#VIH #violencesconjugales #rapportsexuels #prévention #Rakai #OIM #OMS Efficacité de la prévention contre le VIH dans un cadre de violence intégrée dans les relations conjugales

L'OIM distribue des équipements médicaux et de laboratoire dans les cliniques de santé situées dans les "points chauds du VIH" en Ouganda afin de faciliter et d'améliorer les services VIH conseil, ainsi que dépistage et traitement d'autres infections sexuellement transmissibles, de même que d'autres infections comme la tuberculose ou la malaria.
Source iconographique et légendaire: http://www.iom.int/cms/fr/sites/iom/home/news-and-views/press-briefing-notes/pbn-2014/pbn-listing/iom-uganda-promotes-hivaids-prev.html

Les violences conjugales (VC) sont souvent associées au VIH. Notre but était d’étudier si l’apport de la prévention contre les VC combinée aux prestations contre le VIH pouvait réduire les VCs et l’incidence du VIH chez des sujets recrutés dans le cadre de l’Etude de Cohorte de la Communauté Rakai  (RCCS), à Rakai, Ouganda.

Nous avons utilisé des regroupements de collectivités préexistants randomisés faisant partie prenante d’un précédent essai de planning familial réalisé dans cette cohorte. Quatre regroupements de groupes d’intervention de l’essai précédent ont reçu les soins standard dispensés par les services VIH, ont participé à des actions visant à la prise de conscience pour changer les attitudes, les normes sociales et les comportements liés aux VCs ; et ont bénéficié d’un dépistage, d’une brève intervention visant à promouvoir la révélation sécurisée de la présence d’une infection VIH ainsi que de conseils en matière de réduction des risques prodigués aux femmes en recherche de conseil et de dépistage [(…) SHARE Project].

Sept regroupements de collectivités de contrôle (incluant deux groupes d’intervention du précédent essai) ont uniquement reçu les soins standards prodigués par les services VIH. Les investigateurs de la RCCS attitrés ont réalisé une enquête de ligne de base entre février 2005 et juin 2006, et deux enquêtes de suivi entre août 2006, avril 2008, juin 2008 et décembre 2009. Nos critères principaux étaient l’auto-évaluation des expériences vécues avec perpétration d’événements émotionnels, physiques et sexuels (IPV) survenus au cours de l’année précédente, et les diagnostics de laboratoire de l’incidence du VIH sur la population à l’étude. Nous avons utilisé la régression de Poisson pour l’analyse multi variée de l’estimation le risque ajusté de prévalence  (aPRR) de VCs, ainsi que les taux ajustés (aIRR) d’infection par le VIH. (…).

Entre le 15 février 2005 et le 30 juin 2006, nous avons recruté 11 448 sujets âgés de 15 à 49 ans. 5 337 sujets (dans quatre regroupements de groupes d’intervention) ont été intégrés au groupe SHARE + services VIH. En comparaison des groupes de contrôle, les sujets des groupes d’intervention SHARE ont rapporté moins d’auto-évaluations  IPV  au cours de l’année précédente (346 [16%] sur 2127 répondants dans les groupes de contrôle versus 217 [12%] sur 1812 répondants dans les groupes d’intervention ; aPRR 0.79, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.67-0.92) et d’IPV sexuel (261 [13%] sur 2038 versus 167 [10%] sur 1737 ; 080, 0.67-0.97). L’incidence de l’IPV émotionnel n’a pas différé (409 [20%] sur 2039 versus 311 [18%] sur 1737 ; 0.91, 0.79-1.04). SHARE n’a pas eu d’effet sur les perpétrations IPV rapportés par les sujets de sexe masculin. Au suivi 2 (après 35 mois) l’intervention était associée à une réduction de l’incidence du VIH (1.15 cas pour 100 personnes – années chez les sujets contrôle versus 0.87 cas pour 100 personnes – années dans les groupes d’intervention ; aIRR 0.67, IC 95% 0.46-0.97, p=0.0362).

SHARE pourrait permettre la diminution de certaines formes d’IPV envers les femmes, ainsi que l’incidence globale du VIH, vraisemblablement par la diminution des rapports sexuels sous la contrainte et une meilleure révélation des résultats de dépistage du VIH. Les résultats de cette étude pourraient orienter de nouveaux travaux dans le domaine de la prévention du VIH, le traitement, les soins de manière générale ;  ainsi, l’approche écologique de la démarche SHARE pourrait être adoptée, au moins en partie, et se voir attribuer le label de « traitement standard » applicable à d’autres programmes VIH en Afrique Sub – Saharienne. Dr Jennifer A Wagman PhD et al, dans The Lancet Global Health, publication en ligne en avant – première, 28 novembre 2014

Financement : Bill & Melinda Gates Foundation, US National Institutes of Health, WHO, President's Emergency Plan for AIDS Relief, Fogarty International Center.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#α-actinine #spectrines #actine #titine #phosphoinositides #muscle #cytosquelette Structure et régulation de l’α-actinine musculaire humaine

La structure de l’α-actinine humaine, composant majeur des unités contractiles musculaires de base, révèle un mécanisme de régulation unique dépendant des phosphoinositides, ainsi que de leur assemblage.
Source iconographique et légendaire:  http://www.sciencedirect.com/science/journal/aip/00928674 

La superfamille des spectrines joue un rôle clé dans l’assemblage du cytosquelette d’actine dans une variété de cellules, comme par exemple dans les liaisons transversales qui s’établissent entre les filaments d’actine; agissant comme des échafaudages pour l’assemblage de complexes protéiques de grande taille impliqués dans l’intégrité structurelle et la sensibilité mécanique, de même que dans la signalisation cellulaire. Les α-actinines, en particulier, sont des acteurs majeurs de l’établissement de liaisons transversales dans les disques Z, des adhérences focales, et les stress subis par les fibres d’actine. Nous rendons compte ici de l’existence d’une structure à haute résolution du dimère de l’α-actine-2 de 200 kD du muscle strié et explorons ses implications fonctionnelles au niveau biochimique et cellulaire. La structure fournit un éclairage des mécanismes qui sous-tendent les interactions avec les protéines sarcomériques comme la titine (connectine) par l’intermédiaire des phosphoinositides, pose les jalons de l’étude à un niveau moléculaire de l’impact des mutations pathogéniques, et se révèle en tant que telle très vraisemblablement impliquée dans la régulation des protéines semblables à la spectrine. Euripedes de Almeida Ribeiro Jr et al, dans Cell, publication en ligne en avant – première, 26 novembre 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#cancer #IMC #obésité #OMS Fardeau mondial du cancer imputable à un indice de masse corporelle élevé en 2012 : étude basée sur la population

Tumeur colorectale et infiltration lymphocytaire.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/cancer/dossiers/cancer-et-nutrition

Un indice de masse corporelle élevée (IMC ≥ 25) est associé à un risque accru de cancer. Afin d’informer les responsables des orientations prises en matière de santé publique et la recherche future, nous avons estimé le fardeau mondial du cancer dû à un IMC élevé en 2012.

