Effets des lipides et lipoprotéines bioactifs sur l’os

L'os est un tissu vivant. Il est en remodelage constant, sous l'action de cellules: les ostéoclastes, qui détruisent le tissu osseux ancien, et les ostéoblastes, qui fabriquent un os nouveau. Mais dans l'ostéoporose, la destruction l'emporte sur la reconstruction, ce qui induit une perte osseuse.
Source iconographique et légendaire: http://sante.lefigaro.fr/actualite/2010/05/30/10240-osteoporose-arsenal-medicaments-se-developpe

Bien que les études épidémiologiques des vingt dernières années montrent un lien entre la maladie cardiovasculaire athéroscléreuse et perte osseuse indépendante de l’âge ; son mécanisme reste peu connu. Cette revue de littérature braque son objectif sur les évidences suggérant un rôle des lipides et lipoprotéines athérogéniques dans la pathogénèse de la perte osseuse, et sur les effets directs de ces lipides/lipoprotéines bioactifs sur les cellules osseuses inhibant la différentiation ostéoblastique et permettant la différentiation ostéoclastique.  Cette revue de littérature vise aussi à montrer les indices suggérant que les lipides bioactifs estompent les effets d’agents anabolisants comme le teriparatide et les protéines morphogénétiques osseuses. Le stress systémique et intracellulaire et l’inflammation sont impliqués dans la médiation des effets des lipides/lipoprotéines bioactifs. Yin Tintut, Linda L. Demer, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant – première, 30 octobre 2013

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

Étude de biomarqueurs liés à l’interféron dans le syndrome d’Aicardi-Goutières associé aux gènes mutés TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, et ADAR : étude cas-témoin

Leucoencéphalopathie. A: (...) Image RM (...) montrant des calcifications lobulaires de la matière blanche (flèches) (...). B et C: Anomalies très étendues de la matière blanche (flèches) au gradient antéropostérieur (patient B/C différent du patient A). In American Journal of Neuroradiology
Source iconographique et légendaire:    http://www.ajnr.org/content/30/10/1971/F1.expansion.html

Le syndrome d'Aicardi-Goutières (AGS) est une encéphalopathie sub-aiguë à transmission mendélienne, associant classiquement des calcifications des noyaux gris centraux, une leucodystrophie et une lymphocytose du liquide céphalo-rachidien. Un peu plus de 120 cas ont été publiés dans la littérature (2008). (d'après Wikipedia, 2008)

Le syndrome d’Aicardi-Goutières (AGS) est un trouble inflammatoire causé par des mutations aléatoirement présentes dans six gènes (TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, et ADAR). Cette maladie est grave, et il y a urgence dans la mise au point de traitements efficaces. Nous avons étudié le statut des biomarqueurs liés à l’interféron chez des patients atteints d’AGS dans la perspective de leur future utilisation dans le diagnostic de cette maladie et lors d’essais cliniques.

Dans cette étude cas-témoin, des échantillons ont été collectés à partir de patients atteints d’AGS avec gène muté pour cause avérée. L’expression de six gènes stimulés par l’Interféron (ISGs) a été mesurée par PCR quantitative, ainsi que leur taux de changement d’expression – lors de la comparaison avec la moyenne des contrôles sains. Ces évaluations ont servi à définir un score interféron pour chaque patient. Les scores plus élevés que la moyenne des contrôles + 2 déviations standard -SD-  (>2,466) ont été déclarés positifs. Nous avons, de plus, collecté les données historiques d’activité interféron évaluée par la mesure de l’effet cytopathique viral dans le liquide cérébrospinal (CSF) et le sérum des patients atteints d’AGS et porteurs de mutations. Nous avons également effectué des essais de neutralisation de l’activité interféron dans le sérum, et recherché la présence d’auto-anticorps contre un ensemble de protéines - interféron.

74 (90%) des 82 patients ont montré un score interféron positif (valeur médiane 12,90 ; Intervalle Interquartile [IQR] 6,14-20,41), en comparaison des deux (7%) des 29 contrôles (valeur médiane 0,93 ; IQR 0,57-1,30). Des huit patients porteurs d’un score interféron négatif, sept ont montré des mutations du gène RNASEH2B (sept [27%] des 26 patients porteurs de mutations dans ce gène). L’échantillonnage répété effectué chez 16 patients était pertinent pour ce qui est de définir la présence ou absence d’une signature interféron dans 39 cas sur 41. L’activité interféron (testée chez 147 patients) était négativement corrélée avec l’âge (CSF, r=-0,604 ; sérum, r=-0,289) ; et était plus élevée dans le CSF que dans le sérum chez 104 des 136 échantillons appariés. Les essais de neutralisation ont suggéré que l’activité antivirale mesurable était liée à la production d’interféron α. Nous n’avons pas enregistré de d’augmentation significative des concentrations d’anticorps aux sous-types d’interférons chez les patients atteints d’AGS, ou une association entre la présence d’auto-anticorps et un score d’interféron donné ou une activité interféron sérique.

Il existe une corrélation entre AGS et signature interféron, que cette corrélation se maintient dans le temps ; et peut donc servir d’outil fiable de différenciation entre patients atteints d’AGS et contrôles. Si de futures études devaient confirmer que l’interféron répond à la définition de biomarqueur réactif, la mesure du score d’interféron pourrait se révéler utile dans la mise au point de traitements efficaces pour les essais cliniques. Gillian I Rice PhD et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant - première, 30 octobre 2013

Financement : Septième Programme Cadre de l’Union Européenne ; Conseil Européen de la Recherche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Ajustement de thérapie de la polyarthrite rhumatoïde basé sur l’atteinte d’une activité pathologique minimale avec adalimumab plus methotrexate ou methotrexate seul : essai randomisé contrôlé OPTIMA

Synthèse sur la physiologie de la polyarthrite rhumatoïde. La PR est une maladie multifactorielle survenant sur des terrains prédisposés. Le déclenchement de la pathologie survient par une rupture de tolérance visant les peptides citrullinés. Ce qui engendre un emballement du système immunitaire à l'origine d'une destruction ostéo-articulaire massive. In Revue Francophone des Laboratoires, Volume 2012, Issue 446, November 2012, Pages 65 - 72
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1773035X12717380

Les thérapies biologiques offrent un bon contrôle de la polyarthrite rhumatoïde, mas les bénéfices à long terme de la réduction à une activité minimale de la maladie, à l’aide d’un agent biologique ciblé plus methotrexate ou méthtrexate seul restent incertains. Le but de l’essai OPTIMA était d’étudier plusieurs stratégies d’ajustement de différents traitements chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde précoce permettant d’atteindre (ou ne permettant pas d’atteindre) une activité minimale stabilisée de la maladie avec adalimumab plus methotrexate ou methotrexate seul.

Cet essai a été entrepris dans 161 sites dans le monde. Les patients atteints (<1 an) de polyarthrite rhumatoïde – et n’ayant jamais reçu de methotrexate – étaient répartis de manière aléatoire (par système vocal intéractif, sous ratio 1:1, par blocs de quatre) pour recevoir adalimumab (40 mg une fois toutes les deux semaines) plus methotrexate (initié à 7,5 mg/semaine, augmenté de 2.5 mg toutes les 1-2 semaine(s) jusqu’à une dose maximale de 20 mg/semaine atteinte semaine 8) ou placebo plus methotrexate pendant 26 semaines (période 1). Les patients du groupe adalimumab plus methtrexate ayant accompli la période 1 et qui avaient atteint une stabilité d’activité pathologique minimale (mesure du score de 28 articulations, à l'aide de l'index protéine C-réactive [DAS28]<3.2 aux semaines 22 et 26) ont été randomisés pour continuation de l’adalimumab, soit l’interruption de l’adalimumab pour 52 semaines supplémentaires (période 2). Les patients atteignant le statut cible fixé avec le traitement methotrexate initial poursuivaient leur monothérapie methotrexate. Les patients ne répondant pas correctement se voyaient proposer le traitement adalimumab plus methotrexate. Ni les patients ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation de la période 1. Pendant la période 2, la réattribution des traitements aux patients ayant atteint le statut cible leur était masquée ainsi qu’aux investigateurs ; les patients qui n’avaient pas atteint le statut cible restaient soumis à la randomisation effectuée pour la période 1, mais en étaient informés. Le critère principal d’évaluation était la mesure d’un DAS28 inférieur à 3,2 à la semaine 78 et une non-progression de la maladie confirmée par radiographie - à partir de la ligne de base jusqu’à la semaine 78, et une comparaison de ce paramètre entre les groupes « continuation de l’adalimumab » et « methotrexate en monothérapie ». Les événements indésirables ont été relevés au cours de la période 2 dans son intégralité. (…).

