samedi 20 avril 2019

Relâche de votre blog Actualités Scientifiques - Médicales: du 20 avril 2019 au 22 avril 2019 inclus

Tulipes. Villenoy (77124), France, 20 avril 2019 - 10h15
Source: NZ
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vendredi 19 avril 2019

#trendsinpharmacologicalsciences #eucaryote #ARNm #cadredelecture Fonction et Évolution des Cadres de Lecture en Amont chez les Eucaryotes

Modèle d’Initiation de la Traduction Eucaryote par Scanning

Le facteur d’initiation eucaryote 2 (Eif2), le GTP, et l’ARN de transfert (ARNt) pour la méthionine initiale (Met-tRNAi) s’assemblent pour former un complexe ternaire (TC), qui se lie à la sous-unité 40S pour former un complexe de pré-initiation (PIC). Le PIC se lien à l’extrémité 5’ des ARN messagers activés par le complexe eIF4F (eIF4G, eIF4E, et eIF4A) et balaye les séquences à partir de l’extrémité 5’ à l’extrémité 3’ à la recherche de codons AUG. Lorsque survient la reconnaissance du codon initial AUG, le GTP est hydrolysé en GDP et se dissocie du PIC avec eIF2. La sous-unité 60S joint le complexe pour former un ribosome complet et traduit le cadre de lecture ouvert (ORF). Le tunnel de sortie ribosomal est un passage dans la grande sous-unité ribosomale où le peptide naissant sort du ribosome.

Il existe un intérêt croissant pour le rôle de la régulation traductionnelle de l’homéostasie cellulaire au cours du développement des organismes. L’initiation de la traduction est l’étape limitante pour ce qui est de la traduction de l’ARN messager ; il s’agit là d’un point central de la régulation traductionnelle. Les cadres de lecture ouverts en amont (uORFs) sont des éléments de régulation prévalents des ARN messagers eucaryotes. Les uORFs modulent le taux d’initiation de la traduction des séquences codantes en aval (CDSs) en séquestrant les ribosomes. Au cours des dernières années, des études criblant le génome entier ont révélé que les fonctions régulatrices étendues des uORFs chez différentes espèces dans différentes contextes biologiques. 
Ici, nous passons en revue les connaissances actuelles de la régulation translationnelle soumise à régulation par les uORFs à partir de la perspective de la génomique fonctionnelle et évolutionnaire et des lacunes à combler, qui seront l’objet d’études dans le futur. Hong Zhang, et al, dans Trends in Pharmacological Sciences, publication en ligne en avant-première, 16 avril 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

mercredi 17 avril 2019

#thelancethaematology #hémophilieA #emicizumab Efficacité, innocuité, et pharmacocinétique de la prophylaxie de l’hémophilie A à l’aide de l’administration d’emicizumab toutes les 4 semaines : étude ouverte de phase 3 multicentrique, non-randomisée

L'hémophilie A est une maladie due à une mutation du gène codant pour le facteur VIII de la coagulation, situé sur le chromosome X.
Carrier = porteur
Mother = Mère
Father = Père
Unaffected father = Père non atteint
Carrier Mother = Mère porteuse
Unaffected son = Fils non atteinte
Unaffected daughter = Fille non atteinte
Carrier daughter = Fille porteuse
Affected son = Fils atteint
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/H%C3%A9mophilie

L’emicizumab, un anticorps monoclonal humanisé, bispécifique, administré par voie sous-cutanée, est approuvé pour le traitement de personnes atteintes d’hémophilie A quel que soit leur âge et sans inhibiteurs du facteur VIII (FVIII). HAVEN 4 a évalué la prophylaxie par l’administration d’emicizumab à raison d’une dose toutes les 4 semaines chez les adultes et les adolescents atteints d’hémophilie A, abstraction faite du statut de l’inhibiteur FVIII.

