Administration du vaccin contre la grippe par injection par jet sans aiguille : un essai randomisé de non-infériorité

Virus de la grippe - virus H5N1
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/microbiologie-et-maladies-infectieuses/dossiers-d-information/grippe

L’administration de vaccins par injection sans aiguille, comme par exemple l’injection par jet, pourrait offrir une alternative aux aiguilles et aux seringues permettant d’éviter aux patients la phobie de l’aiguille et les risques de blessures. Notre but était d’étudier l’immunogénécité et la sécurité du vaccin trivalent contre la grippe administré par un injecteur à jet sans aiguille en comparaison de l’injection par aiguille et seringue.

Pour cette étude randomisée contre produit de comparaison, nous avons réparti de manière aléatoire (1:1) des adultes sains (âgés de 18 à 64 ans) se rendant à l’une des quatre cliniques pour employés liée au système de santé l’Université du Colorado, avec stratification par site, pour recevoir une dose du vaccin trivalent inactivé contre la grippe Afluria administré par voie intramusculaire à l’aide d’un injecteur à jet sans aiguille (Stratis ; PharmaJet, Golden, CO, USA) ou avec aiguille et seringue. La randomisation a été effectuée par blocs de 100 à l’aide d’une séquence générée par ordinateur. Du fait de sa nature, l’étude n’a pas pu été réalisée à l’aveugle. L’immunogénécité a été évaluée par la mesure des anticorps inhibant l’hémagglutination pour les trois souches virales incluses dans le vaccin. Nous avons inclus six critères co-primaires dans l’évaluation : la moyenne géométrique des titres individuels spécifiques (concentrations) spécifiques des trois souches virales et les des différences absolues entre les trois taux de séroconversion spécifiques. La réponse immune du groupe injecteur par jet a été considérée comme non – inférieure à celle du groupe aiguille et seringue  si les limites supérieures des trois Intervalles de Confiance -IC- 95% rapportées à la moyenne géométrique de concentration spécifique à chaque souche était de 1.5 ou moins, et si les différences entre les limites supérieure des trois IC 95% des taux de séroconversion était inférieure à 10%. Nous avons utilisé le test de t pour les comparaisons entre groupes.

Au cours de la saison 2012-2013 de grippe de l’hémisphère nord, nous avons assigné 1250 participants à vaccination : 627 sujets ont été vaccinés par injecteur à jet sans aiguille et 623 sujets ont été vaccinés par aiguille et seringue. Dans la population « Immunogénécité » en intention de traiter, tous les participants avec deux échantillons de sérum ont été inclus (575 dans le groupe injecteur par jet et 574 dans le groupe aiguille et seringue). La réponse immune au vaccin Afluria lorsqu’administré par injecteur à jet sans aiguille a satisfait aux critères de non-infériorité pour l’ensemble des six critères co-primaires d’évaluation de non-infériorité. Le groupe injecteur à jet a satisfait au critère de non-infériorité relatif à la concentration géométrique moyenne pour les souches  A/H1N1, A/H3N2, et B (la limite supérieure de l’IC 95% rapportée à la moyenne géométrique des titres était de 1.10 pour la souche A/H1N1, 1.17 pour la souche A/H3N2, et 1.04 pour la souche B). Le groupe injecteur par jet a satisfait au critère de non-infériorité pour ce qui est du taux de séroconversion concernant les souches A/H1N1, A/H3N2, et B (la limite supérieure de l’IC 95% des différences en taux de séroconversion étaient de 6.0% pour la souche A/H1N1, 7.0% pour la souche A/H3N2 et 5.7% pour la souche B). Nous avons noté des évènements indésirables graves chez trois participants, aucun d’entre eux n’était lié à l’étude.

La réponse immune au vaccin contre la grippe administré à l’aide de l’injecteur à jet sans aiguille était non-inférieure à la réponse immune induite par le vaccin contre la grippe administré avec aiguille et seringue. Le dispositif sans aiguille a montré un profil de sécurité acceptable, il était toutefois associé à une fréquence plus élevée de réactions locales au site d’injection que lorsque l’administration était effectuée avec aiguille et seringue. Ainsi, le dispositif Stratis, composé d’un injecteur à jet sans aiguille pourrait être une alternative à la méthode d’administration de du vaccin trivalent contre la grippe Afluria. Dr Linda McAllister MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 30 mai 2014

Financement : Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA), PATH, bioCSL, et PharmaJet

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

Règle du N-terminal chez les eucaryotes : mécanismes conservés et fonctions diverses

Exemple d'extrémité N-terminale d'un polypeptide (acide aminé en encadré ci-dessus).
Source iconographique : http://biochimej.univ-angers.fr/Page2/TexteTD/7ModuleS6BG3/ZSuite/2Hexapeptide/1Hexapeptide.htm

La règle du N-terminal stipule que la durée de vie d'une protéine peut être déterminée par la composition de sa séquence N-terminale. Dans la levure, il a été montré que des protéines avec une méthionine N-terminale ont une demi-vie de vingt heures alors que celle qui ont une arginine dans cette position ne vivent que deux minutes en moyenne. C'est ce qu'on appelle la "règle du N-terminal" (Alexander Varshavsky, 1996)
Source: http://www.ulysse.u-bordeaux.fr/atelier/ikramer/biocell_diffusion/gbb.cel.fa.106.b3/content/anno04.htm

La règle du N-terminal relative à la protéolyse ciblée, qui associe la stabilité d’une protéine à la nature de son extrémité N-terminale, s’est révélée comme régulateur clé de divers processus chez les eucaryotes. De récents rapports, montrant que les protéines acétylées au niveau de leur extrémité N-terminale et les enzymes liés à la méthionine initiatrice peuvent être ciblés en vue d’être dégradés, ont mis au jour des directions nouvelles de cette voie de signalisation ; un large échantillonnage de protéines substrat a ainsi été identifié chez les animaux, champignons et les plantes. La découverte selon laquelle la règle du N-terminal joue un rôle médiateur chez les cellules détectrices de l’oxygène et de l’oxyde nitrique (NO) chez les plantes et les animaux par le contrôle de la stabilité des substrats domaine–spécifiques est d’un intérêt certain. Ces avancées montrent combien les mécanismes de dégradation associés à la règle du N-terminal sont conservés, représentant ainsi un index de divergence fonctionnelle chez les eucaryotes pris dans leur ensemble. Daniel  J. Gibbs et al, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant – première, 26 mai 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Fibrose pulmonaire idiopathique chez les bénéficiaires de Medicare* aux États – Unis, âgés de 65 ans et plus : incidence, prévalence, et survie 2001-2011

Le facteur de transcription Nrf2 joue un rôle clé dans la différenciation des fibroblastes pulmonaires et constitue donc une nouvelle cible  thérapeutique prometteuse dans la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI).
Source iconographique et légendaire: http://www.idf.inserm.fr/rubriques/actualites-scientifiques/les-breves-scientifiques

Les données publiées d’épidémiologie de fibrose pulmonaire idiopathique aux États-Unis sont peu nombreuses. Nous avons cherché à estimer l’incidence, la prévalence et le risque de mortalité par fibrose pulmonaire idiopathique chez les bénéficiaires de Medicare* aux États-Unis.

