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mercredi 29 mars 2017

#thelancetinfectiousdiseases #malaria #Plasmodiumfalciparum #mefloquine #DSM265 Sécurité, tolérance, pharmacocinétique, et activité Du nouvel antimalarique DSM265 à longue durée d’action : première étude randomisée de phase 1a/1b en deux parties effectuée chez l’homme

Plamodium falciparum
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Plasmodium_falciparum_01.png
Le DSM265 est un nouvel antimalarique qui inhibe le dihydrooroate déshydrogénase, un enzyme essentiel pour la synthèse des pyrimidines. Nous avons étudié la sécurité, la tolérance, et la pharmacocinétique du DSM265 ; et avons testé son activité antimalarique.

Des participants sains, âgés de 18 ans à 55 ans, ont été recrutés dans cette étude en deux parties; 1ère partie : étude à dose unique ascendante (de 25 mg à 1 200 mg), en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo; 2ème partie : étude ouverte, randomisée, contrôlée, à comparateur actif, dans laquelle les participants ont été inoculés avec le vecteur de la malaria Plasmodium falciparum à l’étape sanguine (IBSM) et traités avec DSM265 (150 mg) ou mefloquine (10 mg/kg). Les critères principaux d’évaluation de l’étude étaient la sécurité du DSM265, la tolérance, et la pharmacocinétique. Les tableaux de randomisation étaient créés à l’aide d’un système automatisé validé. (…).

Dans la première partie de l’étude, 73 participants ont été recrutés entre le 12 avril 2013 et le 14 juillet 2015 (DSM265, n=55 ; placebo, n=18). Pour ce qui est de la deuxième partie, neuf participants ont été recrutés entre le 30 septembre et le 25 novembre 2013 (DSM265 150 mg, n=7 ; mefloquine 10 mg/kg, n=2). Au cours de la première partie, 117 événements indésirables ont été rapportés ; aucun événement indésirable grave lié aux médicaments n’a été relevé. L’événement indésirable lié aux médicaments le plus fréquemment relevé était céphalée.
La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) de DSM265 s’est échelonnée entre 1 310 ng/mL et 34 800 ng/mL et elle était atteinte à un temps moyen (tmax) situé entre 1.5 h et 4 h, avec une demi-vie d’élimination moyenne se situant entre 86 h et 118 h. Dans la deuxième partie, le taux de réduction parasitaire à 48 h - exprimé comme log10 ratio de réduction parasitaire à 48 h - était de 1.55 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.42-1.67) dans le groupe recevant DSM265 150 mg et de 2.34 (2.17-2.52) dans le groupe mefloquine 10 mg/kg, correspondant à une demi-vie d’élimination de 9.4 h (8.7-10.2) et de 6.2 h (5.7-6.7) respectivement. La concentration inhibitrice minimale moyenne du DSM265 dans le sang était estimée à 1 040 ng/mL (éventail de concentration : 552 - 1 500), résultant en une valeur prédite de dose unique efficace de 340 mg. Le taux d’élimination du parasite était significativement plus élevé chez les participants recevant la mefloquine que chez ceux recevant le DSM265 (p<0.0001).

Un bon profil de sécurité, une demi-vie d’élimination longue, et un effet antimalarique du DSM265 avéré soutiennent le développement de ce composé comme médicament associé dans le traitement antimalarique combiné à dose unique. Prof James S McCarthy, MD, et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant-première, 28 mars 2017.

Financement : Wellcome Trust, Département du Développement International du Royaume – Uni, Fonds Global Health Innovative, Fondation Bill & Melinda Gates

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

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