L’étude a été effectuée entre le 28 décembre 2006 et le 3 août 2010. 1636 patients ont été vus, et 1032 d’entre eux randomisés pour la période 1 (515 ont été assignés au groupe adalimumab plus methotrexate ; 517 au groupe placebo plus methotrexate). 466 patients du groupe adalimumab plus methotrexate ont accompli la période 1 ; 207 d’entre eux ont atteint le statut cible d’activité pathologique minimale, de ceux-là 105 ont été re-randomisés pour continuation du traitement adalimumab. 460 patients du groupe placebo plus méthotrexate ont accompli la période 1 ; 112 d’entre eux ont atteint la stabilité du statut d’activité pathologique minimale et ont poursuivi leur traitement methotrexate en monothérapie. 73 des 105 (70%) patients du groupe « continuation de l’adalimumab » et 61 des 112 (54%) patients du groupe methotrexate en monothérapie. 73 des 105 (70%) patients du groupe « continuation de l’adalimumab » ont atteint le critère primaire d’évaluation à la semaine 18 (différence moyenne 15% [Intervalle de Confiance –IC- 2-28%], p=0,0225). Les patients atteignant le statut cible d’activité pathologique minimale avec adalimumab plus methotrexate, et qui interrompaient l’adalimumab maintenaient une bonne réponse, pour la plupart. Dans l’ensemble, 706 des 926 patients de la période 2 ont montré un événement indésirable dont 82 se sont montrés graves ; cependant, la répartition des événements indésirables s’est révélée similaire entre les différents groupes.

Les traitements permettant d’atteindre la cible d’activité pathologique minimale ont eu pour résultat une amélioration des paramètres cliniques, fonctionnelles et structurels, à la fois chez les patients soumis au régime « continuation de l’adalimumab » et ceux soumis au régime « méthotrexate en monothérapie ». Cependant, une proportion plus élevée de patients initialement traités avec adalimumab plus methotrexate ont atteint le statut cible d’activité pathologique minimale en comparaison des patients initialement soumis au methotrexate seul. Les résulats se sont révélés similaires, que le traitement adalimumab soit poursuivi ou qu’il soit interrompu, chez les patients répondant initialement au traitement adamimumab plus methotrexate. Prof Josef S Smolen MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 26 octobre 2013

Financement : AbbVie

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Fardeau des AVC au niveau global et régional

Imagerie d'AVC. Copyright: Science Photo Library
Source iconographique: The Lancet Online

Une nouvelle analyse publiée dans The Lancet montre une augmentation de 25% des accidents cérébrovasculaires parmi les personnes âgées de 20 à 64 ans, au cours des 20 dernières années. Ces résultats sont extraits de la première analyse exhaustive et comparative du fardeau régional et pays-spécifique représenté par les AVC entre 1990 et 2010. Une deuxième étude publiée dans The Lancet Global Health montre qu’en 2010, trois cinquièmes (61.5%) des infirmités et plus de la moitié (51,7%) des vies perdues du fait des attaques cérébrales sont le résultat d’AVC hémorragiques; bien que leur fréquence soit de moitié moins importante que celle des AVC ischémiques. The Lancet Online, Une de Page d’Accueil, 28 octobre 2013

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Rôle direct des petits ARNs non codants dans la réponse aux dommages à l’ADN

La famille des ARNs
ARNm: ARN messager
ARNr: ARN ribosomique
ARNt: ARN de transfert
ARNsi: small interfering RNA ou petit ARN interférent
ARNmi: micro ARN (qui comprennent les ARN st pour small temporal RNAou petit ARN temporaire)
ARNsno: small nucleolar RNAou petit ARN nucléolaire
ARNsn: small nuclear RNA ou petit ARN nucléaire
Source iconographique et légendaire: http://www.snv.jussieu.fr/vie/dossiers/siRNA/

Historiquement, le rôle de l’ARN dans la cellule est subordonné et accessoire à l’ADN. L’ARN messager codant véhicule l’information portée par l’ADN, et les ARN de transfert et ribosomiaux permettent à la polymérisation des acides aminés en protéines. La découverte des ARN non codants (ARNnc) permet d’attribuer un rôle supplémentaire à l’ARN pour ce qui est de la régulation fine de l’expression de l’ADN. Cependant, il est récemment apparu que la sauvegarde de l’intégrité de l’ADN dépend des petits ARNnc agissant au niveau des zones lésées, avec pour rôle l’alerte d’éventuels dommages de l’ADN cellulaire, et au niveau des gènes impliqués dans leur biogénèse, dans le but d’accomplir une réparation adéquate de l’ADN lésé. Je passe en revue ici les preuves montrant le rôle des petits ARNncs, appelés ARNs de réponse aux dommages causés à l’ADN (DDARNs) ou ARNs induits par les cassures double – brin (DSB) de l’ADN (diARNs), générés au niveau des sites de survenue des dommages ; pour contrôler la réponse aux dommages causés à l’ADN (DDR). Je discute également ici de leur biogénèse, des mécanismes d’action potentiels, et de leur implication dans le cancer. Fabrizio d’Adda di Fagagna, dans Trends in Cell Biology – 1006, publication en ligne en avant – première, 21 octobre 2013

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Dimension de la population et taux d’évolution

Classification phylogénétique du vivant.
Source iconographique:http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Phylogenetics-french.jpg

Les processus évolutifs sont ils plus rapides au sein d’une grande ou d’une petite population ? La relation entre la taille effective d’une population (N_e) et le taux d’évolution a des conséquences sur notre capacité à comprendre et à interpréter les variations génomiques, et reste une question centrale, quant aux nombreux aspects de l’évolution et de l’écologie. Beaucoup de facteurs jouent un rôle sur la relation entre N_e et le taux d’évolution ; les récentes études théoriques et empiriques ont de fait montré des résultats surprenants, parfois contre – intuitifs. Quelques mécanismes tendent à rendre cette relation positive, d’autres tendent à la rendre négative ; lesdits mécanismes peuvent agir simultanément. Cette relation dépend également de l’intérêt pour tel ou tel aspect de l’évolution : sa dynamique, son aspect adaptatif, ou encore aspect délétère. Ici, nous faisons la synthèse des approches théoriques et empiriques dans la compréhension de la relation entre N_e et l’évolution comme telle, et explorons des aspects de la question restant peu connus à ce jour. Robert Lanfear, Hanna Kokko and Adam Eyre-Walker, dans Trends in Ecology & Evolution, publication en ligne en avant – première, 20 octobre 2013

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Point de Vue / Lettre: manque de données, aucune preuve scientifique solide

L'abus d'édulcorant aurait des incidences sur la santé
Source iconographique et légendaire: http://www.francesoir.fr/actualite/sante/edulcorants-nouveau-sur-sellette-66455.html

Pendant ces 50 dernières années, on a assisté à une augmentation sans précédent de la prévalence de l’obésité, du diabète de type II (T2D), de l’hypertension et des maladies cardiovasculaires, qui comptent parmi les causes de mortalité les plus importantes aux États – Unis. Simultanément, la disponibilité et la consommation d’édulcorants artificiels (AS pour Artificial Sweeteners dans le texte) s’est répandue à très grande vitesse, et le public a été conduit à la croyance selon laquelle la consommation d’AS est un moyen efficace de contrôle du poids corporel; et qu’il existe des preuves scientifiques solides attestant du rôle bénéfique des AS sur la santé.