Nous avons fait usage d’un échantillon aléatoire de sujets correspondant à 5% des bénéficiaires de Medicare* (âgés de 65 ans et plus), obtenues au cours des années 2000-2011 comme source de données. La fibrose pulmonaire idiopathique était définie selon la 9^ème édition de la Classification Internationale des Maladies, relative à la modification des codes de diagnostic. Nous avons estimé l’incidence annuelle et la prévalence cumulée de fibrose pulmonaire idiopathique, la médiane de survie des patients, et les facteurs de risque potentiels pour le diagnostic de la fibrose pulmonaire idiopathique et les décès relevés entre 2001 et 2011. Nous avons aussi estimé l’incidence et la prévalence utilisant des algorithmes plus restrictifs pour le diagnostic.

L’incidence annuelle de fibrose idiopathique pulmonaire au sein de la population Medicare* est restée stable entre 2001 et 2011, avec une estimation globale de 93.7 cas pour 100 000 personnes – années en 2001, à 494.5 cas pour 100 000 personnes en 2011. Parmi les patients appartenant à la population Medicare* nouvellement diagnostiqués (âge moyen 79.4 ans [Déviation Standard 7.2], 54% de femmes, 91% de caucasiens), la médiane de survie était de 3.8 ans (Intervalle de Confiance -IC- 95%). L’âge avancé et le sexe masculin étaient associés à une incidence plus élevée de maladie et une période de survie plus courte après diagnostic. Le risque de mortalité était plus bas chez les patients les plus récemment diagnostiqués (médiane de survie 3.3 ans [IC 95% 3.0-3.8 en 2001 versus 4.0 ans [3.8-4.5] en 2004).

Les données rendues ici montrent que l’incidence et la prévalence de la fibrose pulmonaire idiopathique chez les personnes âgées de 65 ans et plus aux États-Unis sont largement plus élevées en comparaison des données précédemment publiées, et que la prévalence de la maladie est en augmentation, y compris dans les sous-groupes construits selon des algorithmes plus restrictifs en termes de diagnostic. Toutefois, les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique âgés de 65 ans et plus vivaient plus longtemps en 2011 que 10 ans auparavant, ce qui pourrait en partie expliquer l’augmentation continue de la prévalence de cette pathologie. Prof Ganesh Raghu MD et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant – première, 27 mai 2014

* : Système d’Assurance Santé géré par le gouvernement  des États-Unis (Source : Wikipedia)

Financement : Biogen Idec

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ    

Schémas du profil IMC et phénotype cardiovasculaire sur une vie entière chez des sujets âgés de 60 à 64 ans de l’étude de cohorte britannique 1946

Le tissu adipeux est un organe vivant, c'est un organe sécrétoire. Iconographie: Max Lafontant, Inserm/UPS 1048-12MC
Source: http://www.diabetologie-pratique.com/journal/articles-par-theme/Physiologie-Physiopathologie

L’excès de tissu adipeux de l’organisme est associé à un risque augmenté de diabète de type 2 et d’hypertension à l’âge adulte et ce risque peut avoir une influence sur la maladie artérielle. Notre but était d’étudier l’impact du profil d’adiposité sur une vie entière sur les risques cardiovasculaires et l’épaisseur intima-media carotidienne (cIMT) plus tard dans la vie chez des participants issus de l’étude de cohorte britannique 1946.

L’enquête nationale sur la Santé et le Développement a été effectuée sur un échantillon de 5 362 accouchements simples chez des parents mariés en Angleterre, Écosse et Pays de Galles, stratifiés en fonction de leur classe sociale, constitué sur une semaine en mars 1946. La présente étude est basée sur les 60% des participants encore en vie et avec adresse présente connue en Angleterre, Écosse et Pays de Galles, qui ont accepté de participer à l’étude après invitation alors âgés de 60 à 64 ans. Nous avons inclus des participants pouvant fournir des mesures d’adiposité sur une vie entière, avec facteurs de risques cardiovasculaires, et mesures cIMT effectuées à 60-64 ans. Les participants ont été classés selon leur poids corporel (poids normal, en surpoids, ou obèse) à chaque âge (36, 43, 53, et 60-64 ans) pendant la période adulte, et le surpoids pendant l’enfance a été évalué. Les shémas d’évolution IMC au cours du temps ont été identifiés et nous avons défini le status d’adiposité en fonction de l’IMC. Nous avons évalué l’association transversale entre la catégorie d’IMC à l’âge de 60-64 ans et la cIMT à l’aide d’une régression linéaire multiple, après ajustement pour les variables parasites.

Nous avons inclus 1273 (45%) des 2 856 participants éligibles en 2006-2010 (à l’âge de 60-64 ans) dans cette étude. En comparaison du poids normal, le surpoids et l’obésité étaient associées à une cIMT (0.029 mm, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.014-0.043) et une pression artérielle systolique (7.95 mm Hg, 5.86-10.0) plus élevées. Une cIMT augmentée, la pression artérielle systolique, la leptine, la prévalence du diabète, et une adiponectine diminuée étaient toutes associées à la durée d’exposition à une adiposité adulte (p<0.0001 pour tous). Nous avons noté peu d’effet additionnel dû à une adiposité pendant l’enfance. Les sujets qui voyaient une baisse de leur IMC pendant la période adulte montraient une cIMT (-0.034 mm, -0.056 à -0.013) et des concentrations en leptine (-0.4 ng/mL, 0.47 à -0.32) plus basses, même si ce changement n’était pas durable, que ceux qui n’avaient jamais perdu de poids.

Une plus longue exposition à une adiposité élevée dès l’âge adulte a montré un effet cumulatif délétère sur le phénotype cardiovasculaire plus tard dans la vie. Une diminution de l’IMC, même de courte durée, était associée à une diminution de la cIMT et une amélioration du profil de facteur de risques cardiovasculaires. Ces résultats suggèrent qu'il vaut la peine de perdre de poids, à tout âge pendant la période adulte, et que cela peut se révéler bénéfique sur le plan cardiovasculaire à long terme. Marietta Charakida PhD et al, dans The Lancet diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant – première, 21 mai 2014

Financement : Medical Research Council et British Heart Foundation

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

En Une. Thérapie de remplacement en continu de la fonction rénale chez les nouveaux – nés et petits enfants : développement et utilisation pour la première fois chez l’être humain d’un appareillage miniaturisé (CARPEDIEM)

Machine CARPEDIEM. Copyright: Claudio Ronco.
Source iconographique et légendaire: www.thelancet.com

La dialyse péritonéale est une thérapie de remplacement de choix pour l’insuffisance rénale aiguë chez les nouveau-nés, mais cette technique n’est pas utilisable ou efficace dans tous les cas. Les machines utilisées pour la thérapie de remplacement en continu (CRRT) le sont hors indication chez des bébés d’un poids inférieur à 15 kg sans être spécifiquement conçues pour de petits enfants. Notre but était de lancer le projet et la création une machine CRRT destinée aux nouveaux–nés et aux petits enfants spécifiquement.

Nous avons planifié de manière prospective un projet de conception, maquettage et création d’une  machine de dialyse cardio-rénale pédiatrique d'urgence (CARPEDIEM), spécifiquement pour les nouveau-nés et petits enfants. Nous avons créé un nouveau dispositif médical et l’avons évaluée sur des tests de laboratoire in vitro, développée de manière à satisfaire aux normes en vigueur, et obtenu une autorisation pour utilisation chez l’homme. Une fois approuvée, nous avons fait usage de cette machine pour soigner des nouveaux – nés gravement malades.

