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jeudi 17 janvier 2019

#trendsincellbiology #cancer #thérapieépigénétique Ciblage du Cancer à l’Aide des Caractéristiques Épigénétiques des Régions Télomériques

Functional telomere = Télomère fonctionnel
Sustained cell proliferation = Prolifération cellulaire soutenue
Le paysage épigénétique des Régions Télomériques Humaines Influence la Fonction des Télomères et la Prolifération Cellulaire. (A) Marques épigénétiques des régions télomériques des cellules humaines en prolifération. La plupart des lignées cellulaires humaines communément étudiées présentent des subtélomères hétérochromatiques et sont étiquetées H4K20me1 et H3K27ac au niveau des télomères. Alors que SET8 est à l’origine de H4K20me1, c’est p300 qui devrait être à l’origine de H3K27ac, et qui fait le lien avec les télomères et acétyle TRF2ac . (B) Influence du paysage épigénétique des régions télomériques sur la prolifération cellulaire. L’interruption de l’hétérochromatine subtélomérique par mutation de la machinerie d’assemblage de l’hétérochromatine ou le traitement avec des inhibiteurs de la méthylation de l’ADN ou de l’acétylation des histones ; mène à des télomères dysfonctionnels et une altération de la prolifération cellulaire. De la même façon, l’interruption ou l’inhibition de p300 et SET8 à la fois mène à une altération de la prolifération cellulaire, qui pourrait être influencée par leur contribution à l’établissement de marques télomériques (indiquée par des flèches discontinues). Dans le cas de p300, la dysfonction télomérique contribue à une prolifération cellulaire due, au moins en partie, à un défaut d’acétylation TRF2.  

L’intégrité de la chromatine associée aux régions télomériques, qui incluent les télomères et les subtélomères, est essentielle à la fonction des télomères et de la viabilité cellulaire. Alors que les subtélomères humains sont hétérochromatiques, les télomères sont étiquetés par des régions euchromatiques comme HK20me1 et H3K27ac dans la plupart des lignées cellulaires communément étudiées. Les marques épigénétiques des régions télomériques humaines agissent sur les processus oncogéniques. En effet, différents médicaments qui font baisser les taux au niveau du génome entier sont actuellement utilisés ou testés comme thérapies spécifiques contre le cancer. Ces médicaments défient le cancer en altérant la fonction des protéines cellulaires clé. Cependant, ils pourraient avoir aussi pour effet d'entraver les processus oncogéniques en modifiant le paysage épigénétique des régions télomériques. Nous pensons que les études sur la structure de la chromatine télomérique et sur le dysfonctionnement des télomères devrait aider à la mise au point de thérapies épigénétiques pour le traitement du cancer. Maria Isabel Vaquero-Sedas, et Miguel Àngel Vega-Palas, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 16 janvier 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

mercredi 16 janvier 2019

#Cell #redimensionnementintracellulaire #importineα La part d’importine α migrant vers la membrane plasmique soumet à régulation le redimensionnement intracellulaire

Cell Size = Dimension de la Cellule
Surface Area / Volume = Aire de la Surface Cellulaire / VolumeCytoplasmic importin α = Importine α cytoplasmique
L’embryogénèse à un stade précoce est accompagnée de divisons cellulaires réductionnelles requérant l’adaptation des structures subcellulaires à des cellules à dimensions très variables. Le noyau interphasique ainsi que le fuseau mitotique évoluent en fonction de la taille de la cellule par le truchement de mécanismes à la fois physiques et biochimiques, mais les systèmes de contrôle de l’évolution coordonnée des structures intracellulaires restent inconnus. Nous montrons que le récepteur de transport nucléaire importine α est modifié par la palmitoylation, qui le dirige vers la membrane plasmique et module sa liaison aux structures protéiques de signalisation de la localisation, responsables de la régulation du noyau et de la dimension du fuseau dans des extraits d’œufs de Xenopus. La reconstitution du ciblage de l’importine α vers la frontière extérieure des gouttelettes d’extrait mimant les relations entre des structures similaires à des compartiments cellulaires récapitulent ; de fait, les relations existant lors des redimensionnements intracellulaires que l’on observe au cours de l’embryogénèse ; ces relations étant altérées par des inhibiteurs agissant sur les niveaux de palmitoylation de l’importine α. La modulation de la palmitoylation de l’importine α dans les cellules humaines agit de la même façon sur la taille du noyau et du fuseau. Ces expériences définissent l’importine α comme un capteur du rapport surface-volume et de force motrice de redimensionnement des structures intracellulaires en fonction de la taille de la cellule. Christopher Brownlee and Rebecca Heald, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 10 janvier 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

mardi 15 janvier 2019

#thelancet #cancerducoldel’utérus #radiochimiothérapie #bevacizumab Cancer du col de l’utérus

