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mardi 20 novembre 2018

#trendsincognitivesciences #congitionsociale #mémoire #interactivité Cognition Sociale 2.0 : Compte Rendu des Systèmes de Mémoire Interactifs

Les neurosciences cognitives révèlent des formes multiples d’apprentissage et de mémorisation, associées à des substrats neuraux distincts. Un échantillon de ces systèmes sont illustrés ici, mémoire épisodique, mémoire associative sémantique (c’est-à-dire amorçage de la conceptualisation), l’apprentissage instrumental (mû par un but précis), thérapie Pavlovienne par l’aversion, manies, et leurs substrats neuraux (regroupés par couleur). Ces systèmes de mémoire peuvent opérer de concert, contrôlés par des paramètres et fonctions opératoires à la fois distincts et complémentaires, et sont exprimés par le truchement de différents supports de réponses (parmi ceux qui sont présentés ici, par exemple). Ce modèle suggère que nous apprenons à propos de nos semblables via des systèmes multiples, à l’aide d’un codage de l’information sous forme de représentations multiples, souvent simultanées, et que ces systèmes possèdent des influences complémentaires sur les jugements, les décisions et les actions.    

Au cours des 40 dernières années, la recherche sur la manière dont les impressions et les attitudes sont générées s’est reposée sur les thérories impliquant un processus double qui représentent le savoir d’un réseau associatif unique. Bien que de tels modèles expriment les effets d’amorçage et quelques réponses implicites, ils sont généralement silencieux quant aux autres formes d’apprentissage et sur l’interface entre la cognition sociale et la perception en lien avec l’action. Simultanément, les avancées dans le domaine des neurosciences cognitives révèlent de multiples formes d’interaction dans le domaine du langage et de la mémoire (par exemple la mémoire sémantique associative, le conditionnement pavlovien, et les apprentissages instrumentaux), avec les modèles détaillés de leurs modes opératoires, les bases neurales, et les connections avec les systèmes de perceptifs et comportementaux. Cette perspective de système de mémoire offre un modèle plausible de cognition sociale et d’attitudes qui, sur le plan neurologique, je l’affirme fermement, fournit un tableau constructif et utile du comportement social humain.  David M. Amodio, dans Trends in Cognitive Sciences, publication en ligne en avant-première, 19 novembre 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

lundi 19 novembre 2018

#thelancet #canceroropharyngé #cisplatine #cetuximab Radiothérapie plus cetuximab ou cisplatine en cas de cancer oropharyngé positif lié à une infection au papillomavirus humain (NRG Oncology RTOG 1016) : essai de non-infériorité randomisé, multicentrique

Evaluation de l’utilisation de la cisplatine ou du cetuximab pour réduire la toxicité des cancers de l’oropharynx liés au papillomavirus humain (HPV) dans le cadre des essais de non-infériorité de phase 3 (RTOG 1016)

Les patients atteints de cancer squameux de l’oropharynx et positifs pour le papillomavirus humain (HPV) présentent un taux de survie élevé lorsqu’ils sont traités par radiothérapie plus cisplatine. La question de savoir si le remplacement de la cisplatine par le cetuximab – un anticorps contre le récepteur de croissance épidermique – peut préserver un taux élevé de survie tout en réduisant la toxicité, reste sans réponse. Nous avons poursuivi des investigations afin de définir si le cetuximab pouvait maintenir une proportion élevée de patients survivants et réduire les toxicités aigüe et tardive.

