auprès des patients âgés en état de comorbidités, atteints de leucémie myéloïde aigue ou de syndrome myélodysplasique. Notre but était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du conditionnement à l’aide de l’administration de treosulfan plus fludarabine en comparaison de l’administration à intensité réduite de busulfan plus fludarabine dans cette population.

Nous avons réalisé un essai ouvert de non-infériorité de phase 3, randomisé, dans 31 centres de transplantation situés en France, Allemagne, Hongrie, Italie, et Pologne. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans à 70 ans inclus, étaient atteints de leucémie myéloïde aigue en première rémission ou en rémission complète consécutive (numération des blastes < 5% dans la moëlle osseuse) ou de syndrome myélodysplasique (numération des blastes < 20% dans la moëlle osseuse), présentant un index de Karnofsky de 60% ou plus, et étaient admissible à une HSCT allogénique (…). Les patients étaient répartis au hasard (1:1) pour recevoir 10 g/m2 par jour de treosulfan par voie intraveineuse sur 2h, pendant 3 jours (jours -4 à -2) ou 0.8 mg /kg de busulfan par voie intraveineuse sur 2h, à 6h d’intervalle aux jours -4 et -3.  Les deux groupes ont reçu 30 mg / m2 de fludarabine par jour pendant 5 jours (jours -6 à -2). Le critère principal était la survie sans évènement deux ans après l’intervention HSCT. La marge de non-infériorité était un hazard ratio (HR) de 1.3 . L’efficacité était évaluée chez tous les patients qui avaient reçu un traitement et qui avaient bénéficié de la transplantation, et l’innocuité chez tous les patients qui avaient reçu le traitement. (…).

Entre le 13 juin 2013 et le 3 mai 2016, 476 patients ont été recrutés (les 240 patients qui ont rejoint le groupe busulfan ont été transplantés et ont reçu le traitement intraveineux ; et parmi les 221 patients qui ont rejoint le groupe treosulfan, 221 ont reçu le traitement intraveineux et 220 ont été transplantés). A la deuxième analyse intermédiaire programmée à l’avance (9 novembre 2016), l’essai était interrompu du fait qu’il avait satisfaisait au critère principal. 
Ici, nous présentons l’analyse confirmatoire finale (date de fermeture des données : 31 mai 2017). La médiane de suivi était de 15, 4 mois (Intervalle Interquartile -IQR- 8.8-23.6) chez les patients traités par treosulfan et de 17.4 mois (6.3-23.4) pour ceux traités par busulfan. La survie sans évènement à deux ans était de 64.0 % (Intervalle de Confiance - IC - 95% 56.0-70.9) dans le groupe treosulfan et de 50.4 % (42.8-57.5) dans le groupe busulfan (HR 0.65 [IC 95% 0.47-0.90] ; p<0.0001 pour la non-infériorité, p=0.0051 pour la supériorité). 
L’évènement indésirable de grade 3 ou plus le plus fréquemment rapporté était résultats anormaux de chimie du sang (33 [15%] patients sur 221 dans le groupe treosulfan versus 35 [15%] patients sur 240 dans le groupe busulfan) et troubles gastrointestinaux (24 [11%] patients versus 39 [16%] patients). Des évènements indésirables graves étaient rapportés chez 18 (8%) patients dans le troupe treosulfan et 17 (7%) patients dans le groupe busulfan. Les causes de décès étaient généralement liés à la transplantation.

Le treosulfan était non-inférieur au busulfan lorqu’utilisé en combinaison avec la fludarabine comme régime médicamenteux de préparation à une HSCT allogénique, pratiquée chez des patients en état de comorbidités atteints de leucémie myéloïde aigue et de syndrome myélodysplasique. Ces résultats améliorés chez les patients bénéficiant du régime de traitement treosulfan-fludarabine suggère son potentiel pour devenir un traitement standard préparatif dans cette population. Prof Dietrich Wilhelm Beelen, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 9 octobre 2019.

Financement : Medac GmbH

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

mercredi 9 octobre 2019

#trendsinimmunology #homéostasie #immunité #maladieautoimmune Rééquilibrage de l’Homéostasie Immunitaire pour le Traitement des Maladies Autoimmunes

Régulation immunitaire et tolérance
(atténuation des maladies auto-immunes, prévention des rejets de transplants, inhibition de l'immunité tumorale)

Rééquilibrage du Système Immunitaire : Régulation positive (Yang) et Négative (Yin).

En réponse à une forte stimulation des cellules activatrices/effectrices par les microbes et les allogreffes, les populations de cellules immunitaires à régulation réciproque sont aussi stimulées pour le contrôle de l'amplitude de la réponse. En revanche, en réponse à une stimulation plus faible par les antigènes du soi et les cellules tumorales, les cellules régulatrices tolérogènes sont générées préférentiellement pour moduler l’immunité tout en empêchant l’auto-immunité. Chaque type cellulaire à adaptation réciproque exprime des récepteurs uniques et relâche des cytokines pro – ou anti-inflammatoires. (…). Abréviations : Breg, Cellule B régulatrice ; DC, cellule dendritique ; DCreg, DC tolérogène ; IFN, interferon ; IL-10, interleukine 10 ; MΦ, macrophage ; Mreg, macrophage régulateur ; NK, cellule natural killer, NKreg, cellule NK régulatrice ; Th1, cellule T helper productrice d’IFN-Ƴ de type 1 ; Th-17, cellule T helper productrice d’IL-17 ; Treg, cellule T régulatrice. (…).        
Au cours de l’homéostasie, des interactions entre les cellules dendritiques (CDs) tolérogènes, les cellules T auto-réactives T, et les cellules T régulatrices (Tregs) contribuent au maintien de la tolérance immunitaire chez les mammifères. En réponse aux infections, les CDs immunogènes favorisent la génération de populations de cellules T effectrices pro-inflammatoires. Lorsque les mécanismes complexes d’homéostasie de maintien l’équilibre entre les fonctions régulatrices et effectrices sont altérées, les maladies auto-immunes peuvent alors se développer. Nous discutons certaines des dernières avancées sur les mécanismes de l’homéostasie en situation physiopathologique qui peuvent être employés pour développer des stratégies permettant la restauration d’un équilibre immunitaire déréglé. Certains de ces schémas sont basés sur l’activation sélective de régulateurs de l’immunité et de l’inflammation au lieu de supprimer ces processus. Des approches prometteuses incluent l’utilisation de nanoparticules (NPs) pour restaurer le contrôle Treg sur les cellules auto-réactives, visant à une rémission à long terme de maladie, et potentiellement de prévenir l’auto-immunité chez les sujets susceptibles de la développer. David A. Horwitz, et al, publication en ligne en avant-première, 7 octobre 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