Cellule tumorale de cancer de l'utérus. Copyright: Steve Gschmeissner / Science Photo Library

Chaque année, plus de 500 000 femmes reçoivent le diagnostic d’un cancer de l’utérus ; et 300 000 d'entre elles en décèdent. Les sous-types à haut risque du papilloma virus humain (HPV) sont la cause de la maladie dans la majorité des cas. Cette maladie pourtant est largement évitable. Environ 90% des cancers de l’utérus surviennent dans des pays à faible revenu et à revenu modéré du fait du manque de programmes de dépistage et de vaccination contre les infections par le virus HPV. Dans les pays à haut revenu, l’incidence du cancer du col de l’utérus et du taux de mortalité associé ont diminué de plus de moitié dans les 30 dernières années depuis l’introduction de programmes officiels de dépistages. Le traitement dépend de l’étendue de la maladie au moment du diagnostic et des ressources en matière de prise en charge disponibles localement, pouvant impliquer à la fois une hystérectomie radicale ou une radiochimiothérapie, ou une combinaison des deux. Des procédures chirurgicales visant à préserver la fertilité sont aujourd’hui appliqués comme traitements standard chez les femmes à faible risque ou chez les femmes dont la pathologie a été diagnostiquée à un stade précoce. Des avancées techniques dans le domaine de la radiothérapie, comme la radiothérapie à modulation d’intensité, permettent de diminuer les toxicités dues aux traitements chez les femmes atteintes d’une pathologie à un stade localement avancé. 
Chez les femmes atteintes d’une pathologie métastatique ou récidivante, le pronostic global demeure mauvais ; néanmoins, l’introduction de l’agent anti-VEGF bevacizumab a permis d’augmenter la survie globale sur une période de temps supérieure à 12 mois. Des résultats préliminaires obtenus lors d’essais d’immunothérapeutiques nouvelles, similaires à ceux obtenus pour le traitement d’autres tumeurs solides, montrent des résultats prometteurs. Paul A Cohen, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 12 janvier 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

lundi 14 janvier 2019

#thelancethaematology #lymphomenonhodkinien #leucémielymphoïdechronique #ibrutinib #nivolumab Sécurité et activité de l’ibrutinib en combinaison avec le nivolumab chez des patients atteints de lymphome non-hodgkinien récidivant ou de leucémie lymphoïde chronique : essai de phase 1/2a

Long historique de leucémie lymphoïde chronique avec syndrome de Richter patent, révélant une masse de 8 cm de diamètre sur le rein par tomodensitométrie; masse inexistante une année auparavant.
Source iconographique:   https://www.flickr.com/photos/euthman/19337925450

Des études précliniques ont montré des effets antitumoraux synergiques entre l’ibrutinib et l’inhibition du point de contrôle immunitaire. Le but de cette étude était d’évaluer l'innocuité et l’activité de l’ibrutinib en combinaison avec le nivolumab chez des patients atteints de maladies malignes des cellules B récidivantes ou réfractaires.

Nous avons effectué une étude de phase 1/2a en deux parties, en ouvert, dans 21 hôpitaux situés en Australie, Israël, Pologne, Espagne, Turquie, et aux États-Unis.
L’objectif principal de la partie A de l’essai (à dose croissante) était d’évaluer l’innocuité de l’administration quotidienne per os d’ibrutinib (420 mg ou 560 mg) en combinaison avec le nivolumab par voie intraveineuse (3 mg/kg toutes les 2 semaines) pour définir une dose à recommander pour la réalisation d’un essai clinique de phase 2 chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique récidivante ou réfractaire à haut risque ou de lymphome à petits lymphocytes (del17p ou del11q), de lymphome folliculaire, ou lymphome diffus à grandes cellules B. L’optimisation de la dose à administrer était investiguée à l’aide d’un modèle modifié de probabilité de toxicité.
L’objectif principal de la partie B de l’essai, dite phase d’expansion, était d’établir l’activité préliminaire (c’est-à-dire la proportion de patients obtenant une réponse globale au traitement) suite à l’administration du cocktail ibrutinib + nivolumab sur 4 cohortes de patients : patients atteints de leucémie lymphoïde chronique à haut risque ou lymphome lymphocytaire à petits lymphocytes (del17p ou del11q), lymphome folliculaire, ou lymphome diffus à grandes cellules B, et transformation en Syndrome de Richter. Tous les participants qui avaient reçu au moins une dose de traitement étaient inclus dans l’analyse principale et les analyses étaient réalisées par cohorte de patients, établies selon la pathologie dont ils étaient atteints. (…).