Les caractéristiques principales de CARPEDIEM sont tout d’abord un faible volume d’amorce du circuit (moins de 30 ml), des pompes à galets miniaturisées, et un contrôle précis de l’ultrafiltration à l’aide d’un calibrage permettant une précision au gramme près. Des tests effectués in vitro ont confirmé qu’à la fois l’appareillage et les logiciels de fonctionnement associés répondaient aux spécifications préétablies. Nous avons soigné un nouveau-né pesant 2.9 kg atteint de choc hémorragique, altération fonctionnelle organique multiple, et de surcharge liquidienne sur une durée de plus de 400 h à l’aide de la machine CARPEDIEM, en utilisant une hémofiltration veno-veineuse  continue, dialyse à l’albumine monoflux, échange de sang, et échange de plasma. La surcharge liquidienne de 65%, les concentrations en créatinine et bilirubine élevées, et l’acidose sévère du patient ont toutes été efficacement maîtrisées. Malgré la gravité de la maladie, la fonction des organes était restaurée et le nouveau-né a survécu. Il a pu quitter l’hôpital avec une insuffisance rénale légère ne nécessitant pas d’être placé sous CRRT.

La machine CARPEDIEM CRRT peut être utilisée pour plusieurs traitements différents et comme support dans les cas d’altération fonctionnelle organique multiple chez les nouveaux nés et les petits enfants. La machine CARPEDIEM pourrait permettre de réduire les cas où la dialyse péritonéale est indiquée, augmenter l’éventail d’indications pour l’usage de la CRRT, la rendre moins traumatisante, et amplifier son utilisation comme thérapie de support même quand la thérapie de remplacement en continu complète du rein n’est pas indiquée. Dr Claudio Ronco MD et al, The Lancet Online, Une de Page d’Accueil, 23 mai 2014

Financement: Associazione Amici del Rene di Vicenza

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ    

Tri des protéines dans la voie sécrétoire et réseau trans-golgien

Après avoir été modifiées (maturées), les protéines arrivent dans la zone trans-golgienne où elles vont être soumises à un tri qui les orientra vers leur site de destination. Certaines seront dirigées vers le lysosome, d'autres seront stockées dans les vésicules de sécrétion (en attendant l'exocytose) et d'autres enfin seront directement, par des vésicules de transport, amenées vers la membrane plasmique pour y être incorporées ou être déversée dans le milieu externe (composants de la matrice extracellulaire).
Source iconographique et légendaire: http://www.ulysse.u-bordeaux.fr/atelier/ikramer/biocell_diffusion/gbb.cel.fa.107.b3/content/access.htm

Le tri des protéines en vue de leur sécrétion par les cellules est crucial pour assurer une physiologie normale et la régulation des événements cellulaires clé. Bien que le tri des hydrolases lysosomales au niveau du réseau trans-golgien (TGN) pour la fourniture de pré-lysosomes est bien caractérisé, le mécanisme par lequel les protéines sont sécrétées sont triées et acheminées vers la membrane plasmique reste mal connu. De récentes découvertes ont révélé un mécanisme de tri nouveau qui nécessite le lien entre l’actine du cytosquelette au niveau du cytoplasme et de la Ca ²⁺ATPase ancrée à la membrane, de la SPCA1 (la calcium ATPase1 de voie de sécrétion), et de la protéine de liaison Cab45 (Ca²⁺ 45kDa) pour le tri efficace d’un échantillon des protéines au niveau du TGN. Nous passons ici en revue  les progrès réalisés dans la compréhension de ces processus. Christine Kienzle et Julia von Blume, dans Trends in Cell Biology -1056, publication en ligne en avant – première, 16 mai 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

mTORC2 au centre de la reprogrammation métabolique du cancer

Signalisation oncogénique EGFRvIII. Les effets sur la prolifération cellulaire, la survie tumorale et la résistance à la chimiothérapie relayées par mTORC2. Si comme l'indique le shéma, EGFRvIII a un rôle stimulateur, PTEN a un rôle inhibiteur sur mTORC2.
Source iconographique et légendaire: http://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/1/6/524/F7.expansion.html

La reprogrammation métabolique du est une caractéristique centrale du cancer, permettant aux cellules tumorales de se fournir en précurseurs macromoléculaires et en énergie, nécessaires à une croissance rapide de la tumeur. La compréhension des mécanismes de coordination par les oncogènes d’une signalisation altérée avec reprogrammation métabolique et transcription génique globale peut aboutir à un nouvel éclairage de la pathogénèse des tumeurs, et fournir une panoplie nouvelle de médicaments cibles prometteurs et des indices dans les mécanismes de résistance aux inhibiteurs de la transduction de signal utilisés à l’heure actuelle.

Nous passons en revue ici le rôle central récemment identifié du mécanisme cible du rapamycine complexe 2 (mTORC2), un effecteur agissant en aval sur beaucoup de mutations provoquant le cancer, dans reprogrammation métabolique du cancer et dans la résistance aux médicaments. Nous traitons des impacts du métabolisme lié à mTORC2 sur l’épigénétique et la thérapeutique, en mettant l’accent sur une forme de de tumeur maligne du cerveau, le glioblastome multiforme (GBM) pour lequel il n’existe pas de traitement à ce jour. Kenta Masui et al, in Trends in Endocrinology and Metabolism – 956, publication en ligne en avant – première, 21 mai 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Effet de la nitazoxanide chez les adultes et les adolescents atteints de grippe aiguë non compliquée : essai de phase 2b/3 en double – aveugle, randomisé et contrôlé par placebo

la grippe bénéficie d'une surveillance précise, tant au niveau national que mondial. En France, la surveillance de la grippe est réalisée par deux réseaux de médecins:
-les Groupes régionaux d'observation de la grippe (Grog)
-le réseau Sentinelles animé par l'INSERM (Institut national de la santé et de la recherche médicale)
Source iconographique et légendaire: http://sante.lefigaro.fr/sante/maladie/grippe/quelle-surveillance-pour-grippe

La grippe est une cause importante de morbidité et de mortalité à travers le monde. Les options de traitement ne sont pas nombreuses, et les besoins en médicaments nouveaux à mécanismes d’actions innovants se font sentir. Notre but était d’étudier l’efficacité et la sécurité d’emploi de la nitazoxanide, un thiazide anti-infectieux pour le traitement de grippe aiguë non compliquée.

Nous avons réalisé un essai de phase 2b/3 en double – aveugle, randomisé et contrôlé par placebo dans 74 centres de soins primaires aux États – Unis d’Amérique entre le 27 décembre 2010 et le 30 avril 2011. Nous avons recruté des participants âgés de 12 à 65 ans inclus atteints de fièvre, d’au moins un symptôme respiratoire, et d'un symptôme caractéristique de la grippe dans les 48 h suivant l’apparition dudit symptôme. Nous avons réparti les participants de manière aléatoire pour recevoir soit nitazoxanide 600 mg, ou nitazoxanide 300 mg, ou le placebo deux fois par jour pendant 5 jours ; (ratio 1 :1 :1) et les avons suivi pendant 28 jours. Le tableau de randomisation était généré par ordinateur et réalisé en blocs de trois. Ni le sponsor, ni les investigateurs, ni les agents de suivi de l’étude, ni les patients, et ni le personnel de laboratoire n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal d’évaluation était le temps écoulé entre la date d’administration de la première dose de traitement et le soulagement des symptômes. L’analyse primaire a été effectuée sur population de patients en intention de traiter, dont la pathologie grippale était confirmée par RT-PCR ou culture à la ligne de base (…).