Dans cette étude basée sur la population, nous avons identifié la fraction étiologique du risque (PAFs) à l’aide des risques relatifs et des estimations d’IMC chez les adultes en fonction de l’âge, du sexe, et du pays de domicile. Partant du principe qu’une période de latence de 10 ans est nécessaire entre la présence d’un IMC élevé et l’occurrence d’un cancer, nous avons calculé les différents PAFs à l’aide des estimations d’IMC datant de 2002 et avons utilisé les données GLOBOCAN2012 J pour estimer le nombre de nouveaux cas de cancer attribuables à un IMC élevé. Nous avons aussi calculé la proportion de cancers qui pourraient potentiellement être évités si les populations avaient maintenu leur IMC moyen de 1982. Nous avons effectué des analyses secondaires afin de tester le modèle ainsi constitué et avons estimé les effets du suivi de thérapies de substitution hormonale et du tabagisme.

Nous avons estimé que 481 000 – à savoir 3-6% de tous les nouveaux cas de cancer chez les adultes – (âgés de 30 ans ou plus et après la période de latence de 10 ans) étaient imputables à un IMC élevé, au niveau mondial. Les PAFs se sont montrés plus élevés chez les femmes que chez les hommes (5.4% versus 1.9%), au niveau mondial. Le fardeau dû aux cas ainsi identifiés était plus élevé dans les pays à indice de développement humain très élevé et élevé (IDHs ; PAF 5.3 % et 4.8 %, respectivement) que dans les pays aux IDHs moyen (1.6%) et bas (1.0%). Les cancers du corps utérin, du sein post ménopausique, et du colon ont compté pour 36.6% des cancers attribuables à un IMC élevé. Un quart (environ 118 000) des cas de cancer liés à un IMC élevé en 2012 pourraient être imputés à une augmentation de l’IMC depuis 1982.

Ces résultats soulignent la nécessité d’un effort au niveau mondial pour empêcher la galopante croissance du nombre de personnes montrant un IMC élevé. Partant du principe de l’existence d’un lien causal entre IMC élevé et cancer, le fardeau du cancer continuera de croître si l’augmentation moyenne du poids corporel des populations continue de progresser. Dr Melina Arnold PhD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 26 novembre 2014

Financement:  World Cancer Research Fund International, European Commission (Marie Curie Intra-European Fellowship), Australian National Health and Medical Research Council, and US National Institutes of Health.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#toux #afférencesvagales #récepteurP2X3 #AF-219 #antitussifs Antagoniste AF-219 du récepteur P2X3 dans la toux chronique réfractaire : un essai de phase 2 randomisé, en double – aveugle, et contrôlé par placebo

Source iconographique et légendaire: http://revue.medhyg.ch/print.php3?sid=24140

Des études précliniques suggèrent que les récepteurs P2X3 sont exprimés par des afférences vagales au niveau du système respiratoire, contribuant ce faisant à l’hypersensibilisation des neurones sensitifs. Les récepteurs P2X3 pourraient jouer un rôle dans la médiation du réflexe de la toux, menant à la toux chronique.  Notre but était d’étudier l’efficacité d’un antagoniste P2X3 premier produit d’une nouvelle classe de médicament AF-219, pour la réduction de la fréquence de la toux chez les patients atteints de toux chronique réfractaire.

Nous avons effectué un essai croisé en deux périodes, en double – aveugle contrôlé par placebo, dans un seul centre situé au Royaume – Uni. Nous avons, à l’aide d’une séquence générée par ordinateur, placé de manière aléatoire les patients atteints de toux chronique réfractaire, soit dans le groupe de sujets recevant AF-219  à raison de 600 mg deux fois par jour, soit dans le groupe de sujets recevant le placebo (1:1) ; puis, à la suite d’une période de lavage de deux semaines (période au cours de laquelle les patients ne reçoivent pas les médicaments habituels)*, les patients assignés ont été placés sous un autre traitement. Ni les patients, ni le personnel soignant, ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation. Nous avons mesuré la fréquence quotidienne des épisodes de toux (critère principal d’évaluation) à la ligne de base, puis après 2 semaines de traitement, à l’aide d’enregistrements des épisodes de toux sur 24 h. L’analyse primaire a été effectuée selon un modèle à effets mixtes sur la population en intention de traiter. (…).

Sur 34 sujets étudiés entre le 22 septembre 2011 et le 29 novembre 2012, nous avons répartis de manière aléatoire 24 patients (âge moyen 54.5 ans ; Déviation Standard [DS] 11.1). Dans l’analyse de cas, la fréquence d’épisodes de toux était diminuée de 75% chez les patients recevant  AF-219 versus ceux recevant le placebo (p=0.0003). La fréquence diurne a chuté, à partir d’une moyenne de 37 épisodes de toux par heure (DS 32) à 11 (8) épisodes de toux par heure après administration de AF-219 versus 65 (163) épisodes de toux par heure à 44 (51) épisodes de toux après placebo. Six patients se sont retirés avant la fin de l’étude du fait de troubles gustatifs, qui ont été rapportés par tous les patients prenant AF-219.

Les antagonistes aux récepteurs P2X3 semblent jouer un rôle clé dans la médiation de l’hypersensibilité neuronale dans la toux. Les antagonistes des récepteurs P2X3 comme AF-219 constituent un nouveau groupe prometteur d’antitussifs.  Rayid Abdulqawi PhD et al, The Lancet, publication en ligne en avant – première, 25 novembre 2014

*note du traducteur

Financement : Afferent Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#transcriptomique #protéomique #métabolomique #protéine "ARNm Utilité de la corrélation entre protéine et ARN messager

Exemple de transformation biologique Représentation schématique du double rôle de la protéine DprA chez le pneumocoque. A) Dans le contrôle de la compétence, DprA antagonise le régulateur de réponse ComE sous sa forme phosphorylée (ComE~P), bloquant ainsi l'expression des gènes com précoces, et en particulier le gène comX essentiel à l'expression des gènes com tardifs. Cette antagonisation ferait intervenir (a) la séquestration de ComE~P, empêchant sa fixation sur les promoteurs comprécoces, ou (b) la stimulation de sa déphosphorylation, le régulateur de réponse se retrouvant alors sous sa forme non-phosphorylée et agissant comme répresseur des promoteurs com précoces (6). B) Dans la transformation, DprA interagit avec l'ADN exogène internalisé sous forme simple brin (ssDNA) et avec la recombinase RecA pour favoriser le chargement de cette dernière sur l'ADN transformant, préalable requis à l'intégration physique de l'ADN internalisé dans le chromosome. © LMGM, Jean-Pierre Claverys

