vendredi 26 avril 2019

#Cell #Insuline #IGF1 #rythmecircadien #prisealimentaire #PERIOD Insuline/IGF-1 soumet à régulation la synthèse de PERIOD dans l’Entrainement des Rythmes Circadiens liés à la Prise Alimentaire

Insulin receptor = Récepteur à Insuline
PER = Period
Diverse cell types = Divers types cellulaires
miRNA = microARN
Translation = Traduction
Chez les mammifères, les horloges circadiennes endogènes captent et répondent à la prise alimentaire quotidienne ainsi qu’aux signaux lumineux, ajustant en résonance le cycle jour/nuit sur un rythme de base d’environ 24 heures. Les mécanismes sous-jacents de l’entraînement des temps prise alimentaire est critique pour la compréhension des prises alimentaires erratiques, comme par exemple dans le cas des travailleurs postés (chez les êtres humains), perturbant ce faisant la physiologie circadienne, état associé à une incidence accrue de maladies chroniques comme de diabète de type 2 (T2). Nous montrons que l’insuline et le facteur de croissance insulinomimétique de type 1 (IGF-1), hormones soumises à régulation par la prise alimentaire, réinitialisent les horloges circadiennes in vivo et in vitro pour l’induction des protéines PERIOD ; et une signalisation insulinique erratique sur le plan rythmique temporel perturbe l’organisation circadienne du comportement chez la souris et l’expression génique de son horloge. La signalisation des récepteurs à Insuline et à IGF-1 est suffisante pour la détermination des paramètres circadiens essentiels, principalement par le truchement d’une augmentation de synthèse de protéine PERIOD. Cela requière une activation concomitante de la cible fonctionnelle de la rapamycine (mTOR), une signalisation phosphoinositide augmentée, et une régulation négative des microARN. Outre leurs fonctions homéostatiques bien connues, nous proposons que l’insuline et l’IGF-1 sont les signaux cardinaux de prise alimentaire interagissant avec les horloges cellulaires dans tout l’organisme. Priya Crosby, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 25 avril 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

jeudi 25 avril 2019

#thelancetoncology #tumeurténosynoviale #chirurgie Résultats de chirurgie chez des patients atteints de tumeurs ténosynoviales à cellules géantes diffuses : étude de cohorte rétrospective internationale

Tumeur osseuse à cellules géantes - au niveau du genou
Source: https://www.pinkybone.com/tumeurs-os-tumeur-a-cellules-geantes/

Les tumeurs ténosynoviales diffuses à cellules géantes sont des tumeurs rares des tissus mous, localement agressives, et difficiles à soigner. Les résultats cliniques et chirurgicaux dépendent de facteurs multiples, incluant évaluation diagnostique préopératoire, localisation et étendue de la maladie ; et, si possible, choix des modalités de traitements par des chirurgiens orthopédiques. 
Nous avons réalisé une étude rétrospective de cohorte afin de caractériser les différentes protocoles de traitements chirurgicaux existants, et d’évaluer les résultats chirurgicaux, les complications, et les résultats fonctionnels chez les patients atteints de tumeurs ténosynoviales diffuses à cellules géantes.

Dans cette étude rétrospective de cohorte internationale, nous avons inclus des patients consécutifs pour une prise en charge dans 31 centres de références de traitement du sarcome entre le 1er janvier 1990 et le 31 décembre 2017. Les patients étaient éligibles quel qu'était leur âge et devaient présenter une tumeur synoviale diffuse à cellules géantes des grandes articulations confirmée par histologie. Les données de patients étaient extraites à partir des bases de données locales des centres participants. Les patients atteints de tumeurs ténosynoviales de type localisé étaient exclus. Dans cette analyse, nous avons uniquement inclus des patients satisfaisant à tous les critères principaux relatifs à leur admission, au calendrier de traitement, au type de traitement prodigué dans chaque centre participant, et à la première récidive locale après traitement. 
Nous avons utilisé une méthode non-paramétrique pour estimer la survie sans récidive dans les 3, 5, et 10 ans suivant la première résection chirurgicale effectuée dans un centre tertiaire. Nous avons utilisé le modèle de régression aléatoire proportionnelle de Cox pour estimer l’effet des facteurs de risque. 
Nous présentons aussi des analyses de sous-groupe du statut de maladie à la présentation (maladie primaire versus maladie récidivante) ainsi que la survie sans récidive par type de chirurgie (chirurgie ouverte versus synovectomie arthroscopique) ; les facteurs de risques spécifiés à l’avance étaient testés à l’aide d’analyses univariées et multivariées, avec comme paramètre, la première récidive locale après traitement en centre tertiaire.

