#cell #nutrition #rattusnorvegicus #vieillissementRestriction Calorique, Reprogrammation du Paysage Transcriptionnel sur Cellule Unique et Vieillissement chez Rattus Norvegicus

Y-AL, O-AL, O-CR = lignées de rats
Lifespan = Durée de vie - Longévité
Senescence markers = Marqueurs de sénescence
Cell atlas = Atlas cellulaire
Cell proportion = Proportion des cellules
Gene expression = Expression génique
Cell-cell communication = Communication intercellulaire
Aging = Vieillissement
Inflammation = Inflammation
Caloric restriction (CR) = Restriction calorique (RC)

Le vieillissement cause un déclin fonctionnel dans tous les tissus corporels qui peut être ralenti par la restriction en calories (RC). Cependant, les profils cellulaires et les signatures du vieillissement, de même que ceux améliorés par la RC, restent à clarifier. 

Dans cet article, nous rendons compte de la construction d’un atlas transcriptomique au niveau de la cellule unique dans son entièreté, dans tous les tissus du rat vieillissant et soumis à RC. 

La RC a eu pour effet d’atténuer les changements dus au vieillissement : composition cellulaire, expression génique, et régulation des réseaux transcriptionnels cardinaux. (…). La RC a également eu pour effet d’inverser l’altération de l’écosystème immunitaire due au vieillissement. Les calculs de prédictions réalisés par ordinateur ont révélé, en outre, que les schémas de communication intercellulaire observés au cours du vieillissement, à savoir interactions ligand-récepteur pro-inflammatoires, étaient inversées par la RC. 

Nos travaux dressent un paysage transcriptionnel associé au vieillissement et à la RC chez les mammifères, au niveau de la cellule unique dans plusieurs types de tissus ; amplifient notre compréhension de la robustesse de la RC dans son intervention géroprotectrice; et dévoilent en quoi une intervention métabolique peut agir sur le système immunitaire pour en modifier le processus de vieillissement. Shuai Ma, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 27 février 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #gefapixant #touxrefractaire Gefapixant, un antagoniste du récepteur P2X3, pour le traitement de la toux chronique réfractaire ou inexpliquée : essai de phase 2b randomisé, en double – aveugle, contrôlé, à groupes parallèles

Personne souffrant de toux chronique (bronchectasie productrice de mucus)
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Depiction_of_a_person_suffering_from_Bronchiectasis.png

Le gefapixant est antagoniste du récepteur P2X3 qui s’est montré prometteur pour le traitement de la toux chronique réfractaire ou inexpliquée. Le but de cette étude était d’évaluer l’efficacité du gefapixant en comparaison du placebo après 12 semaines de traitement d’une toux chronique réfractaire ou d’une tous chronique inexpliquée.

Nous avons réalisé une étude de phase 2b d’une durée de 12 semaines, randomisée, en double-aveugle et contrôlée chez des patients en ambulatoire, atteints de toux chronique réfractaire ou d’une toux chronique inexpliquée, âgés de 18 ans à 80 ans, recrutés dans 44 centres de soins primaires en pneumologie ou allergologie situés au Royaume – Uni et aux États – Unis. Les patients éligibles étaient atteints de toux chronique réfractaire ou inexpliquée durant une période d’un an ou plus sans anomalie pulmonaire détectable par radiographie, présentant au recrutement une toux d’une intensité mesurée à 40 mm ou plus sur une échelle mesurant 100 mm au total. Les patients étaient répartis de manière aléatoire pour recevoir le placebo ou l’une des trois doses (7.5 mg, 20 mg, ou 50 mg) de gefapixant, deux fois par jour per os, chaque jour sur une période de 84 jours ; les visites sur le site d’investigation étaient réalisées aux jours 1, 28, 42, 84, et 85. Le calendrier de randomisation était généré par ordinateur à l’aide d’une algorithme par permutation de blocs mis au point par Advance Research Associates (Santa Clara, Ca, USA). Ni les patients, ni personnel impliqué dans la mise en œuvre et l’interprétation de l’étude, n’avaient accès au tableau de randomisation et d’attribution des traitements (produit à l’étude versus placebo). Le critère principal était le changement de fréquence de la toux ajustée au placebo après 12 semaines en comparaison avec la ligne de base, évaluée sur l’ensemble d’analyse intégral, sous-ensemble de la population en intention de traiter. Les évènements indésirables étaient relevés, et l’innocuité de l’essai était évaluée chez tous les patients recevant une dose ou plus du médicament à l’étude. (…).