La co-occurrence de l’augmentation de l’usage des AS et des données de santé mentionnées plus haut ne suggère pas forcément de lien de cause à effet : de fait, il difficile de croire que les AS fournissent une arme efficace dans le contrôle du poids corporel et de garantie de bonne santé. Mon article publié* a mis l’accent sur la faiblesse des arguments soutenant les effets prétendument bénéfiques des AS, fournit des données extraites d’études indiquant que les AS pourraient produire des effets métaboliques délétères, et présente un mécanisme par lequel lesdits effets délétères pourraient s’exprimer. J’ai conclu que les données récentes obtenues chez l’homme et les modèles de rongeurs de laboratoire ne fournissent que peu d’arguments en faveur des AS édulcorants de boissons [ASB(everages) dans le texte] dans la perte de poids corporel ou la prévention de problèmes de santé comme le T2D, le syndrome métabolique et les maladies cardiovasculaires ; et que les soi-disant « données actuelles » suggèrent plutôt une prise de précaution dans l’adoucissement dans l’alimentation, abstractions faites de la nature de l’édulcorant (artificiel ou non) et de sa propriété à fournir des calories directes ou non. (…). Susan E. Swithers, dans Trends in Endocrinology and Metabolism – 909, publication en ligne en avant – première, le 22 octobre 2013

*Swithers SE (2013) : Artificial Sweeteners produce the counterintuitive effect of inducing metabolic derangements. Trends. Endocrinol. Metab. 24, 431 - 441

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

Pneumonie d’hypersensibilité chronique chez des patients avec diagnostic de fibrose pulmonaire idiopathique : étude cas-cohorte prospective

Tomodensitométrie à haute résolution (HR) en inspiration. Coupes millimétriques. Opacités en verre dépoli entrecoupées d'hyperclartés lobulaires donnant un aspect en mosaïque. Forme aigüe de pneumonie d'hypersensibilité liée à la sciure de bois contaminée par des moisissures. Dans La Presse Médicale Volume 38, Issue 11, November 2009, Pages 1647 - 1653
Source iconographique et légendaire:  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0755498209001158

Les caractéristiques cliniques de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) et la pneumonie d’hypersensibilité chronique peuvent se révéler identiques ; ainsi, le besoin d’éliminer des facteurs environnementaux connus pour provoquer une fibrose pulmonaire chez des patients chez lesquels on suspecte une PFI au cours de l’évaluation diagnostique est évidente. Notre but était de poursuivre des recherches de causes occultes, et supposées liées à l’environnement propre aux patients avec diagnostic de FPI, à l’aide de tests autres que ceux utilisés conventionnellement.

Dans cette étude cas-cohorte, 60 patients consécutifs avec diagnostic de PFI selon les critères 2000 de l'American Thoracic Society (ATS) et de la European Respiratory Society (ERS) ont été suivis de façon prospective tous les quatre mois pendant 6 ans, entre le 1^er janvier 2004 et le 31 décembre 2009. À chaque visite, un questionnaire (…) était soumis à ces 60 patients afin d’identifier les expositions occultes à des antigènes connus pour provoquer une pneumonie d’hypersensibilité chronique. Les patients ont subi des tests de détermination d’IgG spécifiques, un lavage bronchoalvéolaire, des tests de provocation bronchique avec les antigènes suspectés, et de nouvelles études de histopathologiques sur échantillons préalablement prélevés et sur biopsies chirurgicales et explants pulmonaires prélevés par la suite. Les spécimens suspects obtenus ont été mis en culture en laboratoire de microbiologie. Ces données cliniques et les discussions entre pneumologues et radiologues familiers avec les PFI ont été utilisées pour confirmer les diagnostics, en accord avec directives 2011 de l’ATS, de l’ERS, de la Japanese Respiratory Society, et et celles de la Latin American Thoracic Association ; 46 des 60 patients se sont vus diagnostiquer une PFI en fonction des directives 2011, et nos analyses dans cette étude se sont focalisées sur ces 46 patients.

20 des 46 (43% ; Intervalle de Confiance [IC] 29 – 58) patients atteints de PFI selon des directives 2011 se sont vus par la suite poser un diagnostic de pneumonie d’hypersensibilité pulmonaire : neuf patients ont subi un test de provocation bronchique (dont huit étaient aussi positifs aux IgG et six montraient une biopsie pulmonaire avec un tableau clinique en cohérence avec une pneumonie d’hypersensibilité chronique) ; sept patients étaient positifs aux IgG et faisaient montre d’une histopathologie sur biopsie pulmonaire cohérente avec une pneumonie d’hypersensibilité pulmonaire ; un patient était positif aux IgG et comptabilisait plus de 20% de lymphocytes dans le fluide de lavage bronchoalvéolaire ; et trois patients ont montré une biopsie pulmonaire positive pour un diagnostic de pneumonie d’hypersensibilité suraigüe (et positive aux IgG). Dans l’ensemble, 29 des 46 patients avec diagnostic de PFI, satisfaisant aux critères de 2011 possédaient du tissu pulmonaire disponible pour histopathologie (biopsie chirurgicale pulmonaire chez 28 patients et explants pulmonaire chez deux patients, l’un d’eux subissant également une biopsie chirurgicale) pendant la période d’étude, et 16 des 20 patients atteints de pneumonie d’hypersensibilité chronique montraient des caractéristiques histopathologiques sur biopsie chirurgicale pulmonaire cohérentes avec ce diagnostic. 26 des 46 patients sont restés avec un diagnostic posé de PFI.

Presque la moitié des patients avec diagnostic de PFI selon les critères 2011 se sont vus poser par la suite un diagnostic de pneumonie d’hypersensibilité chronique ; la plupart des cas ont été attribués à une exposition à des antigènes aviaires occultes communément présents dans les plumes constituant le garnissage des édredons de literie. Ces données obtenues sont le résultat d’observations sur un centre avec expertise reconnue dans le domaine de la pneumonie d’hypersensibilité chronique ; toutefois, de futures études, à mener dans d’autres centres sont recommandées. Prof Ferran Morell MD et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant – première, 21 octobre 2013

Financement : Fondo de Investigaciones Sanitarias; Fundació Privada Cellex; SEPAR 2010.  

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ      

Axitinib avec ou sans ajustement approprié de la dose pour traitement de première ligne du carcinome métastatique des cellules rénales: étude de phase 2 randomisée en double aveugle

Carcinome rénal à cellules claires. 1a: Fuhrman1 (HES x 40) , 1b: Fuhrman2 (HES x 100), 1c: Fuhrman3 (HES x 100), 1d: Fuhrman4 (HES x 200). Dans Annales de Pathologie, Volume 28, Issue 5, Octobre 2008, Pages 374 - 380
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0242649808001934

Les données pharmacocinétiques de population suggèrent que la concentration plasmatique en axitinib est en corrélation avec son efficacité pour ce qui est du traitement du carcinome métastatique des cellules rénales. L’ajustement de la posologie de l’axitinib permettrait d’optimiser les concentrations à appliquer, dans le but d’en améliorer les résultats. Dans cette étude prospective, nous avons évalué l’efficacité et la sécurité de l’axitinib en fonction de la dose administrée chez des patients atteints de carcinome métastatique des cellules rénales n’ayant pas reçu de traitement préalable.