Source iconographique et légendaire: http://www.cnrs.fr/insb/recherche/parutions/articles2013/jp-claverys2.html

Les mesures effectuées en transcriptomique, protéomique et métabolomique sont en passe de révolutionner la manière dont nous modélisons et prédisons les comportements cellulaires, ainsi que les comparaisons « multi-omiques » qui sont publiées avec une régularité croissante. Quelques-uns s’attendaient à une corrélation triviale et prévisible corrélation entre les ARN messagers (ARNm) protéines ; la complexité manifeste des régulations en biologie suggère en fait l’existence de relations plus en nuances. De fait, l’observation de ce manque de stricte corrélation fournit des indices pour de nouveaux thèmes de recherche, et fournit l'apport d’un éclairage nouveau des systèmes opérant en transformation biologique. Samuel H. Payne, dans Trends in Biochemical Sciences - 1103, publication en ligne en avant – première, 23 novembre 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

#Vintage #premièreguerremondiale #plaies Le traitement des plaies de guerre

Appareil à extension pour fracture ouverte de l'humérus. Willems Manuel de chirurgie de guerre. Copyright: Gallica
Source iconographique et légendaire:http://buclermont.hypotheses.org/318 La chirurgie de guerre, 27 janvier 1914

Conférence plénière présentée à la Société Médicale de Londres, le 16 novembre 1914

Monsieur le Président et Messieurs les Auditeurs, 

Je vous propose ce soir de partager mes connaissances dans le cadre de notre discussion sur les « Expériences Chirurgicales au cours du présent conflit* », à propos du traitement des plaies dues à  des projectiles. Le traitement de ces blessures tombent naturellement sous deux chapitres : (1) le traitement des plaies en tant que telles, et (2) le traitement des blessures diverses qui peuvent être causées aux structures et organes touchés dans la course du projectile. Il me semble qu’à ce stade de la guerre, le plus urgent et le plus profitable chapitre à discuter est celui du traitement des plaies, au-delà des autres blessures pouvant se présenter. Concernant ce qui précède, nous ne pouvons parler que de cas individuels qui, même s’ils semblent intéressants pour la pratique du chirurgien, ne sont pas assez nombreux ou connus pour permettre d’énoncer des généralisations, à part celles qui ont été prononcées dans le cadre d’autres confilts. (…). Sir W. Watson Cheyne, (…), Président du Collège des Chirurgiens de la Couronne d’Angleterre ; dans The Lancet, 21 Novembre 1914

*Première Guerre Mondiale

Note du traducteur: le texte plus haut représente la traduction de l'introduction de l'article paru dans The Lancet le 21 novembre 1914

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#endométriose #inflammation #douleur #fibresnerveuses Inflammation et interactions des fibres nerveuses dans les douleurs de l’endomètre

Col utérin présentant des lésions d'endométriose.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/biologie-cellulaire-developpement-et-evolution/dossiers-d-information/endometriose

L’endométriose est une maladie fréquente, dépendant des œstrogènes, caractérisée par la croissance de tissu ectopique endométriosique hors de la cavité utérine, et souvent accompagnée de violentes douleurs. Bien que la relation entre les lésions et les douleurs reste incomprise, les fibres nerveuses à proximité des lésions endométriosiques pourraient être à l’origine desdites douleurs. Aussi, les femmes se plaignant de douleurs endométriosiques développent une sensibilisation centrale. L’endométriose créé un environnement inflammatoire, et la recherche récente commence à élucider le rôle de l’inflammation dans la stimulation nerveuse périphérique. Dans cette revue de littérature, nous discutons et étudions les mécanismes potentiels présidant aux relations fonctionnelles entre inflammation liée à l’endométriose et fibres nerveuses. Nous proposons qu’une interaction entre lésions et fibres nerveuses, médiée par l’inflammation, puisse représenter une donnée importante dans la douleur associée à l’endométriose. Brett D. McKinnon et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism – 990, publication en ligne en avant – première, 19 novembre 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ  

#lymphome #MALT #bendamustine #rituximab Modulation d’un traitement à base de bendamustine + rituximab administré en première intention selon la réponse obtenue chez des patients atteints de lymphome du tissu lymphoïde associé aux muqueuses (MALT2008-01) : étude multicentrique de phase 2 en simple bras

Lymphomes des cellules du manteau.
Source iconographique et légendaire:
http://fr.wikipedia.org/wiki/Tissu_lympho%C3%AFde_associ%C3%A9_aux_muqueuses

Il n’existe pas de traitement standard de première intention, administré de manière systématique, pour le traitement du lymphome du tissu lymphoïde associé aux muqueuses (MALT). Dans cette étude de phase 2, notre but était d’étudier l’innocuité et l’activité du cocktail bendamustine + rituximab, administré selon un protocole adapté à la réponse, comme traitement de première ligne pour ce type de lymphome.

Dans cette étude multicentrique de  phase 2, multicentrique à simple bras et non randomisée, nous avons recruté des patients atteints de lymphome MALT quelqu’en soit le site et le stade de développement, et les avons traités avec bendamustine (90 mg/m² aux jours 1 et 2) + rituximab (375 mg / m² au jour 1), toutes les 4 semaines. Les critères d’inclusion comprenaient l’évidence d’une maladie mesurable ou évaluable chez des patients d’âge compris entre 18 ans et 85 ans, présentant un lymphome actif et non équivoque ;  nous avons également recruté des patients atteints d’un lymphome MALT de l’estomac, survenu  après échec de l’éradication d’Helicobacter pylori, ainsi que des patients atteints de lymphome cutané après échec de traitements locaux. Les critères d’exclusion comprenaient l’évidence d’une transformation au niveau histologique, l’implication du Système Nerveux Central (SNC), et la présence d’une hépatite B ou C ou d’une infection VIH. Après trois cycles, les patients montrant une réponse complète au traitement ont reçu un cycle additionnel de traitement (quatre cycles au total) et les patients montrant une réponse partielle ont reçu trois cycles additionnels de traitement (six cycles au total). Le critère principal d’évaluation était la survie à deux ans sans événement. L’analyse a été effectuée sur population en intention de traiter modifiée.

60 patients provenant de 19 centres situés en Espagne ont été recrutés entre le 27 mai 2009 et le 23 mai 2011 et traités ; 57 patients ont été jugés évaluables pour ce qui est du critère principal. Seuls 14 (25%) patients ont nécessité l’administration de plus de quatre cycles de traitement. Après un suivi d’une durée médiane de 43 mois (intervalle Interquartile [IQR] 37-51), la survie médiane sans évènement n’était pas atteinte. La survie à deux ans sans événement était de 93% (Intervalle de Confiance [IC] 84-97) et de 88% (IC95% 74-95) à quatre ans. Les événements indésirables de grade 3-4 les plus fréquemment observés étaient de nature hématologique : lymphopénie chez 20 (33%) patients, neutropénie chez 12 (20%) patients, et leucopénie chez trois (5%) patients. Des neutropénies fébriles ou des infections de grade 3-4 étaient rapportés chez trois (5%) et quatre (7%) patients, respectivement.