Entre le 12 mars 2015 et le 11 avril 2017, 144 patients ont été recrutés dans l’étude. Trois patients sont décédés avant de recevoir le traitement à l’étude ; ainsi, 141 patients ont été inclus dans l’analyse, 14 dans la partie A, et 127 dans la partie B. Une toxicité dose-limitante (hyperbilirubinémie de grade 3) a été rapportée sous administration de la dose de 420 mg dans la cohorte composée de patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B, résolue 5 jours plus tard. La combinaison (cocktail) ibrutinib + nivolumab a conduit à des réponses globales chez 22 (61%) patients sur les 36 atteints de leucémie lymphoïde chronique à haut risque ou lymphome lymphocytaire à petits lymphocytes, chez 13 (33%) patients sur les 40 atteints de lymphome folliculaire, chez 16 (36%) patients sur les 45 atteints de lymphome diffus à grandes cellules B, et chez 13 (65%) patients sur les 20 patients ayant évolué en Richter. Les évènements indésirables tous grades confondus les plus communément rencontrés étaient diarrhée (47 [33%] sur 141 patients), neutropénie (44 [31%]), et fatigue (37 [26%]). 11 (8%) patients sur 141 ont présenté des événements indésirables conduisant au décès ; aucun d’entre eux n’était imputable au médicament à l’étude. Les événements indésirables de grade 3-4 les plus communément rencontrés étaient neutropénie (40 [28%] patients sur 141) et anémie (32 [23%]). La fourchette d’incidence des neutropénies de grade 3-4 allait de huit (18%) patients sur les 45 atteints de lymphome diffus à grandes cellules B à 19 (56%) patients sur les 36 atteints de leucémie lymphoïde chronique ; la fourchette d’incidence des anémies de grade 3-4 allait de cinq (13%) patients sur 40 patients atteints de lymphome folliculaire à sept (35%) patients sur 20 patients atteints d’une pathologie évoluant vers un syndrome de Richter. Les événements indésirables graves les plus communément relevés comprenaient anémie (six [4%] patients sur 141) et pneumonie (cinq [4%]). Les événements indésirables de grade 3-4 liés à des réactions immunitaires étaient éruption cutanée (six [4%] patients sur 141) et augmentation de l’alanine aminotransférase (trois [2%]).

La combinaison d’ibrutinib et de nivolumab a présenté un profil d’innocuité et d’activité préliminaire rapportées similaires à celles obtenues avec ibrutinib uniquement dans les cas de leucémie lymphoïde chronique ou de lymphome lymphocytaire à petites cellules, et de lymphome diffus à grandes cellules B. La réponse clinique chez les patients dont la pathologie avait évolué en syndrome de Richter s’est révélée prometteuse et justifie de futures évaluations cliniques. Anas Younes, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 11 janvier 2019

Financement : Janssen R&D

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

vendredi 11 janvier 2019

#trendsinendocrinologyandmetabolism #cellulessouches #épigénétique #métabolisme #sirtuines Sirtuines et Régulation Épigénétique et Métabolique des Cellules Souches

SIRT1 (Sirtuine 1) est un régulateur à facettes multiples des cellules souches embryonnaires (SCE) pluripotentes. SIRT1 joue un rôle crucial dans le maintien des cellules souches embryonnaires pluripotentes et le développement chez les animaux par le truchement de mécanismes à de multiples niveaux. L'expression de SIRT1 est sous contrôle transcriptionnel de Oct4, et les interactions entre SIRT1, Oct4, et Myc sont importantes pour le maintien métabolique et épigénétique de SCE pluripotentes. SIRT1 réprime aussi activement l'expression de gènes développementaux et de différenciation par désacétylation des histones et l'inhibition de la signalisation de l'acide rétinoïque. Finalement, SIRT1 amplifie la réponse au stress des SCEs en réprimant p53 et en favorisant les processus de réparation de l'ADN.
Abréviations: Ac: acétylation; RAR: récepteur de l'acide rétinoïque
En tant que capteurs d’activité métabolique et de stress cellulaires, la famille des sirtuines, appartenant à la classe des histones désacétylases NAD-dépendantes sont des protéines régulatrices pivot de la biologie des cellules souches. Ce sont des enzymes hautement conservées sur le plan évolutif, dont la fonction est d’ôter de manière NAD+ dépendante une grande variété de groupements lipidiques acyl lysine à partir des protéines de substrat. Ces activités NAD+-dépendantes permettent aux sirtuines de contrôler l’état énergétique cellulaire et de moduler la transcription génique, la stabilité génomique, et le métabolisme énergétique en réponse aux signaux environnementaux. Par conséquent, les sirtuines sont importantes pour la survie des cellules, leur résistance au stress, leur prolifération et leur différenciation. Au cours des récentes années, les sirtuines sont de mieux en mieux reconnues comme régulateurs cruciaux de la biologie des cellules souches, au-delà de leur rôle déjà bien connu dans la régulation du métabolisme et du vieillissement. Cette revue de littérature met en exergue notre connaissance actuelle des sirtuines dans les cellules souches, pour ce qui est notamment de leurs fonctions propres aux cellules souches pluripotentes, leurs fonctions dans l’embryogénèse, leur développement, de même que de leurs rôles dans le maintien des cellules souches adultes, leur régénération, et le vieillissement. Yi Fang, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, Publication en ligne en avant-première, 7 janvier 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