Sur les 650 participants dépistés, 624 (96%) ont été recrutés. De ceux-là, 212 ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir le placebo deux fois par jour, 201 pour recevoir nitazoxanide 300 mg deux fois par jour, et 211 pour recevoir nitazoxanide 600 mg deux fois par jour. La durée médiane des symptômes était de 116.7 h (Intervalle de Confiance -IC- 95% 108.1-122.1) chez les participants recevant le placebo, en comparaison de la durée médiane des symptômes de 95.5 h (84.0-108.0 ; p=0.0084) chez ceux recevant nitazoxanide 600 mg et 109.1 h (96.1-129.5, p=0.52) chez ceux recevant nitazoxanide 300 mg. Les événements indésirables étaient similaires entre les trois groupes, le plus fréquemment observé étant mal de tête, rapporté par 24 (11%) des 212 participants recrutés dans le groupe placebo, 12 (6%) des 201 patients du groupe faible dose, et 17 (8%) des 211 patients dans le groupe dose élevée; ou diarrhée, rapporté par sept (3%) patients dans le groupe placebo, quatre (2%) patients du groupe faible dose et 17 (8%) patients du groupe dose élevée.

Le traitement à base de nitazoxanide 600mg deux fois par jour pendant 5 jours était associé à une réduction significative de la durée des symptômes chez les participants atteints de grippe aiguë non compliquée. De nouvelles études sont recommandées, afin de confirmer ces résultats et d’évaluer l’efficacité du médicament seul, ou en combinaison avec d’autres médicaments existants, chez les patients gravement atteints et ceux à risque de complications dues à la grippe. Jason Haffisulla MD et al, The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant – première, 20 mai 2014

Financement : Romark Laboratories LC

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

Pronostic de dengue et Coupe du Monde au Brésil : prévisions climatiques saisonnières en temps réel comme force motrice du modèle cadre d’alerte précoce

Moustique. Prévenir la maladie (dengue), c'est lutter contre le moustique et les piqûres. La prévention repose sur la protection individuelle et le contrôle des populations de moustiques (lutte anti-vectorielle).
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/microbiologie-et-maladies-infectieuses/dossiers-d-information/la-dengue

Avec plus d’un million de spectateurs attendus dans 12 villes du Brésil pendant la Coupe du Monde de football du 12 juin au 13 juillet 2014, le risque de transmission de la dengue par les moustiques reste une préoccupation majeure. Nous avons étudié le potentiel de déclenchement d’une épidémie de dengue pendant le tournoi à l’aide de l’évaluation probabiliste du risque dans 553 microrégions du Brésil, avec alertes du niveau de risque concernant les 12 villes où les matchs auront lieu.

Nous avons obtenu les prévisions météorologiques saisonnières effectuées en temps réel à partir de plusieurs sources internationales (European Centre for Medium-Range Weather Forecast [ECMWF], Met Office, Meteo-France and Centro de Previsão de Tempo e Estudos Climáticos [CPTEC]), et de la situation épidémiologique de la dengue à la date de publication fournie par le Ministère de la Santé.  Nous avons, à l’aide de cette information, construit un modèle cadre spatio-temporel hiérarchique bayésien nous permettant d’effectuer les alertes de dengue trois mois à l’avance. Par l’étude des informations précédemment obtenues par cette méthode sur l’incidence de la dengue sur les mois de juin des années 2000 à 2013, nous avons identifié les seuils d’alerte optimaux de relais des scénari optimaux de risque moyen et de risque élevé de dengue.

Nos prévisions pour juin 2014 ont montré que le risque de dengue sera faible dans les villes de Brasilia, Cuiabá, Curitiba, Porto Alegre, et São Paulo. Le risque se révèle modéré pour les villes de Rio de Janeiro, Belo Horizonte, Salvador et Manaus. Les alertes de risque élevé sont relayées, pour les villes du Nordeste: Recife (p_{fourchette haute} = 19%), Fortaleza (p_{fourchette haute} = 46%), et Natal (p_{fourchette h}= 48%). Pour ces zones à haut risque, et plus particulièrement Natal, le système de prévisions a bien fonctionné pour les années précédentes (mois de juin des années 2000 à 2013).

Les alertes précoces de risque de dengue relayées à temps, permettent au ministère de la santé et aux autorités locales de mettre en place des mesures d’atténuation et des actions de contrôle en vue de la Coupe du Monde.  Dr Rachel Lowe PhD et al, publication en ligne en avant – première, 17 mai 2014

Financement : 7^ème programme cadre de recherche pour les projets DENFREE, EUPORIAS, et SPECS de la Commission Européenne; Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientifico e Tecnológico et Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro.

Source :  The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Ataluren pour le traitement d’une fibrose kystique à mutation non-sens : essai de phase 3 randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo

Localisation de la CTFR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) dans un epithelium respiratoire normal (N, image de gauche) et mucoviscidosique avec mutation (F508) à l'état homozygote (DF 508/508, image de droite).
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/genetique-genomique-et-bioinformatique/dossiers-d-information/mucoviscidose

Ataluren a été développé pour restaurer la production de protéine fonctionnelle dans les cas de maladies génétiques causées par des mutations non-sens, cause de fibrose kystique* chez 10% des patients. Cet essai a été conçu pour l’étude de l’efficacité et de la sécurité d’administration d’ataluren chez des patients atteints de fibrose kystique* à mutation non-sens.

Pour cet essai de phase 3, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, des patients ont été recrutés dans 36 centres hospitaliers situés dans 11 pays d’Amérique du Nord et d’Europe. Les patients éligibles, atteints de fibrose kystique* à mutation non-sens (d’âge ≥ 6 ans ; avec différence de potentiel anormale au niveau nasal, taux de chlorure de sodium > 40 mmol/L, volume expiratoire maximum en une seconde [VEMS] ≥ 40% et ≤ 90%) ont été répartis de manière aléatoire par système vocal interactif pour recevoir ataluren per os (10 mg/kg le matin, 10 mg/kg à midi, et 20 mg /kg le soir) ou le placebo correspondant pendant 48 semaines. La randomisation a été réalisée par blocs de quatre et stratifiée selon l' âge, l’utilisation chronique d’antibiotique et le résultat prévisionnel de VEMS exprimé en %. Le critère principal évalué était le changement relatif en VEMS mesuré de la ligne de base (t=0 semaine) observé à la semaine 48 (t=48 semaines) par spiromètre, analysé chez tous les patients. (…).

Entre le 8 septembre 2009 et le 30 novembre 2010, 238 patients ont été répartis de manière aléatoire, dont 116 montraient des valeurs de spiromètre éligibles à la ligne de base dans chaque groupe de traitement. Les changements relatifs à partir de la ligne de base en VEMS prévisionnelle exprimée en % n’ont pas montré de différence entre le groupe ataluren et le groupe placebo à la semaine 48 (-2.5% versus -5.5% ; différence : 3.0% [Intervalle de Confiance -IC- 95% de -0.8 à 6.3] ; p=0.12). Le nombre d’exacerbations pulmonaires n’a pas différé entre les différents groupes de traitement (risque relatif  0.77 [IC 95% 0.57-1.05] ; p=0.0992).

Cependant, l’analyse post-hoc des sous-groupes de patients ne prenant pas la tobramycine par inhalation ont montré une différence de 5.7% (IC 95% 1.5-10.1) de changement à par rapport à la ligne de base en VEMS prévisionnelle exprimée en % entre les groupes ataluren et placebo à la semaine 48 (-0.7% [de -4.0 à 2.1] versus -6.4% [de -9.8 à -3.7] ; valeur nominale de p=0.0082), et moins d’exacerbations pulmonaires dans le groupe ataluren (1.42 événements [de 0.9 à 1.9] versus 2.18 événements [1.6 – 2.7] ; risque relatif 0.60 [0.42 – 0.86] ; valeur nominale de p=0.0061). Les profils de sécurité se sont montrés généralement similaires dans les groupes ataluren et placebo, sauf pour ce qui de l’occurrence de taux élevés de concentration en créatinine (c’est-à-dire insuffisance rénale aigue) survenant chez 15 (15%) des 118 patients du groupe ataluren en comparaison de un (<1%) des 120 patients du groupe placebo. Aucun événement indésirable pouvant entraîner la mort ou de décès n’ont été rapportés, ni dans le groupe ataluren, ni dans le groupe placebo.