Le RTOG 1016 est un essai de non-infériorité randomisé, multicentrique, réalisé au niveau de 182 centres de santé aux États-Unis et au Canada. Les critères d’éligibilité comprenaient la présence d’un carcinome de l’oropharynx histologiquement confirmé HPV-positif ; de catégories cliniques T1-T2, N2a-N3 M0 ou T3-T4, N0-N3 M0 selon la 7ème édition de l’American Joint Committee sur le Cancer ; un statut de rendement Zubrod de 0 ou 1 ; et présentant des fonctions médullaires, hépatiques et rénales adéquates. Nous avons réparti les patients de manière aléatoire (1:1) pour recevoir [radiothérapie + cetuximab] ou [radiothérapie + cisplatine]. Un équilibrage de la randomisation était réalisé à l’aide de la technique de permutations de blocs, et les patients étaient stratifiés selon leur catégorie T (T1-T2 versus T3-T4), leur catégorie N (N0-N2a versus N2b-N3), leur statut de rendement Zubrod (0 versus 1), et leur historique de tabagisme ( 10 paquets-années versus > 10 paquets-années). Les patients étaient assignés à recevoir le cetuximab par voie intraveineuse à une dose de charge de 400 mg/m2 par semaine, sept fois (total= 2 150 mg/m2), ou la cisplatine 100 mg/m2 aux jours 1 et 22 de la radiothérapie (total=200 mg/m2). Tous les patients ont reçu un traitement accéléré de radiothérapie à modulation d’intensité à délivrée à raison de 70 Gy en 35 fractions sur 6 semaines, à raisons de six fractions par semaine (avec deux fractions données sur une journée, à au moins 6 heures d’intervalle. Le critère principal était la survie globale, définie à partir de la randomisation jusqu’au décès quelle qu’en soit la cause, avec une marge de non-infériorité de 1.45. L’analyse principale était réalisée sur la population en intention de traiter, où tous les patients satisfaisant aux critères d’éligibilité étaient inclus. (…).

Entre le 9 juin 2011 et le 31 juillet 2014, 987 patients ont été recrutés ; 849 d’entre eux étaient assignés pour recevoir soit [radiothérapie + cetuximab (n=425)] soit [radiothérapie + cisplatine (n=424)]. 399 patients assignés au traitement cetuximab et 406 patients assignés au traitement cisplatine étaient éligibles pour analyse par la suite. À la suite d’un suivi d’une durée médiane de 4.5 ans, la radiothérapie + cetuximab n’a pas satisfait aux critères de non – infériorité, s’agissant de la survie globale (hazard ratio [HR] 1.45, limite supérieure de l’Intervalle de Confiance unilatéral [IC] 95% 1.94 ; p=0.5056 pour la non-infériorité ; valeur unilatérale au test de Mantel – Haenzel de p=0.0163). La survie globale à 5 ans était de 77.9% (IC 95% 73.4-82.5) dans le groupe cetuximab versus 84.6% dans le groupe cisplatine (80.6-88.6). La survie sans progression de la maladie était significativement plus basse dans le groupe cetuximab en comparaison du groupe cisplatine (HR 1.72, IC 95% 1.29-2.29 ; p=0.0002 ; survie sans progression à 5 ans 67.3% ; IC 95% 62.4-72.2 versus 78.4%, 73.8-83.0), et l’échec des traitements sur le plan locorégional était significativement plus élevé dans le groupe cetuximab que dans le groupe cisplatine (HR 2.05, IC 95% 1.35-3.10 ; taux à 5 ans 17.3%, IC 95% 13.7-21.4 versus 9.9%, 6.9-13.6). Les taux de toxicité aigüe modérée à sévère (77.4%, IC 95% 73.0-81.5 versus 81.7%, 77.5-85.3 ; p=0.1586) et de toxicité tardive modérée à sévère (16.5%, IC 95% 12.9-20.7 versus 20.4%, 16.4-24.8 ; p=0.1904) étaient similaires entre les groupe cetuximab et cisplatine.

Chez les patients atteints de carcinome de l’oropharynx HPV-positif, le traitement [radiothérapie + cetuximab] a produit une survie globale et une survie sans progression de la maladie inférieures à celles observées chez les patients recevant [radiothérapie + cisplatine]. [Radiothérapie + cisplatine] représente donc le traitement standard chez les patients atteints de carcinome de l’oropharynx HPV-positifs, éligibles. Prof. Maura L. Gillison, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 15 novembre 2018

Financement : National Cancer Institute USA, Eli Lilly, et The Oral Cancer Foundation

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online  

Traduction et adaptation : NZ  

vendredi 16 novembre 2018

#Cell #tissuadipeuxbrun #sécrétine #thermogénèse #satiété Le Tissu Adipeux Brun Activé par la Sécrétine Agit Comme Médiateur de la Thermogénèse Prandiale pour Induire la Satiété

La sécrétine agit comme médiatrice d'un axe Intestin-BAT-Cerveau pour déclencher la satiété par le truchement de la thermogénèse induite par la prise alimentaire lors d'un repas.
1. La prise alimentaire induit le relâchement de sécrétine
2. La sécrétine active la thermogénèse
3. L'information parvient au cerveau via un rétrocontrôle nerveux afférent
4. L'information est ensuite intégrée au niveau central = satiété