Dans cette étude de phase 3 réalisée en 2 étapes, multicentrique, ouverte,  des patients d’âge ≥ 12 ans, atteints de d’hémophilie A congénitale sévère (< 1% de l’activité FVIII normale dans le sang) ou d’hémophilie A avec inhibiteurs FVIII, placés sous traitement à base de concentrés de FVIII ou d’agents de dérivation, ont été recrutés dans trois sites situés au Japon et en Espagne pour constitution d’une cohorte de rodage, et dans 17 sites situés en Australie, Belgique, Japon, Pologne, Espagne et aux États-Unis pour constitution d’une cohorte d’expansion. Les participants des cohortes de rodage et d’expansion ont reçu de l’emicizumab par voie sous-cutanée à raison de 6 mg / kg toutes les 4 semaines sur une période de 24 semaines ou plus ; pour les patients intégrés dans la cohorte d’expansion, ce régime était précédé de quatre doses de charge de 3 mg / kg par semaine. Dans la cohorte de rodage, nous avons évalué la pharmacocinétique après injection unique et injections multiples (toutes les 4 semaines) par voie sous-cutanée de 6 mg / kg d’emicizumab, ainsi que l’innocuité. Dans la cohorte d’expansion, le critère d’efficacité était l’efficacité de l’administration par voie sous-cutanée de l’emicizumab en prophylaxie pour le maintien d’une prévention adéquate des hémorragies, exprimée en taux annualisé d'hémorragies après traitement, d'hémorragies (traitées et non traitées), d'hémorragies spontanées traités, d'hémorragies articulaires traitées, et d'hémorragies articulaires cibles traitées ; chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose d’emicizumab. L’innocuité était évaluée chez tous les participants qui avaient reçu de l’emicizumab. (…).

Entre le 30 janvier 2017 et le 27 février 2017, sept patients ont été intégrés dans la cohorte initiale de rodage, qui a confirmé le profil pharmacocinétique et d’innocuité du régime de traitement basé sur des simulations modélisées, fournissant des évidences suffisantes pour l’ouverture d’une cohorte d’expansion (n=41), dont le recrutement et l’intégration ont eu lieu entre le 24 mai 2017 et le 30 juin 2017. Le taux annualisé de hémorragies traités était de 204 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.4-4.3). 23 (56.1% ; IC 95% 39.7-71.5) patients sur 41 n’ont rapporté aucun traitement pour saignement et 37 (90% ; 76.9-97.3) ont rendu compte de zéro à trois hémorragies traitées. Le taux annualisé d'hémorragies était de 4.5 (IC 95% 3.1-6.6) pour tous hémorragies, 0.6 (0.3-1.5) pour les hémorragies spontanées, 1.7 (0.8-3.7) pour les hémorragies articulaires, et 1.0 (0.3-3.3) pour les hémorragies articulaires cibles. Les événements indésirables liés au traitement les plus fréquemment relevés étaient des réactions au niveau du site d’injection (neuf [22%] patients sur 41). Nous n’avons observé aucun événement thrombotique ou de développement de novo d’anticorps anti-médicament du fait du potentiel neutralisant des inhibiteurs FVIII.

L’emicizumab administré une fois toutes les 4 semaines a permis un contrôle significatif des hémorragies tout en étant bien toléré. Ce traitement pourrait apporter une amélioration des soins prodigués aux patients en allégeant les traitements et en augmentant l’adhésion à une prophylaxie efficace ; potentiellement en diminuant le développement de complications secondaires chez les personnes atteintes d’hémophilie A. Prof Steven W Pipe, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 16 avril 2019

Financement: F Hoffmann-La Roche et Chugai Pharmaceutical

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

mardi 16 avril 2019

#trendsincellbiology #cancer #hétérogénéité #cellules Hétérogénéité intratumorale : plus que de simples mutations

Cancer cell = Cellule cancéreuse
Drug-tolerant persister = Persistance de la tolérance au médicament

Hétérogénéité Cellulaire sur le Plan Génétique et Persistance de la Tolérance aux Médicaments  

Les tumeurs humaines montrent souvent une hétérogénéité pour ce qui est de bon nombre de leurs caractéristiques biologiques. L’hétérogénéité intratumorale peut être due à la présence de sous-clones multiples génétiquement distincts au sein d’une tumeur unique (gauche). La persistance d’une tolérance à un médicament constitue une sous-population de cellules tumorales génétiquement homogènes (droite). Des sous-populations de cellules tumorales, distinctes sur le plan épigénétique, permettent des transitions réversibles ; passant d’un stade de sensibilité à un médicament à un stade de tolérance à un médicament et vice versa.  

