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jeudi 21 juin 2018

#Cell #facteurdetranscription #différenciation Convergence Phénotypique : des Facteurs de Transcription Distincts Soumettent à Régulation des Dispositifs de Terminaison de Différenciation Communs

Neuronal diversity in the Drosophila optic lobes = Diversité neuronale des lobes optiques chez Drosophila
Single-cell type RNA-Seq and single-cell RNA-Seq = Séquençage d'ARN chez un type cellulaire unique et Séquençage d'ARN au niveau d'une cellule unique
Regulation of neurotransmitter identity and phenotype convergence = Régulation de sécrétion de neurotransmetteur selon son identité et convergence phénotypique 
Les facteurs de transcription soumettent à régulation les caractéristiques moléculaires, morphologiques, et physiologiques des neurones ; ils sont en outre à l’origine de leur impressionnante diversité en termes de types cellulaires. Afin d’enrichir nos connaissances relatives aux principes généraux du mode de fonctionnement des facteurs de transcription opérant lesdites régulations au niveau des différents types cellulaires, nous avons appliqué à grande échelle une méthode de séquençage de l’ARN au niveau d’une cellule unique pour caractériser l’immense diversité cellulaire des lobes optiques chez Drosophila. Nous avons séquencé 55 000 cellules individuellement, et les avons réparties en 52 groupes. Nous avons validé et annoté un grand nombre de groupes à l’aide de la technique FACS, qui permet le tri de types cellulaires individuels et de groupes de gènes spécifiques. Afin d’identifier les facteurs de transcription responsables de l’induction de la terminaison des caractéristiques de différenciation, nous avons généré un modèle de « forêt d’arbres décisionnels », et avons montré que les facteurs de transcription Apterous et Traffic-jam sont requis dans la plupart des neurones cholinergiques et glutamatergiques, respectivement. En fait, les mêmes caractères terminaux sont souvent soumis à régulation par différents facteurs de transcription dans différents types cellulaires, fournissant ce faisant un argument montrant l’existence d’une grande convergence phénotypique. Nos données permettent d’approfondir notre compréhension des spécificités développementales et fonctionnelles des structures cérébrales les plus complexes. Nikolaos Konstantinides, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 18 juin 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

mercredi 20 juin 2018

#thelancetchildandadolescenthealth #pédiatrie #otite #spneumoniae #vaccin Efficacité d’un vaccin pneumococcique conjugué à 13 valences pour la protection contre les otites moyennes aigües provoquées par Streptococcus pneumoniae chez les jeunes enfants : étude prospective observationnelle

Otite Moyenne Aigüe
Source:https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Otitis_media_incipient.jpg

Avec l’utilisation à grande échelle du vaccin pneumococcique conjugué à 7 valences (PCV7) pour la protection contre l’otite moyenne aigüe causée par les sérotypes de Streptococcus pneumoniae inclus dans le vaccin, le test d’efficacité du vaccin à 13 valences (PCV13) n’était pas envisageable. Notre but était d’évaluer l’efficacité du PCV13 dans la prévention de l’otite aigüe moyenne causée par les six sérotypes inclus dans PCV13 qui ne l’étaient pas dans PCV7.

Nous avons réalisé une étude observationnelle longitudinale de cohorte chez des enfants en bonne santé vus en consultation externe de pédiatrie dans un cabinet de consultation privé à Rochester, NY, USA. Les enfants étaient d’un âgés de 30 mois au plus ; ils avaient reçu la série primaire complète de vaccinations PCV13 avec les autres vaccins recommandés et étaient éligibles, de ce fait, pour participer à l’étude et être suivis jusqu’à l’âge de 30-36 mois pour identifier les épisodes d’otite moyenne aigüe. 
Des prélèvements de liquide de l’oreille moyenne (LOM) étaient effectués par tympanocentèse. Nous avons examiné le LOM pour ce qui est des sérotypes communs à PCV7 et PCV13 (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, et 23F) et les six sérotypes additionnels spécifiques à PCV13 (1, 3, 5, 6A, 7F, et 19A). Nous avons inclus comme sujets de contrôle des enfants recrutés dans le cadre d’une étude longitudinale du centre entre le 1er octobre 2007 et le 30 septembre 2009, qui avaient été vaccinés avec PCV7, qui avaient subi un prélèvement de LOM correctement effectué au début de leur otite moyenne aigüe, et avaient été suivis jusqu’à l’âge de 30 mois. Le critère principal de l’étude était l’efficacité du vaccin PCV13 pour la prévention de l’otite moyenne aigüe causée par le pneumocoque exprimant les six sérotypes capsulaires non inclus dans le vaccin PCV7 (1, 3, 5, 6A, 7F, et 19A). (…).