Dans cette étude multicentrique de phase 2, randomisée en double aveugle, les patients ont été recrutés dans 49 centres de thérapie ambulatoire, en République Tchèque, Allemagne, Japon, Russie, Espagne et États-Unis. Les patients, atteints de carcinome métastatique des cellules rénales, n’ayant reçu aucun traitement préalable pour cette pathologie, ont reçu de l’axitinib à raison de 5 mg deux fois par jour pendant une période d’adaptation de 4 semaines. Les patients montrant une pression  artérielle de 150 / 90 mm Hg ou moins, exempts d’effets toxiques de grade 3 ou de grade 4 liés au médicament à l’étude, n’ayant pas nécessité de baisse de dose de traitements administrés, et n’ayant pas reçu plus de deux traitements différents contre l’hypertension pour deux semaines consécutives, ont été stratifiés selon leur statut de rendement établi par l’Eastern Cooperative Oncology Group -ECOG – (0 versus 1), puis répartis de manière aléatoire (1:1) pour être titrés avec  l’axitinib partant d’une posologie de 2 x 7 mg par jour à une posologie de 2 x 10 mg par jour (si tolérée) ou avec le placebo. Les patients ne satisfaisant pas aux critères d'inclusion, sont restés sans subir de titration. L’objectif principal de l’étude était de comparer les proportions de sujets montrant une réponse objective aux traitements entre les groupes de patients randomisés. Les analyses de sécurité ont été basées sur tous les patients recevant au moins une dose d’axitinib. (…).

Entre le 2 septembre 2009 et le 28 février 2011, nous avons recruté 213 patients, dont 112 ont été assignés de manière aléatoire soit au groupe titré axitinib (56 patients) soit au groupe titré placebo (56 patients). 91 patients n’étaient pas éligibles pour titration, et dix sont sortis de l’étude pendant la période d’adaptation. 30 patients (54%, Intervalle de Confiance [IC] 40 – 67) du groupe de titration axitinib ont montré une réponse objective au traitement, de même que 19 patients (34%, 22 – 48) dans le groupe de titration placebo (valeur unilatérale de p=0,019). 54 (59%, IC 95% 49 – 70) des patients non randomisés ont montré une réponse objective. Les événements indésirables de grade 3 ou plus, touts types confondus, chez les patients recevant un traitement étaient hypertension (dix [18%] des 56 du groupe titré axitinib versus cinq [9%] des 56 du groupe titré placebo versus 45 [49%] des 91 du groupe non – randomisé), diarrhée (sept [13%] versus deux [4%] versus huit [9%]), baisse de poids corporel (quatre [7%] versus trois [5%] versus six [7%]). Un événement indésirable grave ou plus, tous types confondus, ont été rapportés chez 15 (27%) patients dans le groupe de titré axitinib, 13 (23%) patients du groupe titré placebo, et 35 (38%) du groupe de patients non-randomisés. Les événements indésirables les plus graves relevés chez les 213 patients étaient progression de la maladie et déshydratation (huit chacun [4%], et diarrhée, vomissements, pneumonie, et baisse de l’appétit (quatre chacun [2%]).

La plus grande proportion de patients du groupe axitinib montrant une réponse au traitement objective soutient le concept d’ajustement de dose d’axitinib à administrer chez des patients sélectionnés, atteints d’un carcinome métastatique des cellules rénales. L’axitinib a montré une activité clinique, avec un profil de sécurité gérable, chez des patients n’ayant pas reçu de traitement au préalable pour cette maladie. Prof Brian I Rini MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 18 octobre 2013

Financement : Pfizer Inc.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Corps cétoniques comme métabolites pourvus d’une fonction de signalisation

La cétogénèse est une voie catabolique des acides gras qui aboutit à la formation de deux corps cétoniques: l'acétoacétate et le β-hydroxybutirate
Source iconographique et légendaire: http://www.facbio.com/content/index.php?option=com_content&task=view&id=33&Itemid=52

Le β-hydroxybutirate (βOHB), classé parmi les corps cétoniques, est considéré comme transporteur d’énergie depuis le foie vers les tissus périphériques pendant le jeûne ou l’exercice. Cependant, le βOHB exerce également sa fonction de signalisation par l’intermédiaire de récepteurs extracellulaires et agit comme inhibiteur endogène des histone deacetylases (HDACs). Ces récentes découvertes soutiennent une modèle selon lequel le βOHB agit comme lien vers l’environnement - dans ce cas le régime alimentaire - et l’expression des gènes par l’intermédiaire des modifications de la chromatine. Nous passons ici en revue la régulation et les fonctions des corps cétoniques, la relation existant entre les corps cétoniques et la restriction en apport calorique, et les implications de l’inhibition de HDAC par le corps cétonique βOHB dans le contrôle du métabolisme et dans les maladies liées au vieillissement. John C. Newman et Eric Verdin, dans Trends in Endocrinology and Metabolism – 908, publication en ligne en avant – première, 18 octobre 2013, sous presse

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Fonction sexuelle endocrine chez les porteuses de mutations BRCA 1/2 : étude cas – témoin

Détection d'anomalies chromosomiques tumorales
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/cancer/dossiers/cancer-du-sein

La pénétrance des mutations BRCA1/BRCA2 pour ce qui est de la prévalence du cancer du sein et/ou des ovaires, est particulièrement élevée chez les personnes qui en sont porteuses. La dérégulation des hormones sexuelles ainsi que la sensibilité altérée des organes cibles aux hormones, peut expliquer cette pénétrance organe – spécifique. Nous avons cherché à identifier les différences concernant la régulation hormonale entre les femmes porteuses des mutations BRCA1/2 (femmes BRCA1/2 positives) et les femmes BRCA1/2 négatives.

Nous avons étudié l’épaisseur de l’endomètre pour chaque jour du cycle menstruel (comme index de régulation hormonale) sur 393 clichés scanner provenant de 228 femmes intégrées dans l’étude « Étude de Dépistage du Cancer Ovarien Familial au Royaume Uni » - « UK Familial Ovarian Cancer Screening Study » (UK FOCSS)  dans le texte – identifiées comme porteuses de l’une des mutations et 1573 clichés scanner provenant de 754 femmes identifiées comme négatives pour ce qui est des mutations citées plus haut. Afin de quantifier les différences en épaisseur de l’endomètre, nous nous sommes focalisés sur les jours 10-14 et 21-26 ; et avons calculé l’aire sous la courbe. Nous avons ensuite comparé les titres sériques d’oestradiol et de progestérone mesurés au cours de ces jours spécifiquement, dans les mêmes groupes. Les titres sériques en oestradiol et progestérone lutéaux et folliculaires ont été groupés en quartiles, et les odds ratios (odd ratio : quotient entre la probabilité d’un événement et la probabilité de non-survenue de cet événement)*  ont été calculés à l’aide d’un programme de régression logistique.

L’épaisseur de l’endomètre pendant la phase folliculaire chez les porteuses de mutations, après ajustement pour l’âge et pour le jour spécifique du cycle menstruel, était plus élevé (odds ratio [OR] 1,11 ; IC 95% 1,03 – 1,20 ; p=0,0063) et l’épaisseur de l’endomètre pendant la phase lutéale plus faible (0,90 ; 0,83 – 0,98 ; p=0,027) chez les femmes porteuses des mutations que chez les femmes négatives pour ces mutations. Les titres médians en progestérone étaient de 121% plus élevés (p=0,00037) chez les femmes porteuses de mutations en comparaison des femmes non – porteuses ; les titres médians en oestradiol étaient de 33% plus élevés (p=0,007) – c.à.d que les femmes porteuses de mutations montraient des concentrations en progestérone sérique qui se situaient dans le premier quartile des concentrations mesurées dans groupe de contrôle (OR 8,0 ;  IC 95% 2,1 – 52,57 ; p=0,008).