Ce calendrier de distribution du cocktail bendamustine + rituximab adapté à la réponse semble représenter un traitement de première ligne actif et bien toléré, chez des patients atteints de lymphome MALT. Dr Antonio Salar MD et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne  en avant – première, 19 novembre 2014

Financement :  Grupo Español de Linfomas/Trasplante de Médula Ósea (GELTAMO), Mundipharma Spain, and Roche Pharma Spain.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#VIH1 #lymphocytes #TCD4 #SIDA #virulence Tendances temporelles des marqueurs diagnostiques de la virulence et de la transmissibilité du VIH-1 : étude observationnelle de cohorte

A propos du Sida. D'après Yves Lévy, P-DG de l'Inserm, "le vaccin préventif est le seul moyen de contrôler l'épidémie"
Source iconographique et légendaire: http://www.parismatch.com/Actu/Sante/Yves-Levy-P-DG-de-l-Inserm-L-objectif-est-d-eliminer-les-cellules-qui-contiennent-les-reservoirs-du-virus-644238

Les mesures des comptes en lymphocytes TCD4 et de la charge virale VIH-1 avant thérapie antirétrovirale sont des indicateurs de virulence. La variabilité de ces indicateurs dans le temps a des implications pour la prévention et le traitement. Le but de cette étude était de rechercher et d’étudier ces variabilités.

Les données ont été extraites de la collaboration « Action concertée sur la séroconversion au sida et de la mort » (CASCADE) réunissant principalement des cohortes de sujets devenus séropositifs. Les dénombrements longitudinaux des lymphocytes TCD4 et les mesures en charges virales plasmatiques effectuées avant l’initiation de la thérapie antirétrovirale ou la déclaration du SIDA ont été analysés à l’aide de modèles polynomiaux mixtes linéaires ou fractionnés d’ajustement avec prise en compte tous les biais potentiels possibles. Les effets de calendrier ont été modélisés par Spline Cubique Naturelle.

15 875 sujets devenus séropositifs entre 1979 et 2008 ont satisfait aux critères d’inclusion ; 3215 (20.3%) étaient des femmes ; la durée médiane de suivi était de 31 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 14-62) ; le taux d’abandon avant l’initiation la thérapie antirétrovirale ou de la déclaration du SIDA était de 8.1%. Les comptages estimés de lymphocytes TCD4 au moment de la séroconversion pour un sujet typique ont chuté d’un niveau de 770 cellules / µl (Intervalle de Confiance [IC] 95% 750-800) au début des années 1980 pour atteindre un plateau d’environ 570 cellules / µl (555-585) après 2002. Les taux de perte de cellules TCD4 ont augmenté jusqu’en 2002. Les points de contrôle estimés de charge virale plasmatique ont augmenté de 4.05 log₁₀ copies par ml (IC 95% 3.98-4.12) en 1980 à 4.50 log₁₀ copies par ml (4.45-4.54) en 2002 avec une tendance de retour à des niveaux plus bas de charge par la suite. Les résultats restaient similaires en restreignant l’analyse à quelques échantillons, comprenant l’ajustement avec prise en compte de la mesure de charge virale, la limitation de la durée de suivi à trois ans, ou l’utilisation d’approches statistiques différant du cheminement statistique principalement employé.

Nos résultats fournissent de solides indications d’augmentation de virulence VIH-1 et de sa transmissibilité au cours du développement de l’épidémie, avec l’amorce d’un effet plateau dès 2002. Dr Nikos Pantazis PhD et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant – première, 18 novembre 2014

Financement : 7^ème programme-cadre de l’Union Européenne

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

#aspirine #thérapie-antiplaquettaire #mortalité Durée prolongée d’administration d’une double thérapie antiplaquettaire et mortalité : revue systématique et méta-analyse

Photo de flacon d'aspirine de 1899. Depuis sa mise sur le marché, la liste de ses bienfaits s'allonge constamment.
Source iconographique et légendaire: http://sante.lefigaro.fr/actualite/2009/08/13/9713-cancer-colo-rectal-bienfaits-laspirine 

Le traitement à base d’aspirine et d'un inhibiteur P2Y12 est communément utilisé chez les patients atteints de troubles cardiovasculaires. L’effet global d’un tel traitement sur la mortalité toutes causes confondues reste inconnue. Dans l’étude Double Thérapie Antiplaquettaire (étude DAPT), la poursuite d’une double thérapie antiplaquettaire au-delà de 12 mois suivant la pose d’un stent coronaire était associée à une augmentation inattendue de décès pour causes cardiovasculaires. Au vu de l’importance potentielle de ces résultats en matière de santé publique, notre but était d’évaluer l’effet d’une durée prolongée d’une double thérapie antiplaquettaire sur la mortalité, en effectuant une méta-analyse mutualisée de tous les essais randomisés contrôlés ayant pour objectif l’étude de l’effet de la durée de traitement dans les troubles cardiovasculaires.

Nous avons recherché dans les bases de données Medline, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)  afin d’identifier les essais randomisés contrôlés mesurant l’effet d’une double thérapie antiplaquettaire à durée prolongée versus non prolongée ou celui d’une double thérapie antiplaquettaire de courte durée, publiée avant le 1^er octobre 2014. Nous avons effectué une méta-analyse mutualisée des résultats extraits, à l’aide d’un modèle hiérarchique bayésien à effets aléatoires. Les critères principaux d’évaluation étaient les valeurs de hazard ratio de comparaison des décès toutes causes confondues, des décès dus à des troubles cardiovasculaires et des décès dus à des causes non cardiovasculaires.

Nous avons identifié 14 essais cliniques éligibles - étude DAPT incluse -  rassemblant les 69 644 participants assignés de manière aléatoire à diverses durées de double thérapie antiplaquettaire. En comparaison avec l’aspirine seule ou une double thérapie antiplaquettaire courte (≤6 mois), un traitement continu n’était pas associé à une différence en termes de mortalité due à toutes causes confondues (hazard ratio [HR] 1.05, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.96-1.19 ; p=0.33). De la même façon, la mortalité pour cause cardiovasculaire (1.01, 0.93-1.12 ; p=0.81) n’étaient pas différents entre thérapie à durée prolongée versus thérapie de courte durée ou aspirine seule.