Du 28 septembre 2010 au 30 septembre 2013, nous avons recruté 239 enfants (123 [51%] garçons et 116 [49%] filles ; la médiane d’âge des sujets de la population était de 6.3 mois [Intervalle Interquartile -IQR- 6.1-8.6]) dans la cohorte PCV13, 162 d'entre eux ont participé à l’étude jusqu’à son terme. Des 348 enfants (184 [53%] garçons et 164 [47%] filles ; médiane d’âge = 6.5 mois [6.1-9.1]) inclus dans la cohorte PCV7, 248 ont participé à l’étude jusqu’à la dernière visite de suivi.
223 échantillons de LOM ont été obtenus au début de l’otite moyenne aigüe chez 90 enfants de la cohorte PCV13. 53 (24%) des 223 échantillons étaient positifs à S pneumoniae, en comparaison des 89 (31%) des 284 échantillons de la cohorte PCV7 (p=0.06).
Quatre (8%) échantillons sur les 53 de la cohorte PCV13 contenaient des pneumocoques exprimant l’un des sérotypes capsulaires additionnels, en comparaison des 46 (52%) échantillons sur les 89 échantillons de la cohorte PCV7, présentant une diminution relative de 86% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 61-94, p=0.0010). La diminution la plus importante observée dans les échantillons de LOM concernait le sérotype 19A (deux [4%] dans la cohorte PCV13 versus 46 [52%] dans la cohorte PCV7 ; correspondant à une diminution relative de 91% [58-97, p=0.0010]).

PCV13 permet effectivement de prévenir l’otite moyenne aigüe causée par S pneumoniae exprimant les sérotypes inclus dans le vaccin. Prof Michael Pichichero, MD, et al, dans The Lancet Child & Adolescent Health, publication en ligne en avant-première, 18 juin 2017

Financement : Pfizer

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

mardi 19 juin 2018

#Cell #cancerdelaprostate #génomique Altérations Structurelles Entraînant un Cancer de la Prostate Résistant à la Castration Révélé par Séquençage Génomique

Castration-Resistant Prostate Cancer = Cancer de la Prostate Résistant à la Castration
Linked-Read Whole Genome Sequencing = Séquençage du Génome Entier à Lecture Synchronisée
Metastatic tumor biopsy = Biopsie de tumeur métastasée
Cell-free DNA = ADN acellulaire
structural alterations = altérations structurelles
linked - read = lecture synchronisée
Enhancer = Séquence Activatrice
AR = Récepteur aux Androgènes
AR Enhancer Duplications = Duplications de la Séquence Activatrice du Recepteur aux Androgènes
Tandem Duplicator Phenotype = Phénotype de Duplication en Tandem
chrX = chromosome X
Copy Number = Nombre de Copies
PSA progression = Niveau (progression) de l'Antigène Spécifique de la Prostate
AR & Enhancer Gains with Progression = Enrichissement en Récepteur aux Androgènes et en Séquence Activatrice en fonction de la Progression


Presque tous les décès par cancer de la prostate révèlent de fait un cancer de la prostate résistant à la castration métastasé (mCRPC) ; on ne comptabilise toutefois que peu d’études de séquençage sur génome entier (WGS) réalisées à ce stade de la maladie. Nous avons effectué une étude WGS sur 23 échantillons de biopsies de mCRPC et analysé les données de séquençage d’ADN acellulaire provenant de 86 patients atteints de mCRPC. Outre les fréquents réarrangements affectant les gènes connus du cancer de la prostate, nous avons observé des réarrangements du locus AR (Récepteurs aux Androgènes - Androgen Receptor dans le texte -) dans la plupart des cas. 
Ces réarrangements incluent, de manière inattendue, des duplications en tandem hautement récurrentes impliquant une séquence activatrice de l’AR en amont dans 70% à 87% des cas en comparaison de la proportion <2% observée dans les cancers de la prostate primaires. Certains cas ont présenté des duplications activatrices de AR ou MYC dans le contexte d’un phénotype de duplication en tandem au niveau du génome entier associé à une inactivation de CDK12. Nos résultats soulignent la complexité de la structure génomique du mCRPC, désignent des altérations indicatrices dans le traitement du cancer de la prostate, et laissent entendre que d’autres événements récurrents restent à découvrir au niveau du génome non codant du mCRPC. Srinivas R. Viswanathan, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 18 juin 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

lundi 18 juin 2018

#Cell #mitophagie #cellulesépithélialesintestinales #tumorigénèse La mitophagie dans les cellules intestinales épithéliales déclenchent l’immunité adaptative au cours de la tumorigénèse

increased mitophagy = mithophagie augmentée
lysosomal iron accumulation = accumulation de fer lysosomal
LMP = Perméabilisation de la Membrane Lysosomale
protease release = relâchement de protéases
increased antigen presentation = présentation de l'antigène augmentée
Stat3 inhibition = inhibition Stat3
DC cross - dressing = travestissement des cellules dendritiques
anti-tumor immunity = immunité anti-tumorale