Bien qu’ataluren n’ait pas amélioré la fonction pulmonaire comme telle dans la population des patients atteints de fibrose kystique* recevant ce traitement, celui-ci pourrait être bénéficiaire aux patients ne prenant pas la tobramycine par inhalation.  Eitan Kerem MD et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 16 mai 2014

*nom donné à la mucoviscidose lorsqu'elle fut décrite pour la première fois (1936)

Financement : PTC Therapeutics, Cystic Fibrosis Foundation, US Food and Drug Administration’s Office of Orphan Products Development, and the National Institute of Health.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Décryptage du rôle des facteurs de transcription pendant le développement des cellules β du pancréas

La répartition des cellules A, B et D au sein de l'îlot peut varier d'une espèce à l'autre. Dans beaucoup d'espèces, dont l'homme, les cellules A et D forment une couronne périphérique autour des cellules B. La coexistence de ces trois types cellulaires dans les îlots laisse supposer qu'il existe entre eux une relation fonctionnelle. Il est, en effet, prouvé que la somatostatine inhibe la sécrétion d'insuline et de glucagon.
Source iconographique et légendaire: http://www.isto.ucl.ac.be/safe/endo3.htm

Le développement de thérapies cellulaires pour le traitement du diabète requière l’examen approfondi des mécanismes transcriptionnels sous-jacents du développement des cellules β humaines. Cependant, la croissance des connaissances dans le domaine est entravée par la faible disponibilité en tissu pancréatique fœtal et en stratégies de ciblage génique. Les modèles récents de rongeurs de laboratoire ont permis d’élucider le rôle des facteurs de transcription pendant l’organogénèse et la maturation des îlots, mais les différences ont été identifiées entre les mécanismes observées chez îlots de souris et les îlots humains. De grandes avancées ont été observées au cours des 5 dernières années en matière de production de lignées de cellules β humaines, de techniques d’examen de l’expression des facteurs de transcription humains, et dans les études utilisant des cellules souches pluripotentes induites (iPS) et cellules souches embryonnaires humaines (hES) pour la production de cellules ressemblant aux cellules β. Quoi qu’il en soit, il reste beaucoup d’énigmes à résoudre.

Nous présentons ici les connaissances actuelles sur le développement de l’expression des facteurs de transcription des cellules β humaines, en comparaison de celui des cellules β des rongeurs de laboratoire. Nous discutons également des récentes études sur la modulation des facteurs de transcription ou épigénétique pour la production de cellules β. Elizabeth Conrad, Roland Stein, et Chad S. Hunter, dans Trends  in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant – première, 12 mai 2014.

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

Effet du dichlorure de radium-223 sur les événements squelettiques symptomatiques chez des patients atteints de cancer de la prostate résistant à la castration avec métastases osseuses

Machine Ablatherm permettant la destruction du cancer de la prostate par ultrasons focalisés de forte intensité.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/cancer/dossiers/cancer-de-la-prostate

Les métastases osseuses sont une cause fréquente d’événements squelettiques chez les patients atteints de cancer de la prostate résistant à la castration. Le dichlorure de radium-223 (radium-223) cible sélectivement des métastases osseuses à l’aide des particules α à haute énergie et courte portée. Nous avons étudié l’effet de radium-223 en comparaison du placebo chez des patients atteints de cancer de la prostate résistant à la castration avec métastases osseuses.

Dans cette étude ALSYMPCA de phase 3, en double aveugle et randomisée, nous avons recruté des patients atteints de cancer de la prostate symptomatique et résistant à la castration avec deux métastases osseuses ou plus, non porteurs de métastases viscérales connues, recevant le meilleur traitement standard existant ; et qui avaient précédemment reçu du docetaxel ou étaient non compatibles pour un thérapie au docetaxel. Les patients ont été stratifiés selon leur historique relatif au docetaxel, leurs niveaux de phosphatase alcaline à la ligne de base, leur statut actuel relatif à la prise de bisphosphonates,  puis répartis de manière aléatoire (2:1) pour recevoir soit six injections intraveineuses de radium-223 (50 kBq/kg) ou le placebo correspondant ; au rythme d’une injection toutes les 4 semaines. La randomisation a été effectuée par un système de réponse vocale interactive, prenant en compte les facteurs de stratification de l’essai. Ni les participants ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal relevé était la survie totale comme cela a été précédemment rapporté. Ici, nous faisons état en temps réel du premier événement squelettique symptomatique, défini par l’initiation de l’utilisation de radiothérapie externe pour soulager la douleur, ou la survenue d’une fracture symptomatique pathologique nouvelle (vertébrale ou non vertébrale), ou d’une compression de la moelle épinière, ou d’une intervention chirurgicale orthopédique liée à la tumeur. Tous les événements devaient être cliniquement apparents, et non établis par l'état des lieux sur le plan radiologique effectué périodiquement. Les analyses statistiques des événements symptomatiques osseux ont été effectuées sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 12 juin 2008 et le 1^er février 2011, 921 patients ont été recrutés, dont 614 (67%) ont été assignés de manière aléatoire pour recevoir le radium-223 et 307 (33%) pour recevoir le placebo. Les évènements squelettiques symptomatiques sont survenus chez 202 (33%) des 614 patients du groupe radium-223 et 116 (38%) des 307 patients du groupe placebo. Le temps écoulé avant la survenue du premier évènement squelettique symptomatique était significativement plus long dans le groupe radium-223 que dans le groupe placebo (temps écoulé médian : 15.6 mois [Intervalle de Confiance -IC- 95% 13.5-18.0] versus 9.8 mois [7.3-23.7] ; hazard ratio [HR]=0.66, IC 95% 0.52-0.83 ; p=0.00037). Les probabilités de besoin de radiothérapie externe pour soulager la douleur osseuse (HR=0.67, IC 95% 0.53-0.85) et de compression de moelle épinière (HR=0.52, IC 95% 0.29-0.93) étaient diminuées sous radium-223 en comparaison du placebo. Le traitement au radium-223 n’a semblé réduire significativement ni le risque de fracture osseuse symptomatique (HR=0.62, IC 95% 0.35-1.09), ni le besoin d’une intervention chirurgicale orthopédique liée à la tumeur (HR 0.72, IC 95% 0.28-1.82).