La durée prolongée d’une double thérapie antiplaquettaire n’était pas associée à une différence de risque de décès dû à toutes causes confondues, de décès dû aux risques cardiovasculaires, ou de décès dû à des risques non-cardiovasculaires, en comparaison de l’aspirine seule ou d’une double thérapie antiplaquettaire de courte durée. Sammy Elmariah MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 16 novembre 2014

Financement : aucun

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

#myélome #ixazomib #bortezomib #lenalinomide #dexamethasone Innocuité et tolérance de ixazomib, un inhbiteur du protéasome par voie orale, en combinaison avec le lenalidomide et la dexamethazone chez des patients atteints de myélome multiple non préalablement traité : étude ouverte de phase 1/2

Le myélome multiple fait partie des hémopathies malignes, ces cancers qui touchent les cellules sanguines (globules blancs, rouges ou encore plaquettes). Il se caractérise par l’envahissement de la moelle osseuse par des plasmocytes (des globules blancs qui produisent des anticorps) devenus cancéreux, lesquels peuvent provoquer des lésions osseuses chez la majorité des patients.

Source iconographique et légendaire: http://www.fondation-arc.org/A-la-Une/myelome-multiple-ou-en-est-la-recherche.html

 La combinaison de bortezomib, lenalinomide et dexamethazone représente une option thérapeutique très efficace pour le traitement du myélome multiple nouvellement diagnostiqué. L’ixazomib est un inhibiteur du protéasome par voie orale faisant actuellement l’objet d’investigations, présentant des effets anti-myélome prometteurs avec des taux réduits de neuropathie périphérique. Dans un essai de phase 1/2, notre but était d’évaluer l’innocuité, la tolérance et l’activité de l’ixazomib en combinaison avec lenalinomide et dexamethasone dans des cas de myélome nouvellement diagnostiqués.

Nous avons recruté des patients présentant un myélome multiple nouvellement diagnostiqué, âgés de 18 ans ou plus, dont la maladie était quantifiable avec statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2, ne présentant pas de neuropatihie péripérique de grade 2 ou plus, et les avons traités avec ixazomib par voie orale (jours 1, 8, 15) + [lenalinomide 25 mg (jours 1-21) et dexamethazone 40 mg (jours 1, 8, 15, 22)] sur 12 cycles de 28 jours au plus, suivis d’une thérapie ixazomib seul de maintien. Au cours de la phase 1, nous avons administré aux patients des doses croissantes d’ixazomib (de 1.68 à 3.95 mg/m²) afin de définir la dose recommandable pour la phase 2. Les critères principaux d’évaluation étaient la dose maximale tolérée en phase 1, et le taux de réponses partielles qualifiables de très bonnes pour la phase 2. Les analyses d’innocuité ont été effectuées chez tous les patients qui avaient reçu le médicament à l’étude en phase 2, qui présentaient une maladie mesurable à la ligne de base et qui avaient subi au moins une évaluation après la ligne de base. (…).

Entre le 22 novembre 2010 et le 28 février 2012, nous avons recruté 65 patients (15 pour la phase 1 et 50 pour la phase 2). Quatre effets toxiques limitant les posologies tolérables ont été notées en phase 1 : un à une dose d’ixazomib de 2.97 mg/m², et trois à 3.95 mg/m². La dose maximale tolérée était définie : 2.97 mg/m² ; ainsi, la dose recommandée en phase 2 était de 2.33 mg/m², convertible en dose fixe de 4.0 mg d’administration par voie orale, basée sur les résultats de pharmacocinétique. Les événements indésirables de grade 3 ou plus liés aux médicaments ont été rapportés chez 41 (63%) patients, comprenant notamment troubles des tissus cutanés et sous – cutanés (11 patients, 17%), neutropénie (huit patients, 12%), et thrombocytopénie (cinq patients, 8%) ; des neuropathies périphériques de grade 3 ou plus liées aux médicaments sont survenus chez quatre (6%) patients. Cinq patients sont sortis d’étude du fait des événements indésirables. Sur 64 patients évaluables en en termes de réponse, 37 (58%, Intervalle de Confiance -IC- 95% 45-70) ont montré une très bonne réponse partielle ou mieux.

La combinaison ixazomib + [lenalinomide et dexamethasone]  d’administration hebdomadaire par voie orale était généralement bien tolérée a paru active chez patients avec myélome multiple nouvellement diagnostiqué. Ces résultats doivent inciter à la mise en chantier d’essais de phase 3, pour le développement clinique de cette combinaison de produits pour le traitement du myélome multiple. Prof Shaji K Kumar MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant - première, 14 novembre 2014

Financement : Millenium Pharmaceuticals, filiale à part entière de Takeda Pharmaceutical International Company

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

#EnUne #cancerdelaprostate #génomique #radiothérapie #imagerie #prostatectomie #prospectivethérapeutique Hétérogénéité tumorale génomique et microenvironnementale pour la prédiction intégrée à 5 ans de la récidive biochimique du cancer de la prostate : étude rétrospective de cohorte

Cancer de la prostate (stade précoce).
Source iconographique et légendaire: http://presse-inserm.fr/en/there-is-current-over-treatment-of-prostate-cancer-in-france/8801/

Le regroupement des pronostics cliniques relatifs aux cancers de la prostate localisés sont imprécis, avec 30-50% des patients récidivant après radiothérapie radioguidée ou prostactectomie totale. Notre but était de tester la génomique combinée et des données de microenvironnement dans le cancer de la prostate pour l’amélioration de la stratification des risques et de compléter les données en matière de facteurs de risques et de pronostic.

Nous avons utilisé des données ADN seules ou en combinaison avec des mesures d’hypoxie intra-prostatique pour développer quatre données de pronostic chez 126 patients à niveau de risque faible à intermédiaire (cohorte de Toronto) qui recevront un traitement de radiothérapie radioguidée. Nous avons validé ces données pour deux cohortes indépendantes de 154 (Memorial Sloan Kettering Cancer Center cohort [MSKCC] cohort) et 117 (Cambridge cohort) spécimen de prostatectomie totale provenant de patients à risque faible à intermédiaire. Nous avons appliqué des techniques d’apprentissage automatisées non supervisées et supervisées aux profils de diagnostic de biopsies prélevées chez des patients subissant une radiothérapie guidée par imagerie, afin de développer des signatures pronostiques. Le critère principal de l’étude était le développement d’un ensemble de mesures pronostiques permettant de stratifier les patients en fonction du risque de rechute biochimique dans les cinq années suivant le traitement initial.