Chez les patients atteints de cancer colorectal, une densité élevée de lymphocytes T CD8+ cytotoxiques dans les tumeurs est associée à un meilleur pronostic. A l’aide d’une approche avec pour index la mesure de la perte de fonction génique stat3 dans deux modèles autochtones caténine - dépendants de tumorigénèse intestinale sporadique, nous démêlons un processus intracellulaire complexe dans les cellules épithéliales intestinales (IECs) de contrôle l’induction de la réponse immunitaire adaptative régie par les lymphocytes T CD8+. Une mitophagie élevée dans les IECs cause une accumulation de fer (II) dans les lysosomes épithéliaux, déclenchant ce faisant une perméabilisation de la membrane lysosomale (LMP). Le relâchement de protéases dans le cytoplasme qui en découle va provoquer une augmentation de la présentation de l’antigène MHC de classe I et l’activation des lymphocytes T CD8+ par le « travestissement » des cellules dendritiques. Ainsi, nos résultats mettent en relief un lien méconnu jusqu’à présent entre la fonction mitochondriale, l’intégrité lysosomale, et la présentation de l’antigène MHC de classe I dans les IECs et suggère que les traitements ayant pour effet le déclenchement de la mitophagie ou induisant la LMP pourrait s’avérer fructueux dans l’atteinte d’un équilibre vers une immunité antitumorale dans le cancer colorectal. Paul K. Ziegler et al, dans Cell, publication en ligne en avant – première, 14 juin 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

vendredi 15 juin 2018

#Cell #infections #lymphocytesT #destincellulaire Les Origines Développementales Président au Destin Cellulaire des Lymphocytes T CD8+ au cours des Infections

Les réponses des lymphocytes T CD8dépendent du temps écoulé après infection et du stade de développement des animaux de laboratoire 

L’hétérogénéité est une marque de fabrique du système immunitaire adaptatif chez les vertébrés. Au cours de l’infection, des lymphocytes T naïfs se différencient en différents échantillons de lymphocytes T effecteurs et de lymphocytes T à mémoire, aidant ce faisant à éliminer les pathogènes et à maintenir une immunité à long terme. 
Le modèle actuel suggère qu’il existe une lignée unique de lymphocytes T naïfs donnant naissance à différentes populations de lymphocytes T effecteurs et de lymphocytes T à mémoire, dépendant du type et de l’intensité de la stimulation subie au cours de l’infection. Ici, nous montrons la découverte de l’existence de sous-populations multiples de lymphocytes T naïfs constituant la population cellulaire totale des lymphocytes T CD8+ ; que l’on distingue par leur origine développementale, leur profils transcriptionnels propres, leurs paysages chromatiniens distincts, et leurs diverses cinétiques et différents phénotypes découlant des challenges bactériens. Ces données démontrent que la population cellulaire des lymphocytes T CD8+ dans son ensemble n’est pas aussi homogène qu’on le pensait et qu'elle offre un nouveau cadre d’explication de la remarquable hétérogénéité des échantillons de lymphocytes T effecteurs et de lymphocytes T à mémoire, apparaissant suite aux infections. Norah L. Smith, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 14 juin 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

jeudi 14 juin 2018

#thelancetoncology #mélanome #immunothérapie #MAGE-A3 Immunothérapie MAGE-A3 comme thérapie adjuvante chez des patients atteints de mélanome de stade III réséqué (DERMA) : essai de phase 3 randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo

Mélanome. L'éclaircissement entourant la lésion centrale est due à une réaction immunitaire locale.
Source: https://visualsonline.cancer.gov/details.cfm?imageid=9289

Malgré la disponibilité en nouveaux traitements approuvés, le mélanome métastasé reste une maladie mortelle. Notre but était d’évaluer l’efficacité de l’immunothérapie MAGE-A3 chez des patients atteints de mélanome de stade IIIB ou IIIC dans un contexte d’administration d’un adjuvant.