Le radium-223 peut ainsi être considéré comme option de traitement pour des patients atteints de cancer de la prostate résistant à la castration avec métastases osseuses symptomatiques. Prof Olivier Sartor MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 14 mai 2014

Financement : Algeta et Bayer HealthCare Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

Pseudophosphatases et pseudokinases en physiologie et en pathologie

Structure en domaines de JAK2. (...) Le domaine Pseudokinase, JH2, empêche l'activation fonctionnelle du domaine kinase.
Source iconographique et légendaire: http://www.nature.com/onc/journal/v32/n21/fig_tab/onc2012347f2.html

Les pseudophasphatases et les pseudokinases sont de plus en plus considérées comme  des éléments faisant partie intégrante des voies de signalisation ; et de plus en plus de données disponibles permettent de montrer qu’elles conservent la capacité d’interagir avec des substrats « cellulaires », et peuvent exercer des rôles importants dans différentes maladies. Ces pseudoenzymes ne retiennent qu’une attention limitée, en comparaison des kinases et des phosphatases classiques. Dans cette revue de littérature, nous explorons les nouvelles découvertes dans les domaines émergents que sont celui des pseudokinases et celui des pseudophosophatases ; et discutons de leurs différents modes d’action comprenant notamment des rôles nouveaux dans les formes tridimensionnelles arborées, dans l’ancrage, les modulateurs spatiaux, pièges moléculaires, la régulation ligand-contrôlée des kinases et des phosphatases canoniques. Il est donc évident que les pseudokinases et les pseudophosphatases soutiennent et sont la force motrice d’une panoplie de réseaux de signalisation. Enfin, nous faisons état des récentes données montrant leur implication dans les pathologies humaines, les ajoutant ce faisant à la liste des cibles potentielles pour le développement de médicaments nouveaux. Veronica Reiterer, Patrick A. Eyers, Hesso Farhan, Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant – première 10 mai 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Rituximab après traitement de conditionnement en cas de lymphome et transplantation de cellules souches allogéniques pour le traitement d’un lymphome non-Hodgkinien, récidivant et réfractaire agressif (SDHNHL R3) : essai de phase 2, ouvert et randomisé

Lymphome pulmonaire. Copyright Inserm / L Guillevin

La transplantation de cellules souches allogéniques n’a eu qu’un succès limité jusqu’à présent, lorsqu’ appliquée chez des patients atteints de lymphome agressif récidivant et réfractaire des cellules B ou des cellules T. Nous avons poursuivi des investigations sur l’effet de l’addition de rituximab au traitement prophylactique contre la maladie du greffon contre l’hôte après transplantation, et estimé la survie globale sous traitement de conditionnement intensif myélo-ablatif contre le lymphome.

Nous avons effectué cette étude de phase 2 ouverte et randomisée dans sept centres de transplantation situés en Allemagne. Nous avons recruté des patients atteints de lymphome agressif primaire et réfractaire des cellules B ou des cellules T, de récidive précoce (<12 mois après un traitement de première intention), ou récidivant après transplantation autologue. Le conditionnement à la fludarabine (125 mg/m²), busulfan (12 mg/kg per os ou 9.6 mg/kg par voie intraveineuse), et cyclophosphamide (120 mg/kg) a été suivi d’une transplantation allogénique de cellules souches. Les patients ont été assignés de manière aléatoire (1:1) pour recevoir rituximab (375 mg/m² aux jours 21, 28, 35, 42, 175, 182, 189, et 196) ou non. L’allocation a été effectuée à l’aide d’une séquence générée par ordinateur ; les patients ont été stratifiés par sous-type histologique (lymphome des cellules B versus lymphome des cellules T) et la compatibilité du donneur (HLA identique versus HLA différente). Les investigateurs et les patients avaient accès au tableau de randomisation. Les critères primaires d’évaluation étaient l’incidence de maladie de greffon contre l’hôte aigüe de grade 2-4 dans chaque groupe de traitement et la survie globale à un an dans chacun des groupes combinés. Toutes les analyses ont été faites sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 16 juin 2004 et le 24 mars 2009, nous avons dépisté 86 patients en avons recruté 84 ; 82 ont été répartis de manière aléatoire dans chacun des groupes. L’incidence cumulée de maladie du greffon contre l’hôte aigüe de grade 2-4 était de 46% (Intervalle de Confiance -IC- 95% 32-62) dans le groupe rituximab et de 42% (IC 95% 29-59) dans le groupe sans rituximab (hazard ration [HR] 0.91, IC 95% 0.52-1.60 ; p=0.74). La survie globale à un an pour l’étude sur population totale incluse dans l’étude était de 52% (IC 95% 41-62). Des effets toxiques hématologiques de grade 4 et alopécies de grade 3 sont survenus chez tous les patients. Les effets toxiques non-hématologiques de grade 5 étaient pneumonie (neuf cas dans le groupe sans rituximab versus 10 dans le groupe rituximab) et autres infections (sept versus quatre).

Le traitement de conditionnement myélo-ablatif contre le lymphome développé ici se révèle prometteur chez des patients atteints de lymphome agressif des cellules B et des cellules T. Cependant, l’adjonction de rituximab n’a eu d’influence d’incidence ni sur la maladie du greffon contre l’hôte, ni sur la survie globale. Bertram Glass MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 12 mai 2014

Financement : Hoffmann-La Roche, Amgen, Astellas Pharma

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Etrolizumab comme traitement d’induction de la colite ulcéreuse : essai de phase 2, randomisé et contrôlé

Image endoscopique d'une rectocolite hémorragique (colite ulcéreuse) affectant la partie gauche du colon.
Source iconographique et légendaire: http://fr.wikipedia.org/wiki/Rectocolite_h%C3%A9morragique

L’etrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui se lie sélectivement à la sous-unité β7 des intégrines hétérodimériques α4β7 et αEβ7. Notre but était d’évaluer etrolizumab chez des patients atteints de colite ulcéreuse d’intensité modérée à sévère.

Dans cette étude de phase 2 en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo, des patients atteints de colite ulcéreuse d’intensité modérée à sévère n’ayant pas répondu aux traitements conventionnels ont été recrutés dans 40 centres hospitaliers référencés dans 11 pays. Les patients éligibles (âgés de 18 à 75 ans ; Score Mayo [MCS] de 5 ou plus [ou ≥ 6 aux USA] atteints d'une pathologie s’étendant sur 25 cm ou plus de la marge de l’anus) ont été randomisés (1 :1 :1) pour recevoir une à deux doses d’etrolizumab par voie sous-cutanée (100 mg aux semaines 0, 4, et 8, avec placebo à la semaine 2 ; ou une dose d’attaque de 420 mg [LD] suivie d’une dose de 300 mg aux semaines 2, 4, et 8), ou le placebo correspondant. Le critère principal évalué était la rémission clinique à la semaine 10, définie par une mesure de MCS de 2 ou moins (sans pointage individuel > 1), analysé sur population en intention modifiée (mITT ; tous les patients randomisés qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude, qui avaient au moins une évaluation de l’évolution de leur pathologie post - ligne de base, et dont le pointage par examen endoscopique à monitorage centralisé était ≥ 2  ).

Entre le 2 septembre 2011 et le 11 juillet 2012, 124 patients ont été randomisés, cinq d’entre eux ont montré un pointage endoscopique de 0 ou 1, et donc exclus de la population mITT, laissant 39 patients inclus au groupe etrolizumab 100 mg, 39 au groupe etrolizumab 300 mg + LD, et 41 au groupe placebo pour les analyses primaires. Aucun patient du groupe placebo n’a montré de rémission clinique à la semaine 10, en comparaison des huit (21% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 7-36]) patients du groupe etrolizumab 100 mg (p=0.0040) et des quatre (10%  [0.2-24]) patients du groupe etrolizumab 300 mg + LD (p=0.048) chez lesquels la rémission clinique a été déclarée. Des évènements indésirables sont survenus chez 25 (61%) des 41 patients du groupe etrolizumab 100 mg (cinq [12%] d’entre eux ont été qualifiés de graves), 19 (48%) des 40 patients du groupe etrolizumab 300 mg + LD (dont deux [5%] graves), et 31 (72%) des 43 patients du groupe placebo (dont cinq [12%] graves).