Le recueil des données pour ces analyses ont eu lieu entre janvier 2016 et mai 2018. Nous avons reçu les dossiers de 1 192 patients, dont 966 (81%) avaient subi une intervention chirurgicale et été informés de manière exhaustive sur les critères clés. Parmi les patients, 445 d’entre eux étaient admis avec une pathologie du genou et étaient soignés en premier lieu en centre de soins tertiaire. Du fait que les patients « en attente et en observation » n’avaient pas de date définie pour le commencement de leur traitement, ces patients étaient exclus du calcul de la période médiane de suivi de l’ensemble des patients. 
Nous avons utilisé la date effective de la chirurgie comme date de départ de la période de suivi. 758 (64%) patients sur 1 192 avaient le genou atteint et 628 (54%) patients sur 1 163 présentant un dossier de données complet au moment de la chirurgie ont subi une synovectomie à ciel ouvert. Au moment de la médiane de période de suivi de 54 mois (Intervalle Interquartile -IQR- 27-97), 425 (44%) patients parmi les 966 patients opérés au total ont présenté une récidive de leur maladie ; la survie sans récidive étant de 62% (Intervalle de Confiance [IC] 59-65) à 3 ans, 55% (51-58) à 5 ans, et de 40% (35-45) à 10 ans. Des complications chirurgicales ont été relevées chez 105 (12%) patients sur les 906 patients en mesure de présenter des données complètes en matière de complications chirurgicales. La douleur s’est atténuée chez 255 (59%) patients sur 434 après traitement chirurgical et les oedèmes ont diminué chez 328 (72%) patients sur les 453 pouvant présenter des données complètes.

Cette étude réalisée chez des patients atteints de tumeurs ténosynoviales diffuses à cellules géantes, offre une vision mise à jour complète d’évaluation clinique et de gestion de la maladie dans des centres de référence. Le traitement chirurgical des tumeurs synoviales diffuses à cellules géantes ne représente pas nécessairement LE traitement à prescrire dans tous les cas, parce qu’il présente un niveau élevé de récidive locale de la maladie et un risque relativement élevé de complications post-opératoires. Après traitement chirurgical chez les patients naïfs de traitement, les facteurs de risque pour une récidive de la maladie chez les patients pris individuellement n’ont pas été identifié, au niveau de ce qui est, à notre connaissance, la cohorte de patients la plus importante évaluée jusqu’à présent. Monique JL Mastboom, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 24 avril 2019

Financement : Daiichi Sankyo

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

mercredi 24 avril 2019

#trendsinecologyandevolution #innovation #nouveauté Évolution Expérimentale de l’Innovation et de la Nouveauté

Illustration Schématique des Différences entre le Modèle Standard [Exaptation – Amplification – Diversification (EAD)] et le Modèle Révisé [Potentialisation – Exaptation – Amplification – Diversification (PEAD)] de l’Évolution de l’Innovation et de la Nouveauté
Chaque ovale représente le génome d’un individu. Dans le modèle EAD (gauche), l’exaptation est reconnue du fait qu’un gène (flèche bleue) produisant un produit primaire porteur d’une fonction A peut aussi exercer une activité annexe b qui est amenée à prendre de l’importance dans un nouvel environnement. L’amplification survient par duplication génique, apportant une nouvelle copie du gène accompagnée d’une production augmentée de b, une divergence survient du fait d’une sélection faisant apparaître un produit B renforcé par un gène nouveau (flèche verte). Le modèle PEAD (droite) diffère parce que l’étape additionnelle de potentialisation précède l’exaptation, où les mutations s’accumulent ailleurs dans le génome (marques rouges), permettant la fonction annexe codée par le gène focal (b) de prendre de l’importance. L’amplification peut alors avoir lieu, tout comme dans le modèle EAD, par le truchement d’une duplication génique, ou par le truchement d’autres mécanismes permettant une expansion de population sans duplication de gène. La divergence a lieu comme précédemment, par sélection positive pour le produit B renforcé.

Comment la nouveauté, dans le sens de fonction génétique nouvelle, évolue-t-elle ? Une réponse convaincante à cette question reste à ce jour insaisissable car il n’y a que peu de systèmes de modélisation où à la fois les mécanismes génétiques générateurs de fonctions nouvelles et les conditions écologiques qui gouvernent leurs origines et s’étendent peuvent être étudiées en détails. Cet article de revue de littérature traite de ce que nous avons appris à propos de l’innovation à partir des expériences de sélection microbienne. Ce travail révèle que les voies génétiques de l’innovation peuvent être plus variables encore que les modèles standards, ce qui mène à croire et à souligner l’importance qu’il y a de considérer à la fois la génétique et l’écologie dans ce processus. Rees Kassen, dans Trends in Ecology and Evolution, publication en ligne en avant-première, 23 avril 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

mardi 23 avril 2019

#trendsinecologyandevolution #dynamiquetemporelle Principes de Base de la Dynamique Temporelle