Les femmes porteuses de mutations BRCA1/BRCA2 sont exposées à des titres plus élevés d’oestradiol et de progestérone – identifiés comme facteurs de risque pour le cancer du sein. Des titres plus élevés en oestradiol sont cohérents avec l’hypothèse d’un rôle dans la carcinogénèse de l’ovaire chez ces femmes. Nos résultats n’étaient pas corrélés avec la prise éventuelle de pilule contraceptive.  Prof Martin Widschwendter MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 17 octobre 2013

*note du traducteur (Source: http://www.medicalforum.ch/pdf/pdf_f/2010/2010-37/2010-37-129.PDF)

Financement : Eve Appeal, Union Européenne, Fonds de Recherche sur le Cancer du Royaume Uni, Institut National de la Santé des États – Unis d’Amérique.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Régulation micro-environnementale des métastases par les miRNAs

Synthèse d'un micro-ARN (miARN). A. Dans le noyau, le gène codant un miARN est transcrit par une ARN polymérase II (parfois III) en pri-miARN. Ce dernier est ensuite scindé par un complexe protéique associant une RNase de type Drosha III, une protéine de fixation des ARN, la DGCR8 et un ensemble d'autres protéines. Un pré-miARN est obtenu. Celui ci traverse ensuite le pore nucléaire pour arriver dans le cytoplasme. DGCR8: Di George critical rregion gene 8 (Omim 609030); Drosha: ribonuclease III nuclear (Omim 608828). B. Dans le cytoplasme, le pré-miARN est ensuite débarrassé de sa boucle ARN par le complexe Dicer. Un des deux brins est alors sélectionné pour devenir le miARN mature. Celui-ci est incorporé dans le complexe protéique RISC qui va guider le miARN vers sa cible ARNm et réprimer l'expression de ce dernier. RISC: micoRNA induced silencing complex; Dicer: helicase with RNA motif (ou helicase - MOI) (Omim 606241); AAA..A: queue de poly (A) de la partie 3' non codante des ARNm (ARN messagers). Dans Immuno-analyse et Biologie Spécialisée Volume 25, Issues 5-6, October-December 2010, Pages 219 - 240
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0923253210001080

Les microARNs miARNs sont une classe d’ARNs non codants qui soumettent à régulation la progression du cancer, plus spécialement dans les cas invasifs, notamment avec présence de métastases. Bien que de précédentes études dans le domaine des métastases aient surtout porté sur l’évaluation de l’impact des miARNs sur les propriétés intrinsèques des cellules cancéreuses ; de récents comptes rendus révèlent que les miARNs ont aussi la propriété de façonner les interactions existant entre les cellules cancéreuses et leur stroma associé. Dans cette revue, nous discutons des mécanismes connus à l’heure actuelle, par lesquels les miARNs exercent leur action micro-environnementale de métastatisation du cancer : les miARNs soumettraient à régulation l’expression de protéines liées aux membranes cellulaires et des protéines vouées à  sécrétion, ou encore par transmission directe desdits miARNs matures entre différents types cellulaires. La puissance supposée des interactions entre stroma et tumeur, médiées par les miARNs qui président à la régulation des métastases, suggère que les miARNs pourraient représenter une cible sur le plan thérapeutique. Yun Zhang, Penguyan Tang and Xia-Fan Wang, dans Trends in Cell Biology-1005, publication en ligne en avant-première, 11 octobre 2013

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Fardeau économique du cancer à travers l’Union Européenne: analyse des coûts basée sur les populations

Scanner du corps d'un patient pour évaluer la propagation du cancer. Cliché Centre d'Actualités de l'ONU
Source iconographique et légendaire: http://www.un.org/apps/newsFr/storyF.asp/storyF.asp?NewsID=28294&Cr=cancer&Cr1=#.UlzxptLd2TM

2,45 millions de personnes ont été diagnostiquées avec un cancer et 1,23 million en sont mortes en 2008 dans les 27 pays de l’Union Européenne (EU). Notre but était d’estimer le fardeau économique du cancer au niveau de l’EU.

À partir d’une analyse des coûts basée sur les populations, nous avons évalué le coût des cancers dans leur ensemble, ainsi que les coûts spécifiques induits par les cancers du sein, du colon et du rectum, du poumon, et de la prostate. Nous avons obtenu des données agrégées spécifiques par pays pour ce qui est de la morbidité, mortalité, et utilisation des ressources en soins à partir de sources internationales et nationales. Nous avons estimé les coûts des soins à partir des dépenses de soins primaires, pour les patients en ambulatoire, pour les patients hospitalisés ; ainsi que les dépenses en médicaments. De plus, nous avons estimé les coûts induits par les soins gratuits, prodigués par des proches ou des amis des patients (c'est-à-dire soin donné à titre informel), pertes de gains due à une mort prématurée, et coûts associés aux personnes salariées ayant quitté temporairement ou définitivement leur emploi du fait de la maladie.

Le coût du cancer en EU s’est élevé à 126 milliards d’€, les soins comptant pour 51,0 milliards d’€ (40%), en 2009. A travers l’EU, les coûts induits par le cancer étaient équivalents à une dépense de 102 € par citoyen ; avec des variations considérables selon les pays : de 16 € par personne en Bulgarie à 184 € par personne au Luxembourg. Les pertes de productivité dues aux morts prématurées se sont chiffrées à 42,6 milliards d’€ et les pertes de journées de travail à 9,43 milliards d’€. Les coûts des soins donnés à titre informel ont été évalués à 23,2 milliards d’€. Le cancer du poumon ont engendré les coûts économiques les plus élevés (18,8 milliards d’€ ; 15% du fardeau économique total du cancer), suivi par le cancer du sein (15,0 milliards ; 12%), le cancer colorectal (13,1 milliards ; 10%) et le cancer de la prostate (8,43 milliards ; 10%), et le cancer de la prostate (8,43 milliards ; 7%).

Nos résultats montrent des différences considérables entre les pays, d’où la nécessité de poursuivre plus avant les études. Ces données contribuent à une meilleure orientation des politiques de santé publique, nécessaires à la délivrance de soins aux malades du cancer abordables pour les systèmes de santé, et à la diffusion d’informations au public sur l’allocation effective  des fonds alloués à la recherche. Ramon Luengo-Fernandez DPhil et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 14 octobre 2013

Financement : Pfizer

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Chimiothérapie péri-opératoire FOLFOX4 + chirurgie versus chirurgie seule pour traitement de métastases resecables provenant d’un cancer colorectal (EORTC 40983): résultats à long terme d’une étude de phase 3, randomisée, contrôlée

Prise en charge macroscopique des métastases hépatiques d'adénocarcinome colorectal. Proposition d'échantillonnage des lésions. Un prélèvement par cm est conseillé. In Annales de Pathologie Volume 31, Issue 6, December 2011, Pages 427 - 432
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0242649811004469

De précédents résultats provenant de l’essai intergroupe EORTC 40983 ont montré qu’une chimiothérapie péri-opératoire à base de FOLFOX4 (acide folinique, fluorouracile, et oxaliplatine) augmente la survie sans progression de la maladie (PFS) en comparaison de la seule chirurgie chez des patients initialement atteints de métastases hépatiques provenant d’un cancer colorectal. Nous présentons ici les données globales de survie après suivi à long terme.