La médiation moléculaire et le rôle fonctionnel de la thermogénèse du tissu adipeux brun (BAT) liés à la prise alimentaire reste une énigme. Ici, nous identifions une hormone intestinale, la sécrétine, comme une activatrice non-sympathique du BAT médiant la thermogénèse prandiale qui, par conséquent, induit la satiété, établissant ce faisant un axe intestin-sécrétine-BAT-cerveau chez les mammifères conférant ainsi un rôle physiologique de la thermogénèse prandiale dans la satiété. Sur le plan du mécanisme, l’élévation de sécrétine circulante liée à la prise alimentaire active la thermogénèse du BAT en stimulant la lipolyse par la liaison aux récepteurs à sécrétine dans les adipocytes bruns, ce qui est détecté par le cerveau et induit la satiété. La perfusion chronique de sécrétine humaine modifiée élève transitoirement la dépense énergétique chez les souris dont l’obésité est induite par un régime alimentaire spécifique. Des essais cliniques impliquant des sujets humains ont montré que la thermogénèse observée après la prise d’un repas unique est corrélée aux niveaux de sécrétine post-prandiale et que les perfusions de sécrétine provoquent une augmentation de la captation de glucose par le tissu adipeux brun. Collectivement, nos résultats mettent en évidence une fonction de contrôle de la satiété au BAT, largement sous-estimée, et qualifient le BAT comme cible encore plus attractive pour le traitement de l’obésité. Yongguo Li, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 15 novembre 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

jeudi 15 novembre 2018

#Cell #mitochondrie #chainerespiratoire #acetylcoA Détection l’Acétyl-CoA Mitochondrial et Modulation de la Respiration

La Protéine de Transport d’Acyles (ACP) Détecte l’Acétyl-CoA et Module la Respiration Mitochondriale en Fonction. Le principal produit de la synthèse mitochondriale des acides gras (mtFAS ; surligné en vert) est l’acide lipoïque, un cofacteur important pour un grand nombre de protéines mitochondriales. Cependant, de nouvelles données publiées par Van Vranken et al, montrent que mtFAS fonctionne également comme un détecteur de niveaux d’acétyl-CoA par l’acylation de la protéine de transport d’acyles (ACP ; en orangé). Quand les niveaux d’acétyl-CoA sont élevés, de l’acyl-ACP est produit et interagit avec les protéines flanquées du motif Leu-Tyr-Arg (LYR) (en bleu foncé), qui stimule l’assemblages des protéines cibles LYR (en violet foncé) en complexes de chaînes de transport d’électrons (ETC) et qui, finalement, soutient la respiration mitochondriale (en bas à gauche). Quand les niveaux d’acétyl-CoA sont bas, il n’y a pas production d’acyl-ACP et les cibles LYR ne sont pas efficacement incorporées en complexes de phosphorylation oxydative, provoquant ce faisant une baisse de la capacité oxydative de la mitochondrie (en bas à droite). Il est possible que cette voie de détection des nutrients réponde aux sources/nivaux d’acétyl-CoA spécifiques des mitochondries, comme le glucose, les acides gras, ou l’acétate, pour la modulation niveaux respiratoires à la disponibilité en nutrients. Abréviation : holo-ACP, 4’-phosphopantethéine-ACP liée. 

La synthèse des acides gras (FAS) dans la mitochondrie produit un métabolite clé, l’acide lipoïque. Cependant, une nouvelle étude par Van Vranken et al (Mol. Cell 2018 ; 71 : 567-580) montre que la FAS régule l’assemblage des complexes de phosphorylation oxydative, agissant ainsi comme régulateur de la respiration mitochondriale. Christine A. Mills, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 12 novembre 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

mercredi 14 novembre 2018

#thelancetoncology #exclusif #myélomemultiple #GSK2857916 Ciblage de l’antigène de maturation des cellules B avec le conjugué anticorps-médicament GSK2857916 en cas de myélome multiple récidivant ou réfractaire (BMA117159) : étude à dose progressive et d’expansion de phase 1

Myélome multiple.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Multiple_myeloma.jpg

L’antigène de maturation des cellules B (BCMA) est un récepteur transmembranaire appartenant à la superfamille des facteurs de nécrose des tumeurs, requis pour la survie des cellules plasmatiques. Le BMCA est universellement détecté sur les cellules myélomateuses chez les patients et apparaît comme un antigène sélectif à cibler par les nouveaux traitements contre le myélome multiple. Nous avons évalué l’innocuité, la tolérabilité, et l’activité clinique primaire de GSK2857916, un nouvel anticorps anti-BCMA conjugué à l’agent de rupture de l’intégrité des centres d’organisation des microtubules monomethyl auristatin F, chez des patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire.