Entre le 21 décembre 2015 et le 26 juillet 2016, 253 patients ont été répartis au hasard dans les groupes recevant le placebo (n=63), gefapixant 7.5 mg (n=64), gefapixant 20 mg (n=63), ou gefapixant 50 mg (n=63) deux fois par jour. La moyenne d’âge des patients était de 60.2 (Déviation Standard [DS] 9.9) ans et 193 (76%) étaient des femmes. À 12 semaines, la moyenne géométrique de fréquence de la toux était de 18.2 toux par h (DS 3.1) avec le placebo, de 14.5 toux par h (3.7) avec 7.5 mg, de 12.0 toux par h (4.2) avec 20 mg, et de 11.3 toux par (2.8) avec 50 mg de gefapixant. Le pourcentage de changement relatif par rapport au placebo était de -22.0% (de -41.8 à 4.6 ; p=0.097) avec 7.5 mg, de -22.2% (de -42.2 à 4.3 ; p=0.093) avec 20 mg, et -37.0 % (Intervalle de Confiance [IC] 95% de -53.3 à -14.9 ; p=0.0027) avec 50 mg de gefapixant. La dysgueusie était l’événement indésirable le plus communément rencontré, survenant chez trois (5%) patients recevant le placebo, six (10%) recevant le gefapixant 7.5 mg, 21 (33%) recevant le gefapixant 20 mg, et 30 (48%) recevant le gefapixant 50 mg.

Le ciblage du récepteur purinergique P2X3 avec le gefapixant dosé à 50 mg deux fois par jour a significativement réduit la fréquence de la toux chez les patients atteints de toux chronique réfractaire ou toux chronique inexpliquée après 12 semaines de traitement, en comparaison du placebo. La poursuite du développement du gefapixant est justifiée pour le traitement de la toux chronique. Prof Jaclyn A Smith PhD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 25 février 2020

Financement : Afferent Pharmaceuticals (acquisition de Merck & Co., Inc., Keniworth, HJ, USA).

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ      

#trendsinecologyandevolution #chat #anthropocène Nos Compagnons Sauvages : les Chats Domestiques à l’Ère de l’Anthropocène

Les nombreuses vies des chats de l'Anthropocène*

(A) Les plupart des chats sous protection d’un propriétaire sont, dans les sociétés post-industrielles, principalement des animaux de compagnie. (B) Quelques chats, particulièrement dans les zones rurales, conservent leur rôle de gestionnaires des nuisibles résidants. (C) Dans certaines régions, les chats sauvages sont, dans les zones naturelles, soumis au contrôle en qualité d’espèce invasive non native, du fait de leurs effets délétères sur la faune indigène. (D) Globalement, les chats errants ou menant une vie moitié sauvage – moitié domestique, vivent dans et autour de colonies humaines, formant souvent eux-mêmes des colonies animales urbaines.  

Les chats partagent une longue histoire avec les êtres humains ; toutefois, ils se distinguent des autres espèces domestiquées par leur remarquable indépendance comportementale et reproductrice vis-à-vis des hommes. Dans beaucoup de sociétés, le chat arbore un statut liminal, domestique et sauvage à la fois. Un effet adaptatif de poussée et de traction, entre des traits de caractère sauvages et domestiques est en correspondance avec les rôles doubles de compagnons et de "gestionnaires" des nuisibles. (…). En allant même plus loin, nous devons admettre que les chats ne sont pas uniquement des animaux de compagnie ou des nuisibles, mais bel et bien un élément central des sociétés humaines avec une importante, et souvent adverse, influence sur les écosystèmes. Développer une écologie collaborative, avec des relations homme-animal domestique liées aux processus écologiques, permettra une gestion durable de cette camaraderie sauvage. Sarah L. Crowley, et al, dans Trends in Ecology & Evolution, publication en ligne en avant-première, 22 février 2020

*Cliquer sur l'image pour en obtenir la définition optimale - note de l'éditeur de ce "post"

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsincellbiology #radeaulipidique Radeaux Lipidiques : les Controverses Résolues, les Mystères Persistent

Des Interactions Lipidiques Différentielles Sont la Force Motrice des Organisations Latérales

(A) Les lipides saturés et le cholestérol interagissent plus favorablement entre eux qu’avec les lipides insaturés. (B) Collectivement, ces interactions différentielles orientent la tendance entropique vers une organisation aléatoire. Lorsque les interactions variées représentent le phénomène de réorganisation prédominant, des domaines latéraux stables sont formés. 