La rechute biochimique était associée à des données d’hypoxie tumorale, d’instabilité génomique, et de sous-types génomiques déterminés par analyse multivariée. Nous avons identifié quatre sous-types génomiques de cancer de la prostate, tous différents pour ce qui est de la survie à cinq ans sans rechute biochimique. L’instabilité génomique représente un facteur pronostic pour ce qui est de la rechute biochimique dans le cadre d’une radiothérapie guidée par imagerie (hazard ratio de l’analyse multivariée [HR] 4.5 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 2.1-9.8] ; p=0.00013 ; aire sous la courbe de récepteur - opérateur [AUC] 0.70 [IC 95% 0.65-0.76] et d’une prostatectomie totale (4.0 [1.6-9.7] ; p=0.0024 ; AUC 0.67 [0.52-0.61]) chez des patients atteints de cancer de la prostate, avec effet amplifié par l’hypoxie intratumorale (3.8 [1.2-12] ; p=0.019 ; AUC 0.67 [0.61-0.73]). Une signature ADN nouvelle de 100 loci a permis le classement des résultats obtenus pour la cohorte MSKCC à risque faible à intermédiaire (analyse multivariée HR 6.1 [IC 95% 2.0-19] ; p=0.0015 ; AUC 0.74 [IC 95% 0.65-0.83]). Dans les cohortes indépendantes MSKCC et Cambridge, cette signature a permis d’identifier des patients à risque faible et des patients à risque élevé, qui présentaient la plus forte probabilité d’échec thérapeutique à 18 mois (analyse multivariée des cohortes combinées HR 2.9 [IC 95% 1.4-6.0] ; p=0.0039 ; AUC 0.68 [IC 95% 0.63-0.73]), et a permis en outre une prédiction de rechute biochimique plus fiable que celles précédemment publiées relatives à la valeur prédictives de 23 signatures ARN.

Il s’agit ici de la première étude relative à des données prédictives chez des patients, intégrant des données d’altération de l’ADN et des données d’altération du microenvironnement. Les patients présentant ces caractéristiques agressives après biopsie devraient être intégrés dans des essais cliniques d’escalade thérapeutique. Emilie Lalonde MSc et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 13 novembre 2014

Financement : Movember Foundation, Prostate Cancer Canada, Ontario Institute for Cancer Research, Canadian Institute for Health Research, NIHR Cambridge Biomedical Research Centre, The University of Cambridge, Cancer Research UK, Cambridge Cancer Charity, Prostate Cancer UK, Hutchison Whampoa Limited, Terry Fox Research Institute, Princess Margaret Cancer Centre Foundation, PMH-Radiation Medicine Program Academic Enrichment Fund, Motorcycle Ride for Dad (Durham), Canadian Cancer Society.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#capecitabine #fluorouracile #oxaliplatine #leucovorine #cancerducôlon Effet de la capecitabine et/ou fluorouracile administré en adjuvant avec ou sans oxaliplatine, sur les taux de survie chez des patients atteints de cancer du côlon de stade III et sur l’effet de l’oxaliplatine sur la survie après récidive : analyse de données de patients individuelles mutualisées à partir de quatre essais contrôlés randomisés

Sur ces images de villosités intestinales de souris, le marquage vert permet de visualiser l'expression de l'oncogène Myc (acteur précoce du développement du cancer du côlon). Dans les deux cas, une copie du gène APC est inactivée. En l'absence d'une pression mécanique (image de gauche), l'oncogène Myc est peu exprimé, alors que lorsque les intestins sont comprimés (image de droite), ce gène est fortement exprimé. Les résultats sont identiques avec le gène Twist.
Source iconographique et légendaire: http://www2.cnrs.fr/presse/communique/1424.htm?&theme1=7

La thérapie adjuvante à base d’oxaliplatine est le traitement standard du cancer du colon de stade III. La capecitabine administrée en traitement adjuvant avec ou sans oxaliplatine versus leucovorine et fluorouracile avec ou sans oxaliplatine n’a jamais été directement comparée ; ainsi, notre but était d’analyser l’efficacité et l’innocuité de ces traitements à l’aide de données individuelles de patients mutualisées extraites de quatre essais randomisés contrôlés. Nous avons aussi évalué la survie après récidive, à propos de laquelle il a été postulé qu’elle était moins longue chez les patients recevant l’oxaliplatine en traitement adjuvant.

Les patients atteints d’un cancer du côlon réséqué âgés de 18 ans et plus, présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, à partir de quatre essais randomisés contrôlés (NSABP C-08, XELOXA, X-ACT, et AVANT ; 8734 patients au total) ont été mutualisés et analysés. Les régimes de traitements inclus dans nos analyses étaient : XELOX (oxaliplatine et capecitabine) ; leucovorine et fluroruracile ; capecitabine ; FOLFOX-4 (leucovorine, fluorouracile, et oxaliplatine) ; ainsi que FOLFOX-6 modifié (mFOLFOX-6). La survie sans récidive de la maladie était le critère principal d’évaluation extrait de tous les essais cliniques ayant fourni les patients pour cette analyse. Ici, nous comparons  la survie sans récidive, la survie sans rechute, et la survie globale entre les groupes de patients qui avaient reçu la capecitabine avec ou sans oxaliplatine et ceux qui recevaient la leucovorine et le fluorouracile avec ou sans oxaliplatine. La survie après récidive était comparée entre les groupes de combinaison de traitements XELOX et FOLFOX, ainsi qu’entre les groupes leucovorine et fluorouracile. La survie après récidive était aussi comparée entre les groupes capecitabine avec ou sans oxaliplatine et leucovorine et fluorouracile avec ou sans oxaliplatine.

La survie sans progression de la maladie n’a pas différé de manière significative entre les patients qui recevaient leucovorine et fluorouracile versus ceux qui recevaient la capecitabine dans les analyses ajustées (hazard ratio [HR] 1.02 [0.93-1.11 ; p=0.72]) ou analyses non-ajustées (HR 1.01 [Intervalle de Confiance -IC- 0.92-1.10 ; p=0.86]). La survie sans récidive était similaire (HR ajusté 1.02 [0.93-1.12 ; p=0.72] et HR non ajusté [0.92-1.14] ; p=0.65). 

Pour la survie globale, une interaction significative entre entre oxaliplatine et fluoropyrimidine était enregistrée dans l’analyse régression multivariée de Cox (p=0.014). 

La survie sans récidive était similaire entre les analyses ajustées (p=0.23) et non-ajustées (p=0.33) pour la comparaison de XELOX et FOLFOX versus leucovorine et fluorouracile; elle était également similaire concernant les traitements à base de capecitabine versus leucovorine et les traitements à base de fluorouracile (p non ajusté = 0.26).

Les thérapies de combinaison avec l’oxaliplatine ont fourni de meilleurs résultats sans affecter la survie sans récidive du traitement adjuvant du cancer du côlon de stade 3, abstraction faite de savoir si la nature de l’épine dorsale fluoropyrimidine était capecitabine -ou- leucovorine et fluorouracile. Ces données sont à ajouter aux données déjà existantes montrant qu’oxaliplatine + capecitabine ou leucovorine + fluorouracile représentent les traitements adjuvants standard du cancer du colon de stade III, et offrent aux médecins une flexibilité dans la prescription des traitements selon l’état et/ou la préférence des patients. Prof Hans-Joachim Schmoll MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 12 novembre 2014

Financement : Genentech Inc.