Pour cette étude de phase 3, randomisée, contrôlée, à groupes parallèles, ont été recrutés des patients hospitalisés dans 78 établissements situés en Europe, Australie, et Hong Kong. Les patients éligibles, âgés de 18-80 ans atteints d’un cancer colorectal confirmé par histologie, et porteurs de quatre métastases hépatiques au plus, ont été assignés de manière aléatoire (1:1) a une chimiothérapie péri-opératoire FOLFOX4 ou une chirurgie seule. Le protocole FOLFOX4 était constitué de six cycles de 14 jours d’oxaliplatine à raison de 85 mg/m², d’acide folinique à raison de 200 mg/m² de forme DL ou 100 mg/m² de forme L + bolus aux jours 1-2, fluorouracile à raison de 400 mg/m² (bolus) + 600 mg/m² (par perfusion continue sur 22 h), avant et après chirurgie. Les patients ont été randomisés de manière centralisée par minimisation, et stratifiés selon leur centre d’origine, évaluation du score de risque, et chimiothérapie adjuvante préalablement administrée en parallèle de la chirurgie primaire du cancer colorectal. Cet essai était un essai ouvert. L’analyse de la survie globale s’est effectuée par intention de traiter chez tous les patients randomisés qui se sont vus assigner à un protocole donné. (…).

Entre le 10 octobre 2000 et le 5 juillet 2004, 364 patients ont été assignés de manière aléatoire à un groupe de traitement (182 patients dans chaque groupe, dont 171 par groupe étaient éligibles et dont 152 par groupe ont subi une résection). Après la période médiane de suivi de 8,5 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 7,6 – 9,5), 107 (59%) patients dans le groupe chimiothérapie péri-opératoire étaient décédés versus 114 (63%) dans le groupe chirurgie seule (HR 0,88 ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 0,68 – 1,14 ; p=0,34). Chez tous les patients randomisés et assignés à un protocole, la durée médiane de survie était de 61,3 mois (IC 95% 51,0 – 83,4) dans le groupe chimiothérapie péri-opératoire et de 54,3 mois (41,9 – 79,4) dans le groupe chirurgie seule. La survie globale à 5 ans était de 51,2% (IC 95% 43,6 – 58,3) dans le groupe chimiothérapie péri-opératoire versus 47,8% (40,3 – 55,0) dans le groupe chirurgie seule. Deux patients dans le groupe chimiothérapie péri-opératoire et trois patients dans le groupe chirurgie seule ont succombé au protocole de chirurgie, et un patient dans le groupe chimiothérapie péri-opératoire est décédé, du fait probablement d’une toxicité du traitement prévu par le protocole.

Nous n’avons pas trouvé de différence entre chimiothérapie péri-opératoire FOLFOX4 et chirurgie seule pour ce qui de la survie globale des patients atteints de métastases hépatiques resecables en provenance d’un cancer colorectal. Cependant, le bénéfice de PFS préalablement noté signifie qu’une chimiothérapie péri-opératoire FOLFOX4 devrait rester le traitement de référence pour cette population de patients. Prof Bernard Nordlinger MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en en ligne en avant – première, 11 octobre 2013

Financement : Norwegian and Swedish Cancer Societies, Cancer Research UK, Ligue Nationale Contre Le Cancer, US National Cancer Institute, Sanofi-Aventis

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Indications structurelles relatives à l’initiation de la transcription par la RNA polymérase II

L’initiation de la transcription sur un promoteur humain implique plusieurs facteurs de transcription, connus sous les noms de TFIIA, TFIIB, TFIID, TFIIE, TFIIF, TFIIH et TFIIJ en plus de la RNA polymérase II elle-même.

Au centre de ce mécanisme initial, il y a l’association de TBP, la sous-unité reconnaissant le DNA du facteur TFIID, avec la boîte TATA du promoteur. L’adjonction successive de TFIIB et de RAP30, petite sous-unité de TFIIF, sont ensuite nécessaires pour la fixation de la polymérase et déterminent à la fois le brin transcrit et le sens de la transcription. A ce complexe DNA-TFIID-TFIIB-RAP30-polymérase II, s’ajoutent encore successivement la grand sous-unité de TFIIF (RAP74), TFIIE et TFIIH. Alors la transcription peut commencer si les ribonucléosides substrats sont présents.

Le complexe d’initiation de la transcription recouvre une séquence d’environ 100 nucléotides du brin antisens du DNA. TFIIH provoque l’ouverture et le déroulement partiel de la double hélice à cet endroit.

La transcription commence à environ 22 nucléotides de la boîte TATA en direction opposée à celle des éléments GC-CAAT et se poursuit en remontant le brin antisens en direction de son extrémité 5’.

La formation de ce complexe est activée ou inhibée par les facteurs trans-régulateurs liés aux séquences cis-régulatrices du même promoteur.

Source iconographique et légendaire: http://www.chups.jussieu.fr/polys/biochimie/BMbioch/POLY.Chp.4.12.html

La régulation de la transcription est l’une des étapes les plus importantes dans le contrôle de l’identité, de la croissance, de la différentiation et du développement cellulaires. Beaucoup de voies de signalisation contrôlant ces processus ciblent les mécanismes fondamentaux à la base de la transcription ; qui, pour ce qui est des gènes codant pour des protéines, sont représentés par la l’ARN polymérase II (Pol II) et les facteurs généraux de transcription (GTFs). De nouvelles études sur la structure, les mécanismes d’assemblage de base et des modes d’interaction avec les complexes promoteurs et activateurs de l’ADN fournissent des éclairages très importants sur les étapes précoces des processus d’initiation, de liaison au niveau du génome entier, et sur la conservation des mécanismes concernant les Pols nucléaires et archéales. Ici, nous passons en revue les récents développements par la dissection de l’architecture du la machinerie Pol II de base, en nous concentrant sur les étapes précoces et soumises à régulation de l’initiation de la transcription. Sebastian Grünberg et Steven Hahn, dans Trends in Biochemical Sciences – 1018, publication en ligne en avant – première, 11 octobre 2013

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Hypogonadisme masculin

Régulation hypothalamohypophysaire shématique des fonctions endocrines et exocrines de l'homme adulte. LH: luteinising hormone; FSH: follicle stimulating hormone; ABP: androgene binding protein (synthèse sertolinienne); TeBG: testicular binding globuline (synthèse hépatique). In Annales d'Urologie, Volume 41, Issue 3, June 2007, Pages 127 - 133
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0003440107000162

L’hypogonadisme est un syndrome clinique qui résulte d’une incapacité à  produire de la testostérone à concentrations physiologiques, du sperme en quantités suffisantes, ou les deux. L’hypogonadisme peut provenir d’une pathologie du testicule (hypogonadisme primaire) ou d’un disfonctionnement de l’axe hypothalamo-hypophysaire (hypogonadisme secondaire). Les tableaux cliniques varient selon le moment de l’apparition de la déficience androgénique, si les troubles constatés relèvent d’un défaut de production de testostérone ou d’une spermatogenèse altérée, en fonction des facteurs génétiques associés et/ou de l’existence d’un historique de thérapie androgénique. Le diagnostic clinique de l’hypogonadisme est établi sur la base de signes et symptômes en relation avec une déficience en androgènes et des concentrations en testostérone sérique matinale basses à plusieurs reprises. Plusieurs thérapies de remplacement de la testostérone ont été approuvées pour le traitement de ce syndrome ; ces dernières doivent être d’abord sélectionnées selon la préférence du patient, leur coût, leur disponibilité, et leurs propriétés propres à leur formulation spécifique. Les contre-indications à une thérapie de remplacement  de la testostérone incluent les cancers de la prostate et du sein, l’insuffisance cardiaque non contrôlée, les affections graves du bas appareil urinaire, et l’érythrocytose.  Dr Shezad Basaria, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 10 octobre 2013

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Interleukine 2 à faible dose chez des patients atteints de diabète de type 1: une étude en double – aveugle de phase 1/2 contrôlée par placebo

Principales étapes d'isolement d'îlots pancréatiques humains. Pour utilisation en thérapie du diabète de type 1. In Médecine Nucléaire Volume 34, Issue 10, October 2010, Pages 589 - 596
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0928125810002172

L’équilibre inadéquat entre cellules T effectrices et cellules T régulatrices (T_reg / T_eff) joue un rôle central dans le développement des maladies auto-immunes, diabète de type  1 inclus. Nous avons montré précédemment que l’interleukine 2 (IL2) administrée à faible dose avait pour propriété d’induire l’expansion et l’activation des cellules T_reg, de même qu’une amélioration clinique chez les patients atteints de vascularite induite par le virus à hépatite C. Notre but était d’établir quelles seraient les faibles doses d’IL2 administrables en toute sécurité, permettant d’induire les cellules T_reg chez les patients atteints de diabète de type 1, considérant que : (1) le diabète de type 1 pourrait être lié à une altération des voies d’activation IL2/IL2R ; (2) l’activation des cellules T_eff pathogéniques pourraient exacerber la maladie ; et (3) la sécurité d’administration d’IL2 à faible dose reste inconnue dans les cas de diabète de type 1.