La plupart des tumeurs humaines sont composées de populations hétérogènes de cellules cancéreuses, sur le plans génétiques et phénotypiques à la fois, posant d’importants défis à relever pour la gestion clinique des patients cancéreux. Les récentes avancées des techniques au niveau de la cellule unique ont permis le profilage des tumeurs d’un niveau jamais atteint jusqu’à présent, qui ; en combinaison avec les outils informatiques nouvellement développés, permet la dissection de l’évolution tumorale avec une croissante précision. Cependant, notre compréhension des mécanismes soumettant à régulation l’hétérogénéité intratumorale ainsi que notre capacité à la moduler est à la traîne. De récentes données démontrent que des régulateurs épigénétiques comme les histones déméthylases, peuvent contrôler la variabilité intercellulaire des transcriptomes et de profils chromatiniens et elles peuvent moduler les réponses thérapeutiques par le truchement de cette fonction régulatrice. Ainsi, le ciblage thérapeutique des enzymes épigénétiques peut être utilisé pour diminuer l’hétérogénéité cellulaire intratumorale et ; ce faisant, diminuer la résistance aux traitements lors qu’il est utilisé avec d’autres types de médicaments. Kunihiko Hinohara, Kornelia Polyak, et al, dans Trends in Cell Biology, 12 avril 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

lundi 15 avril 2019

#thelancet #diabètedetype2 #évènementsrénaux #atrasentan Atrasentan et évènements rénaux chez des patients atteints de diabète de type 2 et de maladie rénale chronique (SONAR) : essai en double-aveugle, randomisé, contrôlé par placebo

Banting et Best, co-découvreurs de l'Insuline, principale hormone de stimulation de la captation du Glucose par les tissus cibles. L'effet altéré de l'insuline sur la stimulation de la captation du glucose par les tissus cibles est l'un des aspects caractérisant le diabète de type 2.
Source iconographique:  https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Banting_and_Best.jpg

Le traitement à long terme chez les personnes atteintes de diabète de type 2 utilisant une faible dose d’atrasentan, antagoniste sélectif du récepteur à l’endothéline A, réduit l’albuminurie sans causer de rétention significative de sodium. Nous faisons état ici des effets à long terme de l’administration d’atrasentan sur l’évolution à long terme des principales pathologies du rein.

Nous avons réalisé cet essai en double-aveugle, randomisé, contrôlé par placebo dans 689 sites situés dans 41 pays. Nous avons recruté des adultes âgés de 18 ans à 85 ans présentant un diabète de type 2, un taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) de 25 à 75 mL/min par m2 de surface coroporelle, et un rapport albumine / créatinine urinaire (RACU) de 300 à 5000 mg/g qui avaient reçu (…) des inhibiteurs du système rénine – angiotensine pendant au moins 4 semaines. Les participants ont alors reçu 0.75 mg par jour d’atrasentan par voie orale pendant une période d’enrichissement avant la répartition aléatoire dans les groupes. Les patients dont une diminution du RACU d’au moins 30% était observée sans rétention substantielle pendant la période d’enrichissement (patients répondants) étaient inclus dans la période de l’essai effectuée en double aveugle. Les répondants étaient répartis au hasard dans les groupes ; pour recevoir : atrasentan à raison de 0.75 mg par jour per os (groupe atrasentan) ou le placebo (groupe placebo). Ni les patients ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation. 
Le critère principal d’évaluation était la résultante combinant les données de créatinine sérique (mesurée pendant une durée ≥ 30 jours) ou une maladie rénale à un stade terminal (eGFR < 15 mL/min par 1.73 m2 de surface corporelle constatée sur une durée ≥ 90 jours, dialyse chronique sur une durée ≥ 90 jours, transplantation rénale, ou décès du fait d’une insuffisance rénale) dans la population en intention-de-traiter de tous les répondants au traitement. L’innocuité était évaluée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du traitement qui leur était assigné. (…).