L’etrolizumab a montré une capacité d’induction de rémission à 10 semaines beaucoup plus probable que le placebo. Ainsi, le blocage de  α4β7 et de αEβ7 pourrait fournir une approche thérapeutique unique pour le traitement de la colite ulcéreuse, et des études de phase 3 ont donc été planifiées. Dr Séverine Vermeire MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 9 mai 2014

Financement : Genentech

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Brève en Une: Médicaments antipsychotiques et crime violent

Crime violent. Copyright: Corbis
Source iconographique et légendaire: www.thelancet.com

Les personnes sous antipsychotiques (comme clozapine et risperidone) pour le traitement d’une maladie psychiatrique sont deux fois moins susceptibles de commettre un crime violent en comparaison de celles ne prenant pas de tels médicaments, selon des résultats tout nouvellement publiés dans un article du Lancet. La recherche actuelle fournit une base pour de futures études cliniques, avec pour but de définir en quoi antipsychotiques et stabilisateurs de l’humeur peuvent être utilisés pour diminuer les comportements agressifs. The Lancet Online, Une de Page d’Accueil, 8 mai 2014.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Croissance et décroissance de la prévalence de la malaria dans la communauté rurale de Dielmo, Sénégal, Afrique de l’Ouest, de 1990 à 2012 : étude longitudinale sur 22 ans

Elevage d'anophèles. Dans l'insecterie, on élève et surveille les moustiques anophèles, dans le cadre des études sur le paludisme*. Institut de Biologie Moléculaire et Cellulaire, laboratoire UPR 9022 (Strasbourg)
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/microbiologie-et-maladies-infectieuses/dossiers-d-information/paludisme

Une meilleure compréhension de l’effet des interventions sur les populations du vecteur et du parasite causant la malaria, de l’immunité acquise, et du fardeau de la maladie en général est nécessaire ; afin de mieux guider les stratégies d’éradication de cette maladie dans les zones de forte endémie. Nous avons surveillé et analysé les changements dans l’épidémiologie dans une communauté du Sénégal, Afrique de l’ouest, pendant 22 ans.

Entre 1990 et 2012, nous avons effectué une étude longitudinale prospective chez des habitants de Dielmo, Sénégal, dans le but d’identifier tous les épisodes de fièvre et avons poursuivi les investigations permettant de définir la relation entre l’hôte au parasite, le vecteur, et le parasite. Notre étude a inclus une surveillance médicale quotidienne avec dépistage systématique du parasite chez les sujets présentant de la fièvre. Nous avons mesuré la prévalence du parasite quatre fois par an à l’aide d’enquêtes transversales. Nous avons surveillé la transmission de la malaria tous les mois par capture nocturne de moustiques. Le traitement de la malaria a évolué au cours de ces années, en partant de la quinine (1990-1994), puis passant à la chloroquine (1995-2003), l’amodiaquine plus sulfadoxine-pyrimethamine (2003-2006), et finalement à l’artesunate plus amodiaquine (2006-2012). Les moustiquaires imprégnées d’insecticide (ITNs) ont été introduites en 2008.

Nous avons surveillé 776 villageois âgés de 0 à 101 ans pour un suivi évalué à 2 378 150 personnes-années. Le taux d’inoculation entomologique s’est situé entre 142.5 piqûres infectées par personne et par an en 1990 à 482.6 en 2000, et 7.6 en 2012. La prévalence du parasite chez les enfants a baissé de 87% en 1990 à 0.3% en 2012. Chez les adultes, la prévalence est passée de 58% à 0.3%. Nous avons enregistré 23 546 épisodes de fièvres au cours de l’étude, comprenant notamment 8243 crises dues à Plasmodium falciparum, 290 dues à Plasmodium malariae, et 219 dues à Plasmodium ovale. Trois décès ont été imputés directement à la malaria, et deux décès à des évènements indésirables graves dus aux médicaments antimalariques. L’incidence des crises de malaria est passée de 1.50 crise par personne et par année en 1990 à 2.63 en 2000, et à seulement 0.046 en 2012. Les plus grands changements ont été attribués au remplacement de la chloroquine et à l’introduction des ITNs.

Les politiques de contrôle de la malaria, combinant le traitement rapide des crises et le déploiement d’ITNs peut pratiquement éliminer le transport du parasite et fortement réduire le fardeau de la malaria chez les populations exposées à une transmission pérenne et intense de la maladie. La baisse rapide de l’immunité clinique permet un dépistage rapide et le traitement des nouvelles infections et peut donc jouer un rôle clé dans l’efficacité soutenue due à la combinaison d’un traitement à base d’artemisine et l’utilisation d’ITNs malgré la résistance croissante aux pyrethroïdes. Dr Jean-François Trape MD et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en  avant-première, 7 mai 2014

*paludisme = malaria (note du traducteur)

Financement : Institut Pasteur de Dakar et de Paris, Institut de Recherche pour le Développement, et Ministère de la Coopération de France

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Instauration précoce versus instauration tardive d’un traitement antirétroviral hautement actif destiné à des adultes Hiv-positifs, atteints de tuberculose pulmonaire récemment diagnostiquée (TB-HAART) : étude prospective, internationale, randomisée et contrôlée par placebo

Le traitement des patients co-infectés par le VIH et la tuberculose est (...) délicat car chacun des traitements peut provoquer des effets secondaires.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/content/view/full/48559

Les directives de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) recommandent une instauration précoce des traitements antirétroviraux (ART), abstraction faite du taux de CD4, chez tous les patients atteints de tuberculose et HIV-positifs simultanément ; toutefois, les données permettant de soutenir cette approche sont de qualité contestable. Nous avons étudié l’incidence du calendrier d’instauration d’une ART sur les résultats du traitement contre la tuberculose chez des patients HIV-positifs avec une numération de CD4 de 220 cellules par μl ou plus.

Nous avons réalisé cette étude randomisée et contrôlée par placebo entre le 1^er janvier 2008 et le 31 avril 2013, dans 26 centres de traitements situés en Afrique du Sud, Tanzanie, Ouganda et Zambie. Nous avons recruté des patients positifs au HIV, atteints de tuberculose confirmée par culture et ayant bien supporté une courte chimiothérapie de deux semaines contre la tuberculose. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir ART en administration précoce (initiée après deux semaines de traitement contre la tuberculose) ou ART en administration tardive (placebo, puis initiation d’ART à l’issue des six mois de traitement contre la tuberculose). La randomisation a été générée par ordinateur, en blocs de huit, et stratifiée selon la numération CD4 (220-349 cellules par μl versus >= 350 cellules par μl). Ni les patients ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation jusqu’à terminaison des six mois de traitement contre la tuberculose, après quoi l’étude était rendue ouverte. Le critère principal mesuré était la résultante de l’échec du traitement contre la tuberculose, la rechute de la tuberculose, et la mort dans les 12 mois suivant l’instauration du traitement contre la tuberculose, au sein de la population en intention de traiter modifiée. Les critères d’évaluation secondaires comprenait notamment le taux de mortalité. (…).