Source : The Lancet Oncology / Traduction et adaptation : NZ

#TNRF2 #Notch #TNFα #NFκB #hématopoïèse #cellulessouches #pro-inflammation Régulation des cellules souches hématopoïétiques par la signalisation pro-inflammatoire

Au cours de la phase précoce de développement, les neutrophiles primitifs relâchent le TNFα pour l'activation des voies de signalisation Notch et NFκB dans l'endothélium aortique, requises pour la spéciation des cellules souches hématopoïétiques (HSC). Ces découvertes indiquent que la signalisation pro-inflammatoire, en l'absence d'infection, soumet l'apparition des cellules HSC à régulation.
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/journal/aip/00928674

Les cellules souches hématopoïétiques (HSC) sont à l’origine de la production des cellules sanguines et des cellules du système immunitaire tout au long de la vie d’un organisme. Chez les embryons de vertébrés, les cellules HSC apparaissent à partir de la transdifférenciation de l’endothélium hémogénique comprenant le plancher de l’aorte dorsale, au cours d’une brève fenêtre temporelle dans le développement. À ce jour, ce processus n’a pas été reproduit à partir de précurseurs cellulaires pluripotents, en partie du fait que la nature de la signalisation déclenchante reste à déterminer, à ce jour. Ici, nous montrons que TNRF2 via TNFα active les voies de signalisation Notch et NFκB présidant à la différenciation des cellules HSC, indiquant ce faisant la nécessité d’une signalisation inflammatoire dans la génération des cellules HSC. Nous montrons que les neutrophiles primitifs représentent la source majeure de TNFα, désignant un rôle aux cellules transitoires de l’immunité innée dans l’établissement du programme HSC. Ces résultats démontrent que la signalisation pro-inflammatoire, en absence d’infection, est utilisée par l’embryon en développement dans la génération des précurseurs directs du système hématopoïétique en place chez l’adulte. Raquel Espín-Palazón et al, dans Cell, publication en ligne en avant – première, 6 novembre 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#everolimus #sclérosetubéreuse #astrocytome Evelrolimus pour le traitement d’un astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes chez des patients atteints de sclérose tubéreuse complexe: extension en ouvert sur 2 ans de l’étude randomisée EXIST-1

Source iconographique: http://www.vulgaris-medical.com/image-medicale/sclerose-tubereuse-de-bourneville

Dans le cadre de l’essai EXIST-1, initié le 10 août 2009, plus de 35% des patients atteints d’astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes (SEGA) associé à une sclérose tubéreuse complexe* ont montré une réduction d’au moins 50% du volume de leur SEGA à la suite d’un traitement avec everolimus. Dans cet article, nous produisons le rapport intermédiaire des données recueillies jusqu’au 11 janvier 2013 pour l’établissement de la tolérance à long terme et de l’efficacité de l’everolimus pour ce qui est de la phase d’extension de 4 ans de l’essai EXIST-1.

Nous avons étudié les données extraites de l’extension en ouvert d’une étude prospective de phase 3, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo chez des patients atteints de sclérose tubéreuse complexe et qui présentaient un SEGA en croissance pour lequel un traitement s’avérait nécessaire. Dans cette étude d’extension, nous avons inclus tous les patients à qui on avait administré l’everolimus pendant la phase randomisée en double-aveugle de l’essai ainsi que les patients placés tout d’abord sous placebo, puis passés sous everolimus pendant la phase randomisée ou au début de la phase d’extension. Tous les patients ont reçu l’everolimus à une dose de 4.5 mg/m² au départ. La dose d’everolimus a été par la suite ajustée en fonction du niveau de tolérance permettant d’atteindre les concentrations sanguines de 5 à 15 ng/ml d’everolimus. Une équipe du service central de radiologie, indépendante, a effectué les évaluations de la réponse du SEGA à everolimus (à savoir une diminution de volume de 50% ou plus à partir de la ligne de base de tous les SEGA ciblés ; critère primaire d’évaluation) par IRM à 12, 24, et 48 semaines, puis par la suite chaque année chez tous les patients qui avaient au moins une dose d’everolimus. (…).

Sur le nombre initial de 117 patients répartis de manière aléatoire, 111 ont reçu l’everolimus entre le 20 août 2009 et le 11 janvier 2013 (dernier jour de consignation des données prises en considération pour le présent compte rendu) ; ces patients ont été inclus dans notre analyse à long terme. La durée médiane d’exposition à everolimus était de 29,3 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 19.4 – 33.8). La durée médiane de suivi était de 28.3 mois (IQR 19.3-33.0). 54 (49%) patients ont montré une réponse de 50% de réduction en volume du SEGA (Intervalle de Confiance [IC] 95% 39.0 – 58.3), et la durée de la réponse se situait entre 2.1 et 31.1 mois (médiane non atteinte). Le volume du SEGA était réduit de 50% ou plus chez 39 (37%) patients sur 105 à 24 semaines, chez 48 (46%) patients sur 104 à 48 semaines, 36 (47%) patients sur 76 à 96 semaines, et 11 patients (38%) sur 29 à 144 semaines. Stomatite (48 [43%] patients) et ulcération de la bouche (33 [30%] patients) étaient les événements indésirables liés au traitement les plus fréquents ; les infections étaient les événements indésirables graves liés au traitement les plus fréquemment rapportés, survenant chez 15 (14%) patients. 35 (32%) patients ont rendu compte d’événements indésirables de grade3 ou 4 liés au traitement, les plus fréquents étant stomatite (neuf [8%]) et pneumonie (neuf [8%]). 18 (16%) patients en tout ont montré des événements indésirables graves liés au traitement. Six (5%) patients sont sortis d’étude du fait des évènements indésirables.