Entre le 17 mai 2013 et le 13 juillet 2017, 11 087 patients ont été examinés ; 5 117 sont intégré la phase d’enrichissement de l’essai, et 4 711 l’ont poursuivie jusqu’à son terme. 2 648 patients ont été déclarés répondants et ont donc été répartis dans les groupes, rejoignant le groupe atrasentan (n=1 325) ou le groupe placebo (n=1 323). La période médiane de suivi était de 2.2 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 1.4-2.9). 79 (6.0%) des 1 325 patients du groupe atrasentan et 105 (7.9%) des 1 323 patients du groupe placebo ont présenté un événement composite principal (hazard ratio [HR] 0.65 [Intervalle de Confiance -IC- 0.49-0.88] ; p=0.0047). Les évènements indésirables rétention de fluide et anémie, que l’on avait précédemment imputés aux antagonistes du récepteur aux endothélines, étaient plus fréquemment relevés dans le groupe atrasentan que dans le groupe placebo. Les admissions à l’hôpital pour insuffisance cardiaque sont survenues chez 47 (3.5%) des 1 325 patients du groupe atrasentan et 34 (2.6%) des 1 323 patients du groupe placebo (HR 1.33 [IC 95% 0.85-2.07] ; p=0.208). 58 (4.4%) patients du groupe atrasentan et 52 (3.9%) patients du groupe placebo sont décédés (HR 1.09 [IC 95% 0.75-1.59] ; p=0.65).

L’atrasentan a réduit le risque d’évènements rénaux chez les patients atteints de diabète et de maladie rénale chronique, qui avaient été sélectionnés pour optimisation de l’efficacité et de l’innocuité. Ces données soutiennent le rôle potentiellement protecteur des antagonistes sélectifs du récepteur aux endothélines pour la protection de la fonction rénale chez les patients atteints de diabète de type 2 à haut risque de développer une maladie rénale à un stade terminal. Prof Hiddo JL Heerspink, PhD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 14 avril 2019

Financement : AbbVie

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

vendredi 12 avril 2019

Relâche de votre blog Actualités Scientifiques - Médicales : du 12 avril 2019 au 14 avril 2019 inclus

Baie de Somme, France
Source : Chouette World

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jeudi 11 avril 2019

#thelancethaematology #thérapiecellulaire #wiskottaldrich Thérapie cellulaire pour le traitement du syndrome de Wiskott-Aldrich à l’aide de cellules souches/progénitrices lentivirales hématopoïétiques : résultats intermédiaires d’une étude clinique ouverte de phase 1/2

Principe de la thérapie génique - Exemple
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Fichier:B%C3%A9b%C3%A9_bulle_m%C3%A9canisme.jpg

Le syndrome de Wiskott-Aldrich est une immunodéficience rare, mortelle, liée au chromosome X, caractérisée par une microthrombocytopénie, des infections, de l’eczema, de l’autoimmunité, et une maladie maligne. La thérapie génique à l’aide de cellules souches/progénitrices hématopoïétiques à vecteurs lentiviraux (HSPC) est un traitement potentiellement curatif représentant une alternative à la transplantation HSPC allogénique. Ici, nous faisons état de données d’innocuité et d’efficacité extraites d’une analyse intermédiaire de données obtenues chez des patients atteints d’un syndrome de Wiskott-Aldrich grave ayant  bénéficié d’une thérapie génique réalisée à l’aide d’un vecteur lentiviral.

