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jeudi 14 juin 2018

#thelancetoncology #mélanome #immunothérapie #MAGE-A3 Immunothérapie MAGE-A3 comme thérapie adjuvante chez des patients atteints de mélanome de stade III réséqué (DERMA) : essai de phase 3 randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo

Mélanome. L'éclaircissement entourant la lésion centrale est due à une réaction immunitaire locale.
Source: https://visualsonline.cancer.gov/details.cfm?imageid=9289

Malgré la disponibilité en nouveaux traitements approuvés, le mélanome métastasé reste une maladie mortelle. Notre but était d’évaluer l’efficacité de l’immunothérapie MAGE-A3 chez des patients atteints de mélanome de stade IIIB ou IIIC dans un contexte d’administration d’un adjuvant.

DERMA était un essai de phase 3, en double-aveugle, randomisé, contrôlé par placebo, effectué dans 263 centres situés dans 31 pays. Les patients éligibles avaient 18 ans ou plus; étaient atteints d'un mélanome cutané entièrement réséqué de stade IIIB ou IIIC établi par histologie, avec certitude d’envahissement ganglionnaire macroscopique, positif pour MAGE-A3, et présentant un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. La randomisation et l’allocation des traitements au niveau des centres investigateurs était effectuée de manière centralisée par internet. Nous avons réparti les patients (2:1) pour recevoir jusqu’à 13 injections par voie intramusculaire de MAGE-A3 recombinant avec l’immunostimulant AS15 (MAGE-A3 immunothérapeutique ; 300 μg d’antigène MAGE-A3 + 420 μg de CpG reconstitué dans une solution AS01B pour atteinte d’un volume total de 0.5 mL), ou le placebo, sur une période de 27 mois : une dose administrée toutes les 3 semaines sur une période de 15 semaines, suivi de 1 dose administrée toutes les 12 semaines sur une période de 96 semaines. Les résultats principaux étaient la survie sans récidive dans la population globale des patients et chez les patients porteurs d’une signature génique potentiellement prédictive (SG-positifs) précédemment identifiés et validés (..). Les analyses finales ont inclus tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude ; les analyses d’efficacité incluaient l’ensemble de la population à l’étude et les analyses d’efficacité incluaient la population traitée. (…).

Entre le 1er décembre 2008 et le 19 septembre 2011, 3914 patients ont été examinés, 1391 ont été randomisés et 1 345 ont commencé le traitement (n=850 pour MAGE-A3 et n=450 pour le placebo). A l’analyse finale (date de tombée des données : 23 mai 2013), le période médiane de suivi était de 28.0 mois [Intervalle Interquartile -IQR- 23.3-35.5] dans le groupe MAGE-A3 et de 28.1 mois [23.7-36.9] dans le groupe placebo. La médiane de survie sans progression était de 11.0 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 10.0-11.9) dans le groupe MAGE-A3 et de 11.2 mois (8.6-14.1) dans le groupe placebo (hazard ratio [HR] 1.01, 0.88-1.17, p=0.86). Dans la population SG-positive, la médiane de survie sans progression était de 9.9 mois (IC 95% 5.7-17.6) dans le groupe MAGE-A3 et de 11.6 mois (5.6-22.3) dans le groupe placebo (HR 1.11, 0.83-1.49, p=0.48). Dans les 31 jours de traitement, des événements indésirables de grade 3 ou plus étaient rapportés par 126 (14%) patients sur 894 dans le groupe MAGE-A3 et 56 (12%) patients dans le groupe placebo, les événements indésirables liés aux traitements de grade 3 ou plus par 36 (4%) patients recevant le traitement MAGE-A3 versus six (1%) par les patients recevant le placebo, et au moins un événement indésirable grave chez 14% des patients dans les deux groupes (chez 129 patients recevant MAGE-A3 et chez 64 patients recevant le placebo). Les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus communément relevés étaient néoplasies (33 [4%] patients dans le groupe MAGE-A3 versus 17 [4%] dans le groupe placebo), troubles généraux et du point d’administration (25 [3%] pour le groupe MAGE-A3 versus quatre [<1%] pour le groupe placebo) et infections et infestations (17 [2%] pour MAGE-A3 versus sept pour placebo). Aucun décès lié aux traitements n’a été relevé.

Une immunothérapie antigène – spécifique ne s’est pas révélée efficace dans ce contexte clinique. Sur la base de ces résultats, le développement l’immunothérapie MAGE-A3 a été stoppée, pour ce qui est des essais sur le mélanome. Prof Brigitte Dreno, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 13 juin 2018

Financement : GlaxoSmithKline Biologicals SA.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