Nous avons sélectionné 13 588 patients et en avons recruté 1 675 : 834 ont reçu le traitement ART d’instauration précoce, et 841 le traitement ART d’instauration tardive. Le critère principal d’évaluation était atteint par 65 (8.5%) des 767 patients du groupe ART d’instauration précoce versus 71 (9.2%) des 771 patients du groupe ART d’instauration tardive (ratio de risque relatif [RR] 0.91, Intervalle de Confiance -IC- 95% 0.64-1.30 ; p=0.9). Des patients avec numération CD4 de 220-349 cellules par μl, 26 (7.9%) sur 331 versus 33 (9.6%) sur 342 ont atteint le critère principal d’évaluation (RR 0.80, IC 95% 0.46-1.39 ; p=0.6). Pour les patients avec numération CD4 de 350 cellules par μl ou plus, 39 (8.9%) sur 436 versus 38 (8.9%) sur 429 ont atteint le critère principal d’évaluation (RR 1.01, IC 95% 0.63-1.62 ; p=0.4). Le taux de mortalité n’a pas montré de différence significative entre les groupes de traitement (RR 1.4, IC 95% 0.8-2.3 ; p=0.23). Des évènements indésirables de grade 3 et de grade 4 sont survenus chez 149 (18%) des 834 patients sous ART d’instauration précoce versus 174 (21%) des 841 patients sous ART tardive (p=0.37). 87 (10%) des 834 patients ART précoce versus 84 (10%) des 841 patients ART tardive ont montré un syndrome de reconstitution immunitaire (p=0.56).

De fait, l’instauration d’une ART peut être repoussée jusqu’à terminaison d’un traitement de 6 mois contre la tuberculose chez les patients HIV-positifs, atteints de tuberculose et qui montrent une numération CD4 supérieure à 220 cellules par μl. Les directives de l’OMS devraient être donc mises à jour dans ce sens. Sayoki G Mfinanga PhD et al,  dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant – première, 6 mai 2014

Financement : USAID, Ministère de la Santé de Zambie, Commission pour la Science et la Technologie de Tanzanie, WHO-TDR

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ         

À quel point les rythmes circadiens sont-ils répandus dans la nature ?

Etude du rythme circadien chez la souris à l'Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire d'Illkirch
Source iconographique et légendaire: http://www2.cnrs.fr/presse/communique/729.htm?&theme=7

Les rythmes circadiens jouent un rôle crucial dans la coordination de la physiologie, de l’homéostasie, et du comportement des systèmes biologiques. On a longtemps pensé que ces derniers étaient contrôlés par une horloge maître, toutefois, d’abondants résultats de récentes expériences suggèrent qu’une grande quantité de gènes et de métabolites montrent un rythme circadien d’expression. Chaque cellule peut se reprogrammer et sélectionner une relativement petite fraction du large répertoire de rythmes circadiens, en réponse aux changements génétiques, environnementaux, et même nutritionnels pouvant intervenir. V.R. Patel et al, dans Trends in Cell Biology – 1 054, publication en ligne en avant – première, 2 mai 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ  

Trastuzumab emtansine versus traitement choisi par le praticien pour les cas de cancer du sein avancé HER2-positif (TH3RESA) : un essai randomisé et ouvert de phase 3

Détection d'anomalies chromosomiques tumorales. (...). Pour le moment, la décision [choix de traitement]* des médecins repose sur des critères biologiques et cliniques: âge au diagnostic, taille de la tumeur, grade, statut des récepteurs hormonaux et du récepteur HER-2.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/espace-journalistes/cancers-du-sein-une-signature-adn-predictive-du-risque-de-metastases

Les patientes atteintes d’une pathologie en progression, malgré l’application de deux protocoles anti-HER-2 consécutifs ou plus pour traitement d’un cancer du sein métastatique ou récidivant ont peu d’options thérapeutiques à disposition. Notre but était de comparer le trastuzumab emtansine, un conjugué anticorps-médicament comprenant l’agent cytotoxique DM1 lié au trastuzumab, avec le traitement choisi par le praticien dans cette population de patientes.

Cet essai randomisé et ouvert de phase 3 a eu lieu dans 22 centres médicaux situés en Europe, Amérique du Nord, Amérique du Sud et Asie – Pacifique. Les patientes éligibles (≥ 18 ans, avec fraction d’éjection ventriculaire gauche > 50% et statut de rendement ECOG de 0-2), étaient atteintes d’un cancer du sein HER2-positif avancé en progression, avaient déjà été soumises à deux protocoles anti-HER-2 consécutifs ou plus dans le cadre d’une pathologie à un stade avancé - trastuzumab et lapatinib inclus -, ainsi qu’un précédent traitement à base de taxane, ont été randomisées (ratio 2 :1) pour recevoir trastuzumab emtansine (3.6 mg / kg par voie intraveineuse tous les 21 jours) ou le traitement choisi par le praticien, selon un schéma de randomisation par permutation de blocs effectué à l’aide un système de réponse interactive vocale et d’internet. Les patientes ont été stratifiées en fonction de leur région d’origine dans le monde (USA versus Europe de l’ouest versus autre), du nombre de protocoles préalables (thérapie hormonale mono-produit excepté) pour le traitement de la pathologie avancée (deux à trois versus plus que trois), et de la co-existence d’une maladie des viscères (toute maladie des viscères versus aucune). Les critères d’évaluation primaires étaient survie sans progression de la maladie (PFS) et survie globale dans la population en intention de traiter. Nous rapportons ici l’analyse finale des données de PFS, de même que la première analyse intermédiaire de survie globale. (…).

Du 14 septembre 2011 au 19 novembre 212, 602 patientes ont été randomisées de manière aléatoire (404 pour recevoir trastuzumab emtansine et 198 le traitement choisi par le praticien). Au moment de la collecte des données (11 février 2013), 44 patientes initialement aléatoirement désignées pour recevoir le traitement choisi par le praticien avaient changé pour être mises sous trastuzumab ematansine. Après un suivi d’une durée médiane de 7.2 mois, (Intervalle Interquartile -IQR- 5.0-10.1 mois) des patientes du groupe trastuzumab emtansine et de 6.5 mois (IQR 4.1-9.7) des patientes du groupe choix du traitement par le praticien, 219 (54%) patientes du groupe trastuzumab emtansine et 129 (65%) patientes du groupe choix du praticien ont montré des reprises évolutives de la maladie. La PFS était significativement améliorée chez les patientes sous transtuzumab ematansine en comparaison de la PFS mesurée chez les patientes sous traitement choisi par le praticien. (durée médiane 6.2 mois [Intervalle de Confiance – IC – 5.59-6.87] versus 3.3 mois [2.89-4.14] ; hazard ratio après stratification [HR] 0.528 [0.422-0.661] ; p<0.0001). L’analyse de survie intermédiaire a montré une tendance en faveur de trastuzumab emtansine en comparaison du traitement choisi par le praticien (HR stratifié 0.552 [IC 95% 0.369-0.826] ; p=0.0034), mais il n’y a pas eu dépassement de seuil. Une incidence plus faible d’évènements indésirables de grade 3 ou plus a été rapportée sous trastuzumab emtansine qu’avec le traitement choisi par le praticien (130 évènements [32%] chez 403 patientes versus 80 évènements [43%] chez 184 patientes). Les neutropénies (dix [2%] versus 29 [16%], diarrhées (trois [<1%] versus huit [4%]), et neutropénies fébriles (une [<1%] versus sept [4%]) représentaient les évènements indésirables de grade 3 ou plus fréquents dans le groupe choix du traitement par le praticien que dans le groupe trastuzumab emtansine. Les thrombocytopénies (19 [5%] versus trois [2%] représentaient les évènements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquemment rencontrés dans le groupe trastuzumab emtansine. 74 (18%) patients du groupe trastuzumab emtansine et 38 (21%) patients du groupe choix du traitement par le praticien ont rapporté un évènement indésirable grave.

Ainsi, le trastuzumab emtansine devrait être considéré comme le nouveau standard pour les patients atteints de cancer du sein HER-2 positif avancé, ayant reçu trastuzumab et lapatinib au préalable. Dr Ian E Krop MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 2 mai 2014

*note du traducteur

Financement : Genentech

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