Complexity level = Niveau de complexité
Low = Faible
Moderate = Modéré
High = Elevé
Single event = Evènement unique
Multiple events = Evènements multiples
Trajectory = Trajectoire
Driver = Stimulus
Response = Réponse
Time = Temps
Complexité Hiérarchique. L’idée doit « faire » avec les relations stimulus-réponse dans des séries chronologiques à travers trois niveaux de complexité. Les niveaux sont hiérarchiquement emboîtés, du fait que l’événement unique (c’est-à-dire un stimulus pour une réponse) est un échantillon d’événements multiples définissant une trajectoire. La propriété clé est que les relations stimulus-réponse ne sont pas nécessairement constantes au cours du temps, mais qu'elles peuvent changer dans le temps du fait d’expériences récentes ou d’expériences passées déjà historiques. La complexité hiérarchique peut être observée à tous les niveaux. Les dynamiques temporelles agissent les unes sur les autres.  
Toutes les disciplines prennent en considération la dynamique temporelle, bien que des concepts pertinents aient été développés presque indépendamment. Nous introduisons ici les principes de base de la dynamique temporelle en écologie. Nous déterminons les caractéristiques essentielles décrivant la dynamique temporelle en détectant des similarités dans 60 concepts et théories écologiques. Nous établissons, de fait, que la structure hiérachiquement emboîtée de la complexité en termes temporels (c’est – à – dire la complexité hiérarchique) peut bel-et-bien être décrire la nature fondamentale de la dynamique temporelle en exprimant quels sont les schémas qui sont observés à chaque niveau. A tous les niveaux écologiques, les relations stimulus-réponse peuvent être à la fois variables sur un plan temporel et dépendantes, d'événements passés récents ou lointains. La structure peut aider à la conception d’expériences, améliorant ce faisant la puissance prédictive des statistiques, et permettant l’amplification de la communication entre les disciplines écologiques. Masahiro Ryo, et al, dans Trends in Ecology & Evolution, publication en ligne en avant-première, 19 avril 2019   

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

samedi 20 avril 2019

Relâche de votre blog Actualités Scientifiques - Médicales: du 20 avril 2019 au 22 avril 2019 inclus

Tulipes. Villenoy (77124), France, 20 avril 2019 - 10h15
Source: NZ
Votre blog Actualités Scientifiques - Médicales fait actuellement relâche. Reprise des posts le 23 avril 2019. Merci de votre fidélité !

vendredi 19 avril 2019

#trendsinpharmacologicalsciences #eucaryote #ARNm #cadredelecture Fonction et Évolution des Cadres de Lecture en Amont chez les Eucaryotes

Modèle d’Initiation de la Traduction Eucaryote par Scanning

Le facteur d’initiation eucaryote 2 (Eif2), le GTP, et l’ARN de transfert (ARNt) pour la méthionine initiale (Met-tRNAi) s’assemblent pour former un complexe ternaire (TC), qui se lie à la sous-unité 40S pour former un complexe de pré-initiation (PIC). Le PIC se lien à l’extrémité 5’ des ARN messagers activés par le complexe eIF4F (eIF4G, eIF4E, et eIF4A) et balaye les séquences à partir de l’extrémité 5’ à l’extrémité 3’ à la recherche de codons AUG. Lorsque survient la reconnaissance du codon initial AUG, le GTP est hydrolysé en GDP et se dissocie du PIC avec eIF2. La sous-unité 60S joint le complexe pour former un ribosome complet et traduit le cadre de lecture ouvert (ORF). Le tunnel de sortie ribosomal est un passage dans la grande sous-unité ribosomale où le peptide naissant sort du ribosome.

Il existe un intérêt croissant pour le rôle de la régulation traductionnelle de l’homéostasie cellulaire au cours du développement des organismes. L’initiation de la traduction est l’étape limitante pour ce qui est de la traduction de l’ARN messager ; il s’agit là d’un point central de la régulation traductionnelle. Les cadres de lecture ouverts en amont (uORFs) sont des éléments de régulation prévalents des ARN messagers eucaryotes. Les uORFs modulent le taux d’initiation de la traduction des séquences codantes en aval (CDSs) en séquestrant les ribosomes. Au cours des dernières années, des études criblant le génome entier ont révélé que les fonctions régulatrices étendues des uORFs chez différentes espèces dans différentes contextes biologiques. 
Ici, nous passons en revue les connaissances actuelles de la régulation translationnelle soumise à régulation par les uORFs à partir de la perspective de la génomique fonctionnelle et évolutionnaire et des lacunes à combler, qui seront l’objet d’études dans le futur. Hong Zhang, et al, dans Trends in Pharmacological Sciences, publication en ligne en avant-première, 16 avril 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

mercredi 17 avril 2019

#thelancethaematology #hémophilieA #emicizumab Efficacité, innocuité, et pharmacocinétique de la prophylaxie de l’hémophilie A à l’aide de l’administration d’emicizumab toutes les 4 semaines : étude ouverte de phase 3 multicentrique, non-randomisée