L’hypothèse des radeaux lipidiques émet le postulat selon lequel les interactions lipides-lipides peut organiser latéralement des membranes biologiques en domaines aux structures, compositions et fonctions distinctes. Cette proposition a de la même manière exalté et frustré la recherche dans le domaine des membranes pendant des décennies. Alors que les principes physicochimiques qui sous-tendent les domaines générés par les lipides ont été explorés et bien compris, l’existence et la pertinence de tels domaines dans les cellules reste énigmatique, malgré des recherches effectuées sur des décennies. Ici, nous passons en revue les fondements conceptuels de l’hypothèse du radeau et procédons à des discussions critiques des données cellulaires se contredisant mutuellement, en nous focalisant sur la composition, les propriétés et l’existence même des radeaux lipidiques restant irrésolues. Finalement, nous soulignons les récentes avancées qui pourraient résoudre les controverses existantes et suggérons des approches générales permettant de d’aller au-delà de la seule question de l’existence des radeaux, jusqu’à la compréhension de leur signification physiologique. Ilya Levental, Kandice R. Levental, Frederick A. Heberle dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 20 février 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ  

#cell #nociception #TACAN TACAN est un Canal Ionique Impliqué dans la Nociception Mécanique

TACAN est un nouveau canal ionique
TACAN contribue à la propagation des courants mécanosensibles
TACAN contribue à la nociception mécanique
Spinal cord = moelle épinière 

La mécanotransduction, c’est-à-dire la conversion des stimuli mécaniques en signaux électriques, est un processus fondamental sous-tendant des fonctions physiologiques essentielles, dont le toucher, la sensibilité à la douleur, l’ouïe et la proprioception. Bien que les mécanismes de certaines de ces fonctions aient été identifiées, les molécules essentielles relayant la sensibilité à la douleur restent énigmatiques. 

Ici, nous rapportons l’identification de TACAN (Tmem120A), un canal ionique impliqué dans la sensibilité à la douleur mécanique. TACAN est exprimé dans un sous-groupe de nocicepteurs, et son expression hétérologue augmente augmente mécaniquement les courants évoqués dans les lignées cellulaires. La purification et la reconstitution de TACAN dans des lipides synthétiques génère un canal ionique fonctionnel. Finalement, l’induction nocicepteur-spécifique d’un knockout de TACAN diminue la mécanosensibilité des nocicepteurs et réduit les réponses comportementales à un stimulus nociceptif mécanique, mais pas la réponse à un stimulus nociceptif mécanique thermique ou tactile. Nous proposons que TACAN soit défini comme un canal ionique qui contribue à la nociception mécanique. Lou Beaulieu-Laroche, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 20 février 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#EClinicalMedicine #néoplasmemyéloprolifératif #inflammation Polymorphisme induisant une perte de fonction de IL6 diminue le risque de mutation somatique de JAK2V617F et de néoplasme myéloprolifératif : étude de randomisation mendélienne

Myélogramme d'une personne atteinte d'un trouble myéloprolifératif. (NIH, 2017)
Source: https://en.m.wikipedia.org/wiki/File:Myelogram_of_person_with_a_myeloproliferative_disorder.png

La question de savoir si l’inflammation est associée de manière indépendante au développement de la mutation JAK2V617F et du néoplasme myéloprolifératif reste à élucider. Nous avons testé l’hypothèse selon laquelle un polymorphisme induisant une perte de fonction de IL6R (marquée par rs4537545) réduit le risque de mutation de JAK2V617F et de néoplasme myéloprolifératif dans une étude de randomisation mendélienne.