Cette étude était un essai monocentrique de phase 1 / 2. 24 patients adultes (18 – 55 ans) atteints d’un diabète de type 1 insulino — dépendant patent et porteurs d’au moins d’un autoanticorps lié au diabète ont été recrutés et répartis de manière aléatoire (ratio 1 :1 :1 :1 ; liste de randomisation générée par ordinateur en blocs de 4) pour recevoir le placebo ou IL2 à raison de 0,33 MIU / jour, ou 1 MIU / jour ou 3 MIU / jour sur une session de 5 jours ; les patients ont été suivis sur une durée de 60 jours. Ni les investigateurs ni les participants n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal mesuré était le changement en [T_reg] , mesuré par cytométrie, et exprimé en pourcentage de cellules T CD4+, du jour 1 au jour 60. (…).

Six patients ont été assignés à chaque groupe entre le 1^er juin 2011 et le 3 février 2012. IL2 a été bien toléré à toutes les doses  administrées, sans événements indésirables graves. Cependant , une association dose – réponse a été notée concernant les événements indésirables non graves, pendant la phase de traitement (jours 1-6) ; un patient dans le groupe placebo, trois patients dans le groupe 0,33 MIU, cinq patients dans le groupe 1 MIU, et six patients dans le groupe 3 MIU ont montré des événements indésirables non graves. Les événements indésirables les plus communs dans la phase de traitement étaient des réactions à l’injection (aucun patient placebo versus trois patients avec 0,33 MIU et 1 MIU versus deux patients avec 3 MIU), des syndromes de type grippal (aucun patient placebo versus un patient avec 0,33 MIU et 1 MIU versus quatre patients avec 3 MIU). Après la phase de traitement, les événements indésirables n’ont pas montré de différence entre les groupes. IL2 n’a pas induit de changements délétaires pour ce qui est des paramètres liés au métabolisme du glucose. IL2 a provoqué une augmentation dose dépendante dans la proportion de cellules T_reg, significative à toutes les doses en comparaison du placebo (augmentation moyenne chez les placebo 0,5% [Déviation Standard (SD) 0,4] ; 0,33 MIU 2,8% [1,2] ; p=0,0039 ; 1 MIU 3,9% [1,8] ; p=0,0039 ; 3 MIU 4,8% [1,9] ; p=0,0039).

Nous avons défini une dose d’IL2 à la fois bien tolérée et efficace sur le plan immunitaire à appliquer en thérapie et prévention du diabète de type 1, qui pourrait être pertinente pour utilisation dans le traitement d’autres troubles pour lesquels une augmentation des cellules T_reg serait souhaitable.  Prof Agnès Hartemann et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant – première, 8 octobre 2013

Financement : Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, INSERM, et Université Pierre et Marie Curie

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Efficacité et sécurité de l’hormone parathyroïdienne humaine recombinante (1-84) dans l’hypoparathyroïdie (REPLACE) : une étude de phase 3 en double – aveugle, randomisée et contrôlée par placebo

Environnement anatomique de la glande parotide.
Source iconographique: www.univ-brest.fr
 

L’hypoparathyroïdie a pour réslutats une altération de l’homéostasie minérale, incluant hypocalcémie et hyperphosphatémie. Les traitements,  comprenant du calcium à doses élevées et de la vitamine D administrés per os, n’ont pas pour effet le contrôle adéquat et consistant des index biochimiques, et peuvent ainsi mener à de sérieuses complications à long terme. Notre but était d’étudier l’efficacité, la sécurité et la tolérance de l’administration monoquotidienne de  parathormone humaine recombinante 1-84 (rhPTH[1-84]) chez des adultes atteints d’hypoparathyroïdie.

Dans cette étude de phase 3, randomisée, en double-aveugle et contrôlée par placebo (REPLACE), nous avons recruté des patients atteints d’hypoparathyroïdie (durée ≥18 mois) âgés de 18 à 35 ans provenant de 33 sites situés dans huit pays. Après une période d’optimisation, au cours de laquelle les doses de calcium et la vitamine D active administrées de manière à atteindre des doses sériques correctes, corrigées en fonction de l’albumine ; les patients ont été répartis de manière aléatoire (2:1) par un système vocal interactif pour recevoir 50 μg par jour de rhPTH (1-84) ou le placebo pendant 24 semaines. La vitamine D active et le calcium ont progressivement diminué, les doses de rhPTH (1-84) ont pu simultanément être augmentées progressivement de 50 μg à 75 μg, et ensuite 100 μg (semaines 0-5). Le critère principal mesuré était la proportion de patients ayant atteint une diminution de 50% des doses de calcium et de vitamine D active administrés per os à partir des doses administrées au départ; tout en maintenant une concentration en calcium plus grande ou équivalente aux concentrations observées à la ligne de base – et plus petite ou égale à la dose limite définie comme normale. Les résultats obtenus ont été analysés sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 23 juin 2009 et le 28 février 2011, 134 patients éligibles ont été recrutés et répartis de manière aléatoire pour recevoir le rhPTH(1-84) ou le placebo (n=44). Six patients du groupe rhPTH (1-84) et sept patients du groupe placebo sont sortis de l’étude avant la fin. 48 (53%) patients du groupe rhPTH (1-84) ont atteint les critères d’efficacité du traitement en comparaison d’un patient (2%) du groupe placebo (différence de pourcentage : 51,1% ; intervalle de confiance – IC – 95% 39,9 – 62,3 ; p<0,0001). La proportion de patients  ayant présenté au moins un événement indésirable était similaire entre les deux groupes (84[93%] patients dans le groupe rhPTH[1-84] versus 44 [100%] dans le groupe placebo), l’hypocalcémie, les spasmes musculaires, les paresthésies, les maux de tête et les nausées étant les événements indésirables les plus communs. La proportion de patients présentant des événements indésirables graves était également similaire entre les deux groupes rhPTH(1-84) ; (dix [11%] patients) et le groupe placebo (quatre [9%] patients).

L’administration en ambulatoire de 50 μg, 75 μg, ou 100 μg par jour de rhPTH(1-84) par voie sous cutanée, est efficace et bien tolérée comme thérapie PTH de remplacement chez des patients atteints d’hypoparathyroïdie. Dr Michael Mannstadt MD et al, in The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant – première, 7 octobre 2013

Financement : NPS pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Pitolisant versus placebo ou modafinil chez des patients atteints de narcolepsie : un essai en double aveugle, randomisé

La narcolepsie est une maladie rare (<1/2000 personnes). Il s'agit d'une maladie du sommeil chronique très handicapante dont l'origine à ce jour reste incertaine.
Source iconographique et légendaire: http://www.montp.inserm.fr/u1061/SiteU1061/cnrnh/web/narcolepsie.html

La narcolepsie se traduit par une somnolence diurne excessive (EDS) et une catalepsie. Les neurones à histamine sont cruciaux pour le maintien de l’état d’éveil. Nous avons étudié la sécurité et l’efficacité et du pitolisant (précédemment nommé BF2.649), un agoniste inverse du récepteur à histamine h3, activateur de ces neurones, chez des patients atteints de narcolepsie.