jeudi 10 janvier 2019

#Cell #tumorigénèse #La méthylation METTL 13 de eEF1A augmente le rendement traductionnel dans la stimulation de la tumorigénèse

Protein synthesis = Synthèse des protéines
Oncogenic growth signals = Signaux de croissance oncogénique
GTPase activity = Activité GTPase
Tumorigenenesis = Tumorigénèse

Une synthèse des protéines augmentée joue un rôle dans l’étiologie de certains cancers. 
Ici, nous démontrons que la diméthylation METTL13 (méthyltransférase-like 13) de eEF1A (facteur d’élongation eucaryote 1A) est utilisée dans le cas de cancers liés par l’expression oncogénique de Ras, nécessaire à l’amplification de la puissance traductionnelle permettant la stimulation de la tumorigénèse in vivo.  
La méthylation de eEF1A catalysée par METTL13 augmente l’activité GTPase intrinsèque de eEF1A in vitro et la production de protéines cellulaires. Les niveaux METTL13 et eEF1AK55me2 sont soumis à régulation positive en cas de cancer et négativement corrélés à la survie des patients atteints de cancer pancréatique et de cancer pulmonaire. La délétion METTL13 et la perte de eEF1AK55me2 provoquent des fortes diminutions des taux de croissance néoplasique liée à l’expression oncogénique de Ras sur modèles murins et sur les xénogreffes provenant de patients (PDXs) atteints de tumeurs primaires pancréatique ou pulmonaire. Finalement, la déplétion METTL13 rend les tumeurs PDX hypersensibles aux médicaments ciblant les voies de signalisation du contrôle de la croissance. 
Pris dans son ensemble, notre travail met au grand jour un mécanisme par lequel certains cancers létaux deviennent dépendants de l’axe METTL13- eEF1AK55me2 pour satisfaire leurs besoins élevés en synthèse de protéines et suggère que l’inhibition METTL13 pourrait constituer une vulnérabilité ciblable des tumeurs liées à une signalisation Ras aberrante. Shuo Liu, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 3 janvier 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

mercredi 9 janvier 2019

#trendsinecologyandevolution #climat #fertilité Impact du Changement Climatique sur la Fertilité

Exemples d'organismes présentant des risques élevés de perte de fertilité s'ils sont exposés à des températures élevées.
Dans le sens des aiguilles d'une montre, à partir du cliché en haut à gauche: Carpe en frai, petits insectes ectothermes comme l'abeille pollinisant les fleurs, animaux endémiques limités en termes de capacité à changer de latitude de vie comme le cormoran aptère, les vecteurs de maladie comme le moustique, espèces coralliennes garantissant la diversité des récifs, et les espèces de plantes endémiques comme la primevère écossaise. (...).      

L’élévation globale des températures sont une menace pour la biodiversité. Les études sur l’impact de la température sur les populations naturelles fait habituellement usage des seuils de létalité ou de viabilité, appelés « limite critique pour la température » (CTL). 
Cependant, cette vision ignore les effets sublétaux de la température pouvant affecter la survie des espèces. 
Ici, nous discutons d’un aspect vital, mais ignoré : la fertilité, qui peut se dégrader à des températures bien moins sévères que celles qui sont létales pour l’organisme. Nous prétendons que les études examinant les impacts écologiques et évolutifs du changement climatique devraient prendre en considération la limite thermique de fertilité (TFL) des espèces ; nous proposons de développer les études avec pour objet la TFL chez diverses espèces vivantes. 
Du fait de l’importance de la fertilité pour la pérennité des populations, la compréhension de la manière dont le climat provoque des changements dans la TFL est vitale pour l’évaluation des impacts futurs sur la biodiversité.  Benjamin S. Walsh, et al, dans Trends in Ecology and Evolution, publication en ligne en avant-première, 8 janvier 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