Nous avons génotypé 107 969 Danois participant à l’étude Copenhagen General Population Study pour le génotype IL6Rrs4537545, où l’allèle T est associé à une signalisation altérée du récepteur de l’interleukine-6 et une diminution de l’inflammation. JAK2V617F, était examinée sur un échantillon de 49 143 sujets. Nous avons poursuivi des investigations concernant le risque de développement de la mutation JAK2V617F associé à IL6Rrs4537545 à l’aide d’une analyse de régression logistique et concernant l’association entre IL6Rrs4537545 et le risque de néoplasme myéloprolifératif à l’aide d’une analyse de régression de Cox.

36 871 individus étaient des non-porteurs, 52 500 hétérozygotes, et 18 598 hétérozygotes pour l’allèle T du génotype IL6Rrs4537545. Parmi les 107 969 sujets, 352 ont été diagnostiqués d’un néoplasme myéloprolifératif, et parmi 49 143 sujets, 62 étaient positifs pour JAK2V617F (sur ces 62 sujets, 46 avaient reçu le diagnostic de néoplasme myéloprolifératif). En comparaison des non-porteurs, les rapports de cotes - ajustés pour l’âge et le sexe - de risque de JAK2V617F étaient de 0.55 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.32-0.94) chez les hétérozygotes, 0.51 (0.24-1.12) chez les homozygotes, 0.54 (0.33-0.89) chez les porteurs, et 0.66 (0.45-0.96) par allèle T. En comparaison des non porteurs les rapports de cotes - ajustés pour l’âge et le sexe – de risque de néoplasme myéloprolifératif étaient de 0.82 (IC 95% 0.64-1.02) chez les hétérozygotes, de 0.65 (0.47-0.91) chez les homozygotes, 0.77 (0.63-0.96) chez les porteurs, et 0.81 (0.70-0.94) par allèle T. Les associations étaient observées pour la polycythémie vera et la myélofibrose, et pour le néoplasme myéloprolifératif positif pour JAK2V617F.

Un polymorphisme induisant une perte de fonction chez IL6R réduit le risque de mutation JAK2V617F et de néoplasme myéloprolifératif. Cette découverte soutient la thèse selon laquelle l’inflammation demeure un facteur de risque indépendant de la mutation JAK2V617F et pour le néoplasme myéloprolifératif ; elle indique que les thérapies visant à bloquer la signalisation du récepteur à interleukine 6 pourrait empêcher ou retarder la progression du néoplasme myéloprolifératif. Kasper Mønsted Pedersen, et al, dans EClinicalMedicine – The Lancet, publication en ligne en avant-première, le 19 février 2020

Financement : Fondation Karen Elise Jensen

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cabozantinib #ostéosarcome #sarcomedewing Cabozantinib chez des patients atteints d’un sarcome d’Ewing ou d’osteosarcome (CABONE) : essai de phase 2 multicentrique à simple bras

Distribution du sarcome d'Ewing. Il se rencontre le plus fréquemment au niveau des os longs et du bassin.
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Ewing%27s_sarcoma

Les patients atteints d’un sarcome d’Ewing ou d’un ostéosarcome présentent une médiane de survie globale inférieure à 12 mois après le diagnostic, sans qu’une stratégie de traitement n’ait vraiment été trouvée à ce jour. L’inhibition pharmacologique de la signalisation MET ainsi que de l’angiogénèse aberrante a montré quelques résultats prometteurs sur plusieurs modèles précliniques du sarcome d’Ewing et d’ostéosarcome. Notre but était de poursuivre des investigations sur l’activité de cabozantinib, un inhibiteur de MET et de VEGFR2, chez des patients atteints d’un sarcome d’Ewing avancé et d’ostéosarcome