L'hémophilie A est une maladie due à une mutation du gène codant pour le facteur VIII de la coagulation, situé sur le chromosome X.
Carrier = porteur
Mother = Mère
Father = Père
Unaffected father = Père non atteint
Carrier Mother = Mère porteuse
Unaffected son = Fils non atteinte
Unaffected daughter = Fille non atteinte
Carrier daughter = Fille porteuse
Affected son = Fils atteint
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/H%C3%A9mophilie

L’emicizumab, un anticorps monoclonal humanisé, bispécifique, administré par voie sous-cutanée, est approuvé pour le traitement de personnes atteintes d’hémophilie A quel que soit leur âge et sans inhibiteurs du facteur VIII (FVIII). HAVEN 4 a évalué la prophylaxie par l’administration d’emicizumab à raison d’une dose toutes les 4 semaines chez les adultes et les adolescents atteints d’hémophilie A, abstraction faite du statut de l’inhibiteur FVIII.

Dans cette étude de phase 3 réalisée en 2 étapes, multicentrique, ouverte,  des patients d’âge ≥ 12 ans, atteints de d’hémophilie A congénitale sévère (< 1% de l’activité FVIII normale dans le sang) ou d’hémophilie A avec inhibiteurs FVIII, placés sous traitement à base de concentrés de FVIII ou d’agents de dérivation, ont été recrutés dans trois sites situés au Japon et en Espagne pour constitution d’une cohorte de rodage, et dans 17 sites situés en Australie, Belgique, Japon, Pologne, Espagne et aux États-Unis pour constitution d’une cohorte d’expansion. Les participants des cohortes de rodage et d’expansion ont reçu de l’emicizumab par voie sous-cutanée à raison de 6 mg / kg toutes les 4 semaines sur une période de 24 semaines ou plus ; pour les patients intégrés dans la cohorte d’expansion, ce régime était précédé de quatre doses de charge de 3 mg / kg par semaine. Dans la cohorte de rodage, nous avons évalué la pharmacocinétique après injection unique et injections multiples (toutes les 4 semaines) par voie sous-cutanée de 6 mg / kg d’emicizumab, ainsi que l’innocuité. Dans la cohorte d’expansion, le critère d’efficacité était l’efficacité de l’administration par voie sous-cutanée de l’emicizumab en prophylaxie pour le maintien d’une prévention adéquate des hémorragies, exprimée en taux annualisé d'hémorragies après traitement, d'hémorragies (traitées et non traitées), d'hémorragies spontanées traités, d'hémorragies articulaires traitées, et d'hémorragies articulaires cibles traitées ; chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose d’emicizumab. L’innocuité était évaluée chez tous les participants qui avaient reçu de l’emicizumab. (…).

Entre le 30 janvier 2017 et le 27 février 2017, sept patients ont été intégrés dans la cohorte initiale de rodage, qui a confirmé le profil pharmacocinétique et d’innocuité du régime de traitement basé sur des simulations modélisées, fournissant des évidences suffisantes pour l’ouverture d’une cohorte d’expansion (n=41), dont le recrutement et l’intégration ont eu lieu entre le 24 mai 2017 et le 30 juin 2017. Le taux annualisé de hémorragies traités était de 204 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.4-4.3). 23 (56.1% ; IC 95% 39.7-71.5) patients sur 41 n’ont rapporté aucun traitement pour saignement et 37 (90% ; 76.9-97.3) ont rendu compte de zéro à trois hémorragies traitées. Le taux annualisé d'hémorragies était de 4.5 (IC 95% 3.1-6.6) pour tous hémorragies, 0.6 (0.3-1.5) pour les hémorragies spontanées, 1.7 (0.8-3.7) pour les hémorragies articulaires, et 1.0 (0.3-3.3) pour les hémorragies articulaires cibles. Les événements indésirables liés au traitement les plus fréquemment relevés étaient des réactions au niveau du site d’injection (neuf [22%] patients sur 41). Nous n’avons observé aucun événement thrombotique ou de développement de novo d’anticorps anti-médicament du fait du potentiel neutralisant des inhibiteurs FVIII.

L’emicizumab administré une fois toutes les 4 semaines a permis un contrôle significatif des hémorragies tout en étant bien toléré. Ce traitement pourrait apporter une amélioration des soins prodigués aux patients en allégeant les traitements et en augmentant l’adhésion à une prophylaxie efficace ; potentiellement en diminuant le développement de complications secondaires chez les personnes atteintes d’hémophilie A. Prof Steven W Pipe, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 16 avril 2019

Financement: F Hoffmann-La Roche et Chugai Pharmaceutical

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