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mercredi 16 janvier 2013

Effets des mutations BAP1 et PBRM1 sur la survie dans le carcinome rénal à cellules claires sporadique: analyse rétrospective avec validation indépendante

Examen microscopique "pièce fraîche" retrouvant une tumeur polaire inférieure d'aspect jaune - chamois à la coupe, caractéristique d'un carcinome rénal à cellules claires. In Annales d'Urologie Volume 41, Issue 6, December 2007, Pages 285 - 297
Source: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0003440107000691

Les carcinomes rénaux à cellules claires montrent des comportements cliniques divergents. Cependant, les évènements de génétique moléculaires générant ces comportements demeurent inconnus. Nous avons découvert que BAP1 est muté dans environ 15% des carcinomes rénaux à cellules claires, et que les mutations BAP1 et PBRM1 s’excluent mutuellement presque systématiquement. Le but de cette étude était d’étudier la portée clinico-pathologique de ces sous-types moléculaires et de déterminer si les patients atteints de tumeurs porteuses de mutations BAP1 ou PBRM1 avaient une survie globale influencée.

Dans cette analyse rétrospective, nous avons étudié 145 patients atteints de cancer rénal primaire à cellules claires et porteurs de mutations définies PBRM1 et BAP1  répertoriés au Texas Southwestern Medical Center (cohorte UTSW), Texas, USA, entre 1998 et 2011. Dans cette cohorte, nous avons classé les patients selon qu’ils étaient porteurs de la mutation BAP1 ou porteurs exclusifs de la mutation PBRM1. Nous avons utilisé une seconde cohorte indépendante (n=327) répertoriés dans The Cancer Genome Atlas (cohorte TCGA) pour validation. Dans les deux cohortes, plus de 80% des patients étaient atteints de la maladie à un niveau local ou locorégional à leur présentation. Les deux cohortes étaient de composition similaire d’une façon générale, bien que la cohorte TCGA comportât plus de patients atteints de la maladie à un stade métastatique et autre stade de grade plus élevé ; et plus de patients du groupe TCGA se sont vus intégrer dans l’essai (sur le plan de la chronologie) avant existence et mise à disposition de thérapies moléculaires ciblées.

La survie médiane globale était significativement plus courte chez les patients de la cohorte UTSW porteurs de la mutation BAP1 (4,6 ans ; Intervalle de Confiance - IC - 95% 2,1-7,2), que chez les patients porteurs de la mutation PBRM1 (10,6 ans ; 9,8-11,5), correspondant à un hazard ratio (HR) de 2,7 (IC 95% 0,99-7,6 ; p=0,044). La survie médiane globale dans la cohorte TCGA était de 1,9 an (IC 95% 0,6-3,3) pour les patients atteints de tumeurs porteuses de la mutation BAP1 et de 5,4 ans (4,0-6,8) pour ceux atteints de tumeurs porteuses de la mutation PBRM1. Le HR relevé pour la cohorte TCGA était similaire à celui relevé pour la cohorte UTSW (2,8 ; IC 95% 1,4-5,9 ; p=0,004). Les patients porteurs de mutations BAP1 et PBRM1 simultanément – bien que représentant une minorité – (trois dans la cohorte UTSW et quatre dans la cohorte TCGA), ont montré la plus mauvaise survie globale (survie médiane de 2,1 ans, IC 95% 0,3-3,8 ; pour la cohorte UTSW et 0.2 ans, IC 95% 0,0-1,2 ; pour la cohorte TCGA).

Nos constatations présentes permettent l’identification de sous-types de mutations dans le carcinome rénal à cellules claires, avec des résultats cliniques distincts : un groupe constitué de patients porteurs de mutations au niveau du locus BAP1, dit groupe à haut – risque ; et un groupe constitué de patients porteurs de mutations au niveau du locus PBRM1, dit groupe favorable. Ces données forment une base pour une classification des carcinomes rénaux à cellules claires sur le plan de la génétique moléculaire, pouvant influencer les décisions en matière de traitements dans le futur. L’existence de différents sous – types moléculaires, montrant des résultats différents, devraient être prise en considération pour la conception et la réalisation d’études cliniques.  Payal Kapur MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication 16 January 2013, in press

Financement: Cancer Prevention and Research Institution of Texas et National Cancer Institute

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