Nous avons réalisé une étude multicentrique à simple bras de phase 2, en deux étapes, chez des patients atteints d’un sarcome d’Ewing ou d’un ostéosarcome recrutés dans dix centres du Groupe Sarcome Français. Les critères d’éligibilité des sujets de l’étude étaient qu’ils soient âgés de 12 ans et plus, qu’ils présent un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-1, et un profil documenté de la progression de leur maladie (selon les critères RECIST version 1.1). Le nombre de précédentes lignes de traitement n’était pas limité. Les patients ont reçu du cabozantinib (adultes 60 mg, enfants [ <16 ans ] 40 mg / m²] une fois par jour per os, suivant des cycles de 28 jours jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable, décision de sortie d’étude du patient par l’investigateur, ou décision de sortie d’étude du patient par lui-même. Le critère principal d’évaluation pour le sarcome d’Ewing était la meilleure réponse objective à 6 mois suivant le début du traitement ; pour l’ostéosarcome, un critère principal double de réponse objective à 6 mois et une non-progression de la maladie au cours des 6 derniers mois étaient évaluées. Tous les patients recrutés qui avaient reçu au moins une dose de cabozantinib étaient inclus dans l’analyse d’innocuité, et tous les participants qui avaient suivi au moins un cycle complet de traitement ou deux cycles incomplets de traitement étaient inclus dans l’analyse dans la population d’évaluation de l’efficacité. (…).

Entre le 16 avril 2015, et le 12 juillet 2018, 90 patients (45 atteints d’un sarcome d’Ewing, 45 atteints d’un ostéosarcome) ont été recrutés pour l’étude. La médiane de survie était de 31.3 mois (Intervalle de Confiance [IC] 12.4-35.4) pour les patients atteints d’un sarcome d’Ewing et de 31.1 mois (24.4-31.7) pour les patients atteints d’un ostéosarcome. 39 (87%) patients atteints d’un sarcome d’Ewing et 42 (93%) patients atteints d’un ostéosarcome étaient jugés évaluables pour ce qui est de l’efficacité après examen histologique et radiologique. Chez les patients atteints d’un sarcome d’Ewing, dix (26% ; IC 95% 13-42) sur 39 ont présenté une réponse objective au traitement (toutes réponses : partielles) à 6 mois ; chez les patients atteints d’un ostéosarcome, cinq (12% ; 4-26) sur 42 ont présenté une réponse objective au traitement (toutes réponses : partielles) et 14 (33% ; 20-50) ont présenté une non-progression de leur maladie pendant 6 mois. Les évènements indésirables de grade 3 ou 4 étaient hypophosphatémie (cinq [11%] pour le sarcome d’Ewing, trois [7%] pour l’ostéosarcome), élévation de l’aspartate aminotransférase (deux [4%] pour le sarcome d’Ewing, trois [7%] pour l’ostéosarcome), syndrome main-pied (trois [7%] pour le sarcome d’Ewing, deux [4%] pour l’ostéosarcome), pneumothorax (un [2%] pour le sarcome d’Ewing, quatre [9%] pour l’ostéosarcome). Au moins un évènement indésirable grave a été rapporté chez 61 (68%) des 90 patients. Aucun patient n’est décédé du fait d’effets toxiques liés au médicament.

Le cabozantinib possède un activité antitumorale chez les patients atteints d’un sarcome d’Ewing avancé et d’ostéosarcome ; il était bien toléré d’une manière générale. Dans ce contexte, le cabozantinib pourrait représenter une nouvelle option thérapeutique qui mérite des investigations supplémentaires. Prof. Antoine Italiano, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 17 février 2020

Financement : Institut Bergonié, Institut National du Cancer, Association pour la Recherche contre le Cancer

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #cartographie #réseauvasculairecérébral Cartographie de l’Organisation Fine et de la Plasticité du Système Vasculaire Cérébral