DERMA était un essai de phase 3, en double-aveugle, randomisé, contrôlé par placebo, effectué dans 263 centres situés dans 31 pays. Les patients éligibles avaient 18 ans ou plus; étaient atteints d'un mélanome cutané entièrement réséqué de stade IIIB ou IIIC établi par histologie, avec certitude d’envahissement ganglionnaire macroscopique, positif pour MAGE-A3, et présentant un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. La randomisation et l’allocation des traitements au niveau des centres investigateurs était effectuée de manière centralisée par internet. Nous avons réparti les patients (2:1) pour recevoir jusqu’à 13 injections par voie intramusculaire de MAGE-A3 recombinant avec l’immunostimulant AS15 (MAGE-A3 immunothérapeutique ; 300 μg d’antigène MAGE-A3 + 420 μg de CpG reconstitué dans une solution AS01B pour atteinte d’un volume total de 0.5 mL), ou le placebo, sur une période de 27 mois : une dose administrée toutes les 3 semaines sur une période de 15 semaines, suivi de 1 dose administrée toutes les 12 semaines sur une période de 96 semaines. Les résultats principaux étaient la survie sans récidive dans la population globale des patients et chez les patients porteurs d’une signature génique potentiellement prédictive (SG-positifs) précédemment identifiés et validés (..). Les analyses finales ont inclus tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude ; les analyses d’efficacité incluaient l’ensemble de la population à l’étude et les analyses d’efficacité incluaient la population traitée. (…).

Entre le 1er décembre 2008 et le 19 septembre 2011, 3914 patients ont été examinés, 1391 ont été randomisés et 1 345 ont commencé le traitement (n=850 pour MAGE-A3 et n=450 pour le placebo). A l’analyse finale (date de tombée des données : 23 mai 2013), le période médiane de suivi était de 28.0 mois [Intervalle Interquartile -IQR- 23.3-35.5] dans le groupe MAGE-A3 et de 28.1 mois [23.7-36.9] dans le groupe placebo. La médiane de survie sans progression était de 11.0 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 10.0-11.9) dans le groupe MAGE-A3 et de 11.2 mois (8.6-14.1) dans le groupe placebo (hazard ratio [HR] 1.01, 0.88-1.17, p=0.86). Dans la population SG-positive, la médiane de survie sans progression était de 9.9 mois (IC 95% 5.7-17.6) dans le groupe MAGE-A3 et de 11.6 mois (5.6-22.3) dans le groupe placebo (HR 1.11, 0.83-1.49, p=0.48). Dans les 31 jours de traitement, des événements indésirables de grade 3 ou plus étaient rapportés par 126 (14%) patients sur 894 dans le groupe MAGE-A3 et 56 (12%) patients dans le groupe placebo, les événements indésirables liés aux traitements de grade 3 ou plus par 36 (4%) patients recevant le traitement MAGE-A3 versus six (1%) par les patients recevant le placebo, et au moins un événement indésirable grave chez 14% des patients dans les deux groupes (chez 129 patients recevant MAGE-A3 et chez 64 patients recevant le placebo). Les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus communément relevés étaient néoplasies (33 [4%] patients dans le groupe MAGE-A3 versus 17 [4%] dans le groupe placebo), troubles généraux et du point d’administration (25 [3%] pour le groupe MAGE-A3 versus quatre [<1%] pour le groupe placebo) et infections et infestations (17 [2%] pour MAGE-A3 versus sept pour placebo). Aucun décès lié aux traitements n’a été relevé.

Une immunothérapie antigène – spécifique ne s’est pas révélée efficace dans ce contexte clinique. Sur la base de ces résultats, le développement l’immunothérapie MAGE-A3 a été stoppée, pour ce qui est des essais sur le mélanome. Prof Brigitte Dreno, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 13 juin 2018

Financement : GlaxoSmithKline Biologicals SA.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

mercredi 13 juin 2018

#Cell #ARNnoncodant #régulationgénique #cerveau Un Réseau d’ARNs Non Codants Régulateurs Exercent leur Action dans le Cerveau chez les Mammifères

Wild-type: Type Sauvage

Des ARNs non codants (ARNnc) jouent un rôle de régulateurs géniques ; la connaissance que l'on a de cette propriété qui les caractérise va toujours croissant. Ici, nous décrivons un réseau de régulation centré autour de quatre ARNnc – un ARNnc de grande taille, un ARN circulaire, et deux microARNs – à l’aide de techniques de génie génétique chez la souris, dans le but d’examiner les conséquences moléculaires d’une perturbation affectant ce réseau. 
L’ARNnc de grande taille Cyrano utilise un site fortement apparié à miR-7 pour déclencher la destruction de ce microARN. La dégradation de miR-7 est beaucoup plus efficace que celles précédemment décrites dans le cadre de la dégradation de microARN par approche dirigée, provenant essentiellement d’études portant sur des ARNs issus de synthèse in vitro et et sur les ARN viraux. Par la réduction de niveaux miR-7, Cyrano empêche l’expression d’ARNm ciblés miR-7, et permet l’accumulation de Cdr1as, un ARN circulaire connu pour son rôle de régulateur de l’activité neuronale. Sans Cyrano, l’excès de miR-7 cause une destruction cytoplasmique des neurones Cdr1as, en partie par un épissage augmenté de Cdr1as par un second miARN, miR-671. Ainsi, plusieurs types d’ARNnc peuvent collaborer pour établir un réseau de régulation sophistiqué. Benjamin Kleaveland, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 7 juin 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