Nous avons réalisé une étude internationale, multicentrique, ouverte, de phase 1 pour la première fois chez l’humain, comprenant une escalade de dose (première partie d’étude) et d’expansion de dose (deuxième partie d’étude), dans neuf centres situés aux États-Unis, au Canada, et au Royaume – Uni. Des adultes, atteints de myélome multiple histologiquement ou cytologiquement confirmé, présentant un statut de rendement ECOG de 0 ou 1 ainsi qu’une progression de leur maladie après transplantation de cellules souches, administration d’alkylateurs, inhibiteurs du protéasome, et immunomodulateurs, étaient recrutés pour cette étude. Au cours de la première partie de l’étude, les patients ont reçu le GSK2857916 (de 0.03 à 4.60 mg/kg) par perfusion intraveineuse (…) une fois toutes les 3 semaines. Au cours de la deuxième partie de l’étude, les patients ont reçu la dose sélectionnée pour essai de phase 2 de GSK2857916 (3.40 mg/kg) une fois toutes les trois semaines. Les critères principaux de l’étude étaient la dose maximale de médicament tolérée et la dose recommandée pour réalisation d’une étude de phase 2. Les critères secondaires incluaient l’activité anti-cancer préliminaire. Tous les patients qui avaient reçu une ou plusieurs doses de médicament étaient inclus dans l’analyse intermédiaire pré-programmée (date de tombée des données : 26 juin 2017). (…).

Entre le 29 juillet 2014 et le 21 février 2017, nous avons traité 73 patients : 38 patients pour ce qui est de la première partie (dose progressive) et 35 patients pour la deuxième partie d’étude. Il n’y a pas eu de toxicités dose-limitantes et aucune dose maximale tolérée n’a été identifiée dans la première partie. Sur la base de l’innocuité et de l’activité clinique, nous avons sélectionné la dose de 3.40 mg/kg comme dose à recommander en phase 2. Des événements cornéens ont été relevés (20 [53%] patients sur 38 dans la première partie d’étude et 22 [63%] patients sur 35 dans la deuxième partie d’étude) ; la plupart (18 [47%] patients dans la première partie et 19 [54%] dans la deuxième partie) étaient de grade 1 ou de grade 2 et ont résulté en deux interruptions de traitement dans la première partie et aucune interruption de traitement dans la deuxième partie. Les événements indésirables de grade 3 ou 4 les plus communément rencontrés étaient thrombocytopénie (13 [34%] patients sur 38 dans la première partie et 12 [34%] patients sur 35 dans la deuxième partie de l’étude) et anémie (6 [16%] patients dans la première partie et 5 [14%] patients dans la deuxième partie de l’étude). Il y a eu 12 événements indésirables graves liés au traitement et aucun décès lié au traitement. Dans la deuxième partie de l’étude, 21 (60.0% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 42.1-76.1) patients sur 35 ont obtenu une réponse globale au traitement.

À la dose identifiée à recommander pour étude de phase 2, le GSK2857916 était bien toléré et a présenté une bonne activité clinique chez des patients lourdement traités au préalable, indiquant ce faisant que ce pourrait être un candidat médicament prometteur pour le traitement du myélome multiple récidivant ou réfractaire.  Suzanne Trudel, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 12 novembre 2018

Financement : GlaxoSmithKline

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

lundi 12 novembre 2018

#Cell #réticulumendoplasmique #protéines EMC* est requise pour initier la topogénèse des protéines membranaires

endoplasmic reticulum = réticulum endoplasmique
SRP receptor = récepteur de particule de reconnaissance du signal
wild type = type sauvage (non muté)
correct topology & folded = topologie correcte & repliement
wrong topology & non-functional = mauvaise erratique & non fonctionnelle
dégraded = dégradée
cell surface = surface cellulaire
functional protein = protéine fonctionnelle