                          1. Immunomarquage iDISCO+ en 3D et microscopie

2. Cartographie du réseau vasculaire

                        3. Analyse quantitative à l'échelle du cerveau entier

                                 - de l'organisation du réseau vasculaire

                                 - des modèles d'AVC ischémique et de pathologies

                                 - de la plasticité vasculaire

Le réseau vasculaire cérébral est un réseau dense d’artères, de capillaires et de veines. L’organisation vasculaire varie selon les individus, les régions du cerveau, ou les modèles de pathologies; sa quantification reste donc un défi à relever. Nous avons utilisé des techniques d’immunomarquage de tissu pour identifier le réseau vasculaire de souris adultes et développé une technique de canalisation d’images pour segmenter les images multicanales obtenues par microscopie à nappe de lumière, permettant ce faisant la construction, l’analyse et la visualisation de la cartographie vasculaire composée de plus de 100 millions de segments de vaisseaux. Nous avons ainsi caractérisé l’organisation du réseau vasculaire de toutes les régions du cerveau, soulignant les adaptations locales et les corrélations fonctionnelles. Nous proposons la classification des régions corticales sur la base de la topologie vasculaire. Finalement, nous avons analysé les réarrangements vasculaires chez des modèles animaux de surdité congénitale et d’AVC ischémique au niveau du cerveau entier, révélant que la plasticité vasculaire et le remodelage se font selon des règles différentes selon les modèles étudiés. Joanna Kalucka, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 13 février 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Relâche de votre blog Actualités Scientifiques - Médicales : du 12 février 2020 au 16 février 2020 inclus

Rome, Italie, 12 février 2020 15h20

Votre blog Actualités Scientifiques -Médicales fait actuellement relâche. Reprise des posts le 17 février 2020. Merci de votre fidélité !

#Cell #tau #tauopathie #modificationposttranslationnelle Des Modification Post-translationnelles Contrôlent la Diversité Structurelle des Classes de Tauopathies

Biologie structurelle intégrée des tauopathies
Postmortem human brain tissue = Tissu cérébral humain postmortem
Mass spectrometry = Spectrométrie de masse
Les MPTs médient la diversité structurelle des classes de tauopathies

L’aggrégation de protéine tau en filaments insolubles est un critère caractérisant les tauopathies. Cependant, on ignore à ce jour ce qui contrôle la formation de structures classe – spécifiques associées aux tauopathies individuelles. Ici, nous faisons usage de la cryo-microscopie électronique (cryo-EM) pour déterminer les structures des filaments tau extraits de dégénérescences cortico-basales (DCBs) de tissu cérébral humain. La cryo-EM et la spectrométrie de masse de filaments tau de DCBs révèlent que cette conformation est fortement ajourée de modifications post-translationnelles (MPTs), qui nous permettent de cartographier les MPTs directement sur les structures. En comparant les structures et les MPTs des filaments tau extraits de DCBs et de maladie d’Alzheimer, on remarque que l’ubiquitination de tau peut médier les interactions entre les protofilaments. Nous proposons un modèle basé sur les structures dans lequel la diaphonie entre les MPTs agit sur la structure du filament tau, contribuant à la diversité structurelle des classes de tauopathies. Notre approche établit un cadre pour l’élucidation plus avant de la relation entre les structures polymorphes des fibrilles, incluant leurs MPTs, et les maladies neurodégénératives. Tamta Arakhamia, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 6 février 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinendocrinologyandmetabolism #immunitéentraînée #obésité #maladiecardiovasculaire Immunité Entraînée : Lien entre Obésité et Maladie Cardiovasculaire sur un Parcours de Vie ?

Western diet = Régime alimentaire occidental

Leaky gut / dietary fat = Intestin perméable / lipides du régime alimentaire

Bone marrow = Moëlle osseuse

Immunité Entraînée et Obésité

La consommation d’un régime alimentaire occidental mène à des niveaux circulants de LPS, triglycérides et acides gras augmentés, ce qui a pour effet d’activer les cellules du système immunitaire et le tissu adipeux, le reprogrammant ce faisant en phénotype entraîné. Cela, en revanche, mène à une inflammation chronique augmentée, qui peut en soi induire une immunité entraînée et/ou contribuer ensuite au développement d’une maladie cardiovasculaire. Abréviations : HSC : Cellules souches hématopoïétiques ; LPS, Lipopolysaccharides ; NK, Cellules natural killer. 