Nous avons réalisé une étude clinique de phase 1/2 ouverte et non randomisée chez des patients pédiatriques atteints du syndrome de Wiskott-Aldrich, définit par soit une mutation du gène WAS ou l’absence d’expression de la protéine du syndrome de Wiskott-Aldrich (WASP) ou un score ≥ 3 au test clinique de Zhu. Nous avons inclus des patients ne disposant pas d’un frère ou d’une sœur présentant le même HLA ; ou, pour les enfants d’âge ≤ 5 ans, aucun donneur non-apparenté compatible 10/10 ou de donneur non-apparenté 6/6 de sang du cordon. Après un traitement au rituximab et un régime de conditionnement busulfan-fludaramine à intensité réduite, les patients ont reçu une perfusion intraveineuse de cellules autologues CD34+ génétiquement modifiées à l’aide d’un vecteur lentiviral codant pour le cDNA WAS humain.  Les critères principaux d’innocuité étaient l’innocuité du régime de conditionnement et du transfert du gène lentiviral dans les HSPCs. Les critères principaux d’efficacité étaient la survie globale, la prise de greffe correcte de HSPCs corrigées, une expression de la protéine WASP dérivée du vecteur, une fonction T-cellulaire améliorée, des réponses antigènes-spécifiques aux vaccinations, l’amélioration de la numération plaquettaire normalisation de la moyenne du volume plaquettaire. Les analyses planifiées sont présentées dans la population en intention de traiter. (…).

Entre le 20 avril 2010, et le 26 février 2015, neuf patients (tous de sexe masculin) ont été recrutés dont un a été exclu après la sélection ; l’âge des huit enfants traités s’échelonnait en 1.1 an et 12.4 ans. Au moment de l’analyse intermédiaire (date de fermeture de la base de données : 29 avril 2016), la durée moyenne de suivi était de 3.6 ans (de 0.5 an à 5.6 ans). La survie globale était de 100%. La greffe des HSPCs génétiquement corrigées était réussie et s’est maintenue chez tous les patients. La fraction de lymphocytes WASP-positifs lymphocytes a augmenté, partant d’une moyenne de 3.9% (fourchette : de 1.8-35.6) avant thérapie génique à 66.7% (55.7-98.6) à 12 mois après thérapie génique, alors que les plaquettes WASP-positives ont augmenté de 19.1% (de 4.1 à 31.0) à 76.6% (de 53.1 à 98.4). L’amélioration de la fonction immunitaire était montrée par la normalisation de la fonction cellulaire T in vitro et une interruption de la supplémentation en Immunoglobines réussie chez sept patients dont le suivi s’était étendu sur plus d’une année, suivi par une réponse antigène-spécifique à la vaccination. Les infections sévères ont diminué ; partant de 2.38 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.44-3.72) par patient-année d’observation (PAO) au cours de l’année avant la thérapie génique jusque 0.31 (0.04-1.11) par PAO au cours de la deuxième année après thérapie génique et 0.17 (0.00-0.93) par PAO au cours de la troisième année suivant la thérapie génique. Avant thérapie génique, la numération plaquettaire était inférieure à 20x109 par L chez sept patients sur huit. À la dernière visite de suivi, la numération plaquettaire avait augmenté, pour atteindre 20-50x109 par L chez un patient, 50-100x109 par L chez cinq patients, et plus de 100x109 par L chez deux patients; ce qui a eu pour conséquence le constat d’une indépendance entre transfusion plaquettaire et absence d’hémorragies sévères. 
27 événements indésirables graves sont survenus après la thérapie génique chez six patients, 23 (85%) événements étant infectieux (pyrexie [cinq évènements chez trois patients], infections liées au dispositif médical - un cas de septicémie inclus [quatre évènements chez trois patients], et gastroentérite – un cas dû au rotavirus inlcus [trois évènements chez deux patients]) ; ces derniers sont survenus au cours des 6 premiers mois de suivi, pour la plupart. Ni réaction adverse au médicament à l’étude ni prolifération maligne ou de leucémie n’ont été relevées après thérapie génique.

Les données de cette étude montrent que la thérapie génique représente une option de traitement valable chez les patients atteints de syndrome de Wiskott-Aldrich sévère, particulièrement chez ceux bénéficiant d’un donneur d’HSPC approprié à disposition. Francesca Ferrua, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 10 avril 2019

Financement : Fondation Téléthon Italie, Glaxosmithkline, et Orchard Therapeutics

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