Pour cette étude en double aveugle, randomisée sur groupes parallèles et contrôlée, nous avons recruté des patients atteints de narcolepsie provenant de 32 centres de traitement des troubles du sommeil, situés dans cinq pays européens. Les patients étaient éligibles s’ils étaient âgés de 18 ans et plus, s’ils n’avaient pas pris de psychostimulants au cours des 14 jours – au minimum – précédents, et s’ils étaient atteints d’EDS (définie par un score d’au moins 14 sur l’échelle de somnolence diurne d’Epworth - ESS -). Nous avons réparti les patients de manière aléatoire pour recevoir le pitolisant, le modafinil, ou le placebo (1 :1 :1) à l’aide d’une séquence de randomisation générée par ordinateur. Le traitement a été administré sur une durée de 8 semaines : trois semaines à dose modulable selon le jugement de l’investigateur (10 mg, 20 mg, 40 mg / jour de pitolisant ; 100 mg, 200 mg ou 400 mg / jour de modafinil) suivi par 5 semaines de traitement à dose fixe. Les patients prenaient 4 comprimés selon le plan à double placebo de l’étude, afin d’en assurer le caractère aveugle. Pour l’analyse primaire de l’étude, effectuée sur population en intention de traiter, nous avons évalué la supériorité de pitolisant versus placebo, ainsi que la non-infériorité de pitolisant versus modafinil. (…).

Entre le 26 mai 2009 et le 30 juin 2010, nous avons sélectionné 110 patients, dont 95 étaient éligibles et donc randomisés pour recevoir le traitement. Ainsi, 30 patients ont reçu le placebo, 32 patients le piltolisant, et 33 le modafinil. Sur la période de 8 semaines du traitement, les scores ESS moyens ont diminué : -3,4 (déviation standard [DS] 4,2 dans le groupe placebo), -5,8 (6.2) dans le groupe pitolisant, et -6,9 (6,2) dans le groupe modafinil. Notre analyse primaire intergroupe des scores ESS moyens  (ajustés par rapport à la ligne de base) a montré une supériorité du pitolisant par rapport au placebo (différence : -3,0 ; Intervalle de Confiance – IC – 95% -5,6 à -0,4 ; p=0,024), mais pas la non-infériorité par rapport au modafinil (différence : 0,12 ; IC 95% -2,5 à 2,7 ; p=0,250). Nous avons enregistré 22 événements indésirables avec le pitolisant, 26 avec le modafinil, et dix avec le placebo (douleur abdominale, comportement anormal, symptômes de sevrage ressemblant à ceux observés avec les amphétamines, lymphoadénopathie, et troubles de l’oreille interne).

Le pitolisant, administré à des doses jusqu’à 40 mg, a provoqué un effet sur l’EDS en comparaison du placebo, et bien toléré en comparaison du modafinil. Si ces résultats sont étayés par de futures études, le pitolisant pourrait représenter une option nouvelle de traitement chez les patients atteints de narcolepsie. Prof Yves Dauvilliers MD et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant – première, 7 octobre 2013

Financement : Bioprojet, France

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Lapatinib comme élément d’une thérapie néoadjuvante pour le cancer du sein HER2-positif opérable (NSABP protocol B-41): une étude de phase 3 ouverte et randomisée

Statut HER2. a: immunohistochimie: Marquage membranaire circonférentiel et intense traduisant la surexpression de la protéine membranaire HER2 (Score 3+). Absence de marquage des canaux mammaires bénins (témoin interne de spécificité); b: FISH (hybridation in situ fluorescente) du même cas montrant une amplification du gène HER2 représenté par des spots rouges. Formation de clusters (amas) de plus de dix spots (copies de HER2) par noyau de cellule tumorale. In Journal de Radiologie Diagnostique et Interventionnelle, disponible en ligne 6 juin 2013, sous presse
Source iconographique et légendaire:  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211570613001896

Pour cette étude de phase 3, ouverte et randomisée, nous avons recruté des femmes âgées de 18 ans et plus, présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, atteintes d’un cancer du sein HER2-positif opérable. Chacune d’entre elles a reçu quatre cycles de doxorubicine standard à raison de 60 mg/m² et de cyclophosphamide à raison de 600 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1 toutes les 3 semaines, suivis de quatre cycles hebdomadaires de paclitaxel (80 mg/m²) par voie intraveineuse aux jours 1, 8, et 15 toutes les 4 semaines. En addition du paclitaxel, les patientes ont reçu soit le trastuzumab (bolus de 4 mg / kg, puis 2 mg / kg, par voie intraveineuse) toutes les semaines jusqu’à l’intervention chirurgicale, le lapatinib (1 250 mg per os / jour) jusqu’à l’intervention chirurgicale, ou le trastuzumab hebdomadaire + lapatinib (750 mg per os / jour) jusqu’à chirurgie. Après la chirurgie, toutes les patientes ont reçu du trastuzumab pour achever les 52 semaines de thérapie ciblée HER2. La randomisation (1:1:1) a été effectuée centralement par stratification par taille de la tumeur, statut clinique ganglionnaire et hormone-récepteur, et l’âge. Le critère primaire mesuré était la réponse pathologique complète du sein ; l’analyse des résultats étant effectuée sur la population en intention de traiter. (…).

Le recrutement des patientes a commencé le 16 juillet 2007 pour s’achever le 30 juin 2001 ; 529 femmes ont été enrolées dans cet essai. 519 patientes ont pu se voir déterminer leur réponse pathologique. La réponse pathologique complète du sein a été notée chez 93 (52,2% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 44,9 – 59,5) des 177 patientes dans le groupe trastuzumab, 91 (53,2% ; 45,4 – 60,3) des 171 patientes du groupe lapatinib (p=0,9852) ; et 106 (62,0% ; 54,3 – 68,8) des 171 patientes du groupe combinaison (p=0,095). Les effets toxiques de grade 3 et 4 les plus communément rencontrés étaient neutropénie ([29 [16%] patientes dans le groupe trastuzumab [de grade 4 chez cinq patientes (3%), 28 [16%] dans le groupe lapatinib, [de grade 4 chez huit patientes (5%), et 29 [17%] dans le groupe combinaison, [grade 4 chez neuf patientes (5%)]) et diarrhée de grade 3 (quatre [2%] patientes dans le groupe trastuzumab, 35 [20%] dans le groupe lapatinib, et 46 [27%] dans le groupe combinaison ; p<0,0001). Des événements d’insuffisance cardiaque congestive de classe III et de classe IV – définis selon les critères de la New York Heart Association – sont apparus chez sept (4%) patientes dans le groupe trastuzumab, sept (4%) dans le groupe lapatinib, et un (<1%) dans le groupe combinaison ; p=0,185).

Le remplacement du lapatinib par le trastuzumab, en combinaison avec la chimiothérapie, a eu pour résultats des pourcentages similaires en termes de réponse pathologique complète.  Une combinaison d’une thérapie ciblée HER2 a produit une réponse pathologique complète plus importante en pourcentages que la thérapie ciblée HER2 donnée en traitement unique – non significative toutefois - . Ces résultats vont de pair avec les résultats provenant d’autres études. Des essais sont en cours pour approfondir plus avant ces résultats obtenus sur traitement adjuvant. Prof André Robidoux MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 4 octobre 2013

Financement : Glaxosmithkline

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