L’obésité, une maladie inflammatoire chronique, est le facteur de risque de maladie cardiovasculaire le plus facilement contrôlable. Les mécanismes sous-jacents de l’inflammation liée à l’obésité ne sont que partiellement connus. De récentes développements ont bousculé le dogme selon lequel la mémoire immunologique survient exclusivement dans le système nerveux adaptatif et montre que le système immunitaire inné possède une faculté de reprogrammation. Cette mémoire immunitaire innée (immunité entraînée) est caractérisée par une reprogrammation épigénétique et métabolique des cellules myéloïdes suivant une stimulation endogène ou exogène, résultant en une augmentation de l’inflammation subséquente à ces stimuli. Des phénotypes d’immunité entraînée ont été rapportés pour d’autres cellules immunitaires et non – immunitaires. Ici, nous fournissons une perspective nouvelle sur le rôle éventuel de l’immunité entraînée dans la médiation des effets délétères de l’obésité sur le système cardiovasculaire et soulignons le potentiel des voies de signalisation translationnelles.  Siroon Bekkering, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, Early Online Publication, 8 February 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinecologyandevolution #interactions #espècesanimales Vers une Compréhension Probabiliste Contexte-Dépendante des Interactions Entre les Espèces

Probabilité de persistance

La figure montre deux exemples de probabilité de persistance d’une communauté de trois espèces caractérisée par une structure communautaire A soumise à une dynamique équivalente au modèle de Lotka-Volterra. La région gris clair (sphère) représente l’espace paramétré entier correspondant à l’espace des taux de croissance phénoménologiques intrinsèques, forces motrices de la dynamique de la communauté. Les régions en bleu et en vert correspondent aux domaines de faisabilité D_F(A) et de persistance D_P(A), respectivement. La partie (A) de la figure montre que sans contrainte (ou de données préalables) dans l’espace paramétré, la probabilité de persistance est équivalente à la fraction du domaine de persistance dans la sphère. En revanche, la partie (B) de la figure montre que sous contraintes abiotiques, l’espace paramétré se réduit à une région restreinte (région gris foncé). Dans ce cas, la probabilité de persistance devient la fraction du domaine de persistance au sein de l’espace paramétré restreint.    

Des études expérimentales et observationnelles ont montré qu’une classe d’interaction entre deux espèces (qu’elle soit de dépendance, compétitive, antagoniste, ou neutre) peut commuter vers une autre classe d’interaction, dépendant de facteurs biotiques et abiotiques de l’environnement au sein duquel les espèces sont observées. Cette complexité apparaît de l’évidence de l'existence d'une dépendance fonction du contexte ; elle souligne la difficulté d’établir une analyse systématique de l’étendue du cadre des interactions inter-espèces observées dans la nature et lors d’approches expérimentales. 

Ici, nous proposons un cadre théorique fondamental intégrant des approches probabilistes et structurelles, afin d’établir dans quels contextes environnementaux les changements de classes d’interactions restent sans conséquence pour les espèces. Cette intégration fournit une plateforme systématique sur laquelle il est possible de formuler des hypothèses nouvelles, des prédictions claires, et des attentes quantifiables sur la contexte-dépendance des interactions inter-espèces.  Chuliang Song, et al, dans Trends in Ecology & Evolution, publication en ligne en avant-première, 29 janvier 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinpharmacologicalsciences #metformine #systèmeimmunitaire Effets Pharmacologiques Contexte-dépendants de la Metformine sur le Système Immunitaire

Adaptative immune system = système immunitaire adaptatif

Innate immune system = système immunitaire inné

Reduced membrane localization of PD-L1 = localization membranaire réduite de PD-L1

Reduced intratumoral hypoxia = hypoxie intratumorale réduite

Reduced secretion of chemotactic chemokines = secretion réduite de chimiokines

Neutrophils = Neutrophiles

Immunosuppressive effects = effets immunosuppresseurs

Immunostimulatory effects = effets immunostimulateurs

Indirect effects on the immune system = effets indirects sur le système immunitaire

Tumor cells = cellules tumorales

Effets directs et indirects de la Metformine sur le Système Immunitaire

(A)Des effets immunosuppresseurs directs surviennent lorsque la metformine agit dans le contextes de pathologies autres que le cancer (par exemple, en réponse à des stimuli inflammatoires aigus ou dans des modèles de maladies chroniques). (B) Des effets indirects surviennent lorsque la metformine est utilisée pour le traitement d’un organisme cancéreux. Dans ce cas, les effets de la metformine sur le système immunitaire sont médiés par des cellules tumorales qui répondent à la metformine de différentes manière (trois d’entre elles ont été identifiées et sont décrites) menant à des effets immunostimulateurs. Abréviations : MDSCs, cellules myéloïdes suppressives ; PD-L1, Ligand 1 de Mort Cellulaire Programmée.    