Les mammifères codent pour 5 000 protéines intégrales qui nécessitent d’être insérées selon une topologie bien définie au niveau du réticulum endoplasmique (ER) par le truchement de mécanismes encore mal compris. Ici, nous définissons qu’une biogénèse efficace du récepteur ß1-adrénergique (ß1AR) et d’autres récepteurs couplés au protéines G (GPCRs) requièrent le complexe de protéine membranaire conservé du réticulum endoplasmique (EMC). Des études de reconstitution de la biogénèse du ß1AR ont mis en évidence des besoins limités l’EMC pour ce qui est de l’insertion co-translationnelle du premier domaine transmembranaire (TMD). Sans EMC, une partie de TMD1 s’insérerait selon une orientation inversée; ou alors l’insertion de TMD1 ne s'effectuerait pas du tout. Un EMC purifié et un récepteur SRP seraient suffisants pour une insertion correcte de TMD1, alors que le translocon Sec61 serait nécessaire à l’insertion du TMD suivant. Le renforcement de la topologie TMD1 avec un peptide signal au niveau N-terminal (de TMD1)1 a permis un court-circuitage pour l’insertion in vitro et restauré une biogénèse efficace des GPCRs multiples dans des cellules knockout. Ainsi, EMC insère les TMDs de manière institutionnelle et coopère avec le translocon Sec61 pour assurer la topogénèse2 précise d’un grand nombre de protéines membranaires. Patrick J. Chitwood et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 8 novembre 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

*EMC = Complexe de protéine membranaire conservé du réticulum endoplasmique
: précision ajoutée par le traducteur
2Topogenesis = Topogénèse : désigne en biogénèse, l’insertion des protéines dans les cellules (Source : http://www.guichetdusavoir.org/viewtopic.php?t=28678)

vendredi 9 novembre 2018

#Cell #humeur #amygdala #hippocampe #réseau Un sous-réseau Amygdala-Hppocampe code pour les variations d’humeur chez l’homme

L'activité cérébrale présente des réseaux caractéristiques chez l'homme, représenté dans le panneau supérieur de la figure ci-dessus par les réseaux limbiques, chacun d'entre eux indiqué par une couleur différente.
Quel réseau est-il prédictif de la variation de l'humeur en fonction du temps, corrélée avec l'activité du réseau en fonction du temps?
C'est un même réseau qui est prédictif de l'humeur chez 13 sujets sur les 21 sujets examinés.
Une fréquence cohérente (de 13 à 30 Hz) amygdala-hippocampe représente le modèle linéaire permettant de représenter l'humeur telle qu'elle est (réelle) en fonction de l'humeur prédite.
Les réseaux neuronaux du cerveau humain codant pour les variations d’humeur sur des périodes de temps à l’échelle d’une vie n’ont été que peu explorés jusqu’à présent. Ici, nous combinons des enregistrements de signaux obtenus par électroencéphalographie intracranienne multi-site, semi-chronique du système limbique humain à l’aide de méthodes d’apprentissage machine pour dévoiler un sous-réseau neuronal du cerveau entrant en corrélation avec les variations d’humeur recueillies par auto-observation, et observées sur un ensemble de sujets pris individuellement sur plusieurs jours. Premièrement, nous définissons les sous-réseaux neuronaux influençant la dynamique intrinsèque du cerveau en identifiant les régions montrant des changements coordonnés en termes de cohérence spectrale. Le réseau neuronal le plus communément rencontré, identifié chez 13 sujets sur les 21 sujets étudiés, était caractérisé par une cohérence de fréquence ß (de 13 à 30 Hz) entre l’amygdala et l’hippocampe. 
Une variabilité augmentée de ce sous-réseau neuronal était en corrélation avec une dégradation de l’humeur chez ces 13 sujets. De plus, ces sujets présentaient des niveaux d’angoisse caractérisée significativement plus élevés que chez les 8 sujets sur 21 chez qui ce sous-réseau neuronal amygdala-hippocampe était absent. Ces résultats dévoilent une approche permettant d’extraire des relations réseau-comportement à partir de jeux de données complexes, et ils révèlent un sous-réseau conservé, associé à des caractéristiques psychologiques agissant sur la dynamique intrinsèque du cerveau, et codant pour les fluctuations de l’humeur. Lowry A. Kirby, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 8 novembre 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