La metformine est utilisée pour le traitement du diabète mellitus de type 2 et a montré des effets thérapeutiques dans des modèles précliniques d’autres pathologies comme le cancer et les maladies autoimmunes. L’activité antitumorale de la metformine est due, en partie, à des effets immunostimulateurs. Dans d’autres contextes pathologiques, comme des maladies autoimmunes et inflammatoires, la metformine montre des effets immunosuppresseurs. Il existe des évidences indiquant le caractère indirect des effets immunostimulateurs de la metformine. Les effets immunosuppresseurs de la metformine dans d’autres pathologies semblent être la conséquence directe de son action sur les cellules immunitaires. Sur la base de ces observations, nous sommes d’avis que la pharmacologie de la metformine est dépendante du contexte pathologique qui, à notre connaissance, est un concept nouveau en pharmacologie. Fabrizio Marcucci, et al, dans Trends in Pharmacological Sciences, publication en ligne en avant-première, 5 février 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethaematology #maladiedecastleman #siltuximab Innocuité à long terme du siltuximab chez des patients atteints de la maladie de Castleman multicentrique idiopathique : analyse d’étude d’extension prévue à l’avance de deux essais ouverts

Maladie de Castleman. Micrographie à agrandissement moyen d'une hyperplasie d'un ganglion lymphatique angiofolliculaire.
Source iconograpjique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Fichier:Castleman_disease_-_intermed_mag.jpg

Le Siltuximab est recommandée par consensus international comme traitement de première intention de la maladie de Castleman sur la base d’une efficacité durable et de données d’innocuité. Cette étude visait à évaluer l’innocuité à long terme et l’activité du siltuximab jusqu’à six années de traitement.

Cette étude est une d’étude d’extension en ouvert d’un essai de phase 1 et d’un essai de phase 2, réalisé dans 26 hôpitaux dans le monde. Les patients des deux études avaient au moins 18 ans et atteints d’une maladie de Castleman symptomatique et histologiquement confirmée. La présente étude d’extension a recruté 60 patients pour sa réalisation parmi ceux qui avait participé aux précédents essais jusqu’à leur terme, sans progression de la maladie sous siltuximab. Les patients ont reçu des perfusions de siltuximab à raison de 11 mg / kg toutes les trois semaines (ou toutes les 6 semaines) jusqu’à 6 ans. (...). Le critère principal d’évaluation était l’innocuité du siltuximab, mesurée à chaque cycle d’administration de médicament. (…).

Le recrutement des patients dans l’étude de phase 1 a été réalisé entre le 20 juin 2005 et le 15 septembre 2019, et le recrutement des patients dans l’étude de phase 2 était réalisé du 11 avril 2011 au 15 janvier 2014. La durée médiane de suivi était de 6 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 5.11-7.14). La durée médiane de traitement, du début des essais précédents jusqu’à la fin de la présente étude, était de 5.5 ans (IQR 4.26-7.14). Le Siltuximab était bien toléré ; cependant, des évènements indésirables de grade 3 ou plus étaient rapportés chez 36 (60%) patients sur 60, les plus communément relevés étant hypertension (huit [13%]), fatigue (cinq [8%]), nausée (quatre [7%]), neutropénie (quatre [7%]), et vomissement (trois [5%]). 25 (42%) patients ont rapporté au moins un évènement indésirable grave, ce plus communément relevé étant infection (huit [13%]). Seuls deux évènements indésirables graves, polycythémie et rétention urinaire, ont été considérés comme liés au Siltuximab. 18 patients ont quitté l’étude avant son terme, soit pour recevoir du siltuximab localement, soit du fait d’une progression de leur maladie, soit du fait d’évènements indésirables (deux), soit du fait d’autres raisons (six). Aucun décès n’a été rapporté.

Ces résultats montrent que le siltuximab est bien toléré à long terme et qu’il fournit d’importantes évidences pour son application comme traitement pour une vie entière chez des patients atteints de maladie de Castleman idiopathique multicentrique qui le requièrent. Prof Frits van Rhee, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 3 février 2020

Financement : Janssen R&D et EUSA Pharma

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