Ces résultats montrent l'intérêt de l’utilisation à long terme de l’everolimus chez des patients pour lesquels peu d’options de traitment s’offrent à eux et, qui nécessitent un traitement continu contre la sclérose tubéreuse complexe et de ses manifestations variées. La réduction ou la stabilisation du volume tumoral avec everolimus fournira, nous l’espérons, un bénéfice clinique à long terme chez les patients atteints de SEGA. Dr Prof David Neal Franz MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 10 novembre 2014

*sclérose tubéreuse de Bourneville

Financement : Novartis Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#diabète #stéatose-hépatique #acide-obeticholique #récepteur-farnesoidX Acide obeticholique comme ligand du récepteur nucléaire farnesoid X pour le traitement de la stéatose hépatique non alcoolique et non – cirrhotique (FLINT): un essai multicentrique, randomisé et contrôlé par placebo

En situation de diabète et d'obésité, le développement et l'aggravation de la résistance à l'insuline conduit à une accrétion excessive des lipides dans le tissu adipeux et dans le foie (stéatose hépatique). Anne - Françoise Burnol, Catherine Postic et Tarik Issad (Inserm)
Source iconographique:  http://cochin.inserm.fr/Departements/emd/equipe-postic

L’acide 6-ethylchenodeoxycholique  (acide obeticholique) est un activateur puissant du récepteur nucléaire farnesoid X, qui diminue les lipides hépatiques et la fibrose chez les modèles animaux de stéatose hépatique. Nous avons étudié l’efficacité de l’acide obeticholique chez les patients adultes atteints de stéatose hépatique non alcoolique.

Nous avons effectué cet essai clinique multicentrique à groupes parallèles, randomisé et contrôlé par placebo dans des centres médicaux aux États-Unis chez des patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique et non cirrhotique, afin d’évaluer le traitement à base d’acide obeticholique donné per os (25 mg par jour) contre placebo pendant 72 semaines. Les patients ont été répartis de manière aléatoire selon un ratio 1:1 à l’aide d’une séquence générée par ordinateur selon une procédure administrative interne, stratifiés par centre clinique et statut diabétique. Le critère principal d'évaluation était l’amélioration au vu de l’histologie hépatique, définie par une diminution des marqueurs d’activité de la stéatose hépatique de 2 points sans aggravation de la fibrose, à partir de la ligne de base jusqu’à la fin du traitement. Une analyse intermédiaire des changements en alanine aminotransférase à 24 semaines, entreprise avant la biopsie hépatique de fin de traitement (72 semaines) a appuyé la décision de continuer l’étude (changement relatif en alanine aminotransférase -24%, Intervalle de Confiance [IC 95%] de -45 à -3). Une analyse intermédiaire planifiée du critère principal d’évaluation de l’étude a montré une efficacité sur de l’acide obeticholique (p=0.0024) et appuyé la décision de ne pas effectuer de biopsies de fin de traitement et de fin prématurée de traitement chez 64 patients, mais de continuer l’étude afin d’obtenir des mesures à 24 semaines post-traitement. Les analyses ont été effectuées sur population en intention de traiter (…).

Entre le 16 mars 2011 et le 3 décembre 2012, 141 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir l’acide obeticholique et 142 patients pour recevoir le placebo. 50 (45%) des 110 patients du groupe acide obeticholique qui devaient subir une biopsie à la ligne de base et à 72 semaines ont montré une amélioration de leur histologie hépatique en comparaison des 23 (21%) patients sur 109 du groupe placebo (risque relatif 1.9, IC 95% de 1.3 à 2.8 ; p=0.0002). 33 (23%) des 141 patients sous acide obeticholique ont développé un prurit comparé aux neuf (6%) du groupe placebo.

L’acide obeticholique a amélioré les données d’histologie chez les patients atteints de stéatose hépatique non – alcoolique, toutefois, les bénéfices à long terme ainsi que l’innocuité de ce traitement nécessitent des éclaircissements complémentaires. Prof Brent A Neuschwander-Tetri MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 7 novembre 2014

Financement :  National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Intercept Pharmaceuticals.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#cholestérol #27HC #oestrogènes #ER #cancerdusein #récepteurshépatiquesX #LXR Cholestérol et pathophysiologie du cancer du sein

Source: http://www.estrepublicain.fr/actualite/2014/05/13/cancer-du-sein-17-substances-a-eviter

Le cholestérol est un facteur de risque pour le cancer du sein ; les mécanismes d’action en sont toutefois mal compris. Une hypothèse est que la dyslipidémie résulte en un contenu augmenté en cholestérol dans les membranes cellulaires, impactant ce faisant la fluidité membranaire et les voies de signalisation qui lui sont liées. De plus, des études démontrent que le 27-hydroxycholesterol (27HC), métabolite à action œstrogène-like, provoque la multiplication des récepteurs aux oestrogènes des cellules mammaires malignes ER-positives. Cette donnée est inattendue, parce que le 27HC et les autres oxysterols activent les récepteurs hépatiques X (LXR), résultant en une réduction du cholestérol intracellulaire. La résolution de ce paradoxe nécessitera la dissection des mécanismes moléculaires par lesquels ER et LXR convergent dans les cellules cancéreuses mammaires. Indépendamment de ce qui précède, l’observation selon laquelle le 27 HC possède un effet permissif du cancer du sein fournit un argument en faveur des stratégies ciblant le métabolisme du cholestérol. Erik R. Nelson, Ching-yi Chang, et Donald P. McDonell, dans Trends in Endocrinology & Metabolism – 988, publication en ligne en avant – première, 4 novembre 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#cancer #CBNPC #dacomitinib #R-EGF Dacomitinib comme traitement de première ligne chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules sélectionnés selon le profil clinique ou moléculaire : un essai multicentrique ouvert de phase 2

Cancer du poumon: un nouveau diagnostic sanguin précoce présenté par l'Inserm (...). Dans une étude parue ce 31 octobre dans la revue scientifique Plos One, une équipe de recherche de l'Inserm (...) révèle qu' (...) avant d'être détectable par scanner, le cancer du poumon serait visible grâce à des cellules cancéreuses circulantes, dites "sentinelles", présentes dans le sang. Topsante.com, 1er novembre 2014, 11h00
Source iconographique et légendaire:   http://www.topsante.com/medecine/cancers/cancer-du-poumon/soigner/cancer-du-poumon-un-nouveau-diagnostic-sanguin-precoce-presente-par-l-inserm-72949 

Les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) présentant des mutations du R-EGF (EGFR-mutant non-small-cell lung cancer dans le texte) montrent généralement une survie sans progression de la maladie de 9-13 mois lorsqu’il sont traités avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase du R-EGF comme gefitinib ou erlotinib. Cependant, une résistance aux produits se développe inévitablement, ainsi, des inhibiteurs du R-EGF plus efficaces encore sont nécessaires. Le dacomitinib est un inhibiteur covalent pan-HER [(anti-EGFR/HER1, anti-HER2 et anti-HER4)]* ayant déjà montré une activité clinique chez des patients ayant préalablement traités avec gefitinib ou erlotinib. Nous avons effectué un essai avec le dacomitinib comme thérapie systémique initiale chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules avancé sélectionnés selon le profil clinique et moléculaire de leur pathologie.

Dans cet essai multicentrique ouvert de phase 2, nous avons recruté des patients atteints de cancer du poumon avancé n’ayant reçu aucun traitement au préalable, porteurs des profils cliniques (non – fumeurs [<100 cigarettes dans leur vie entière] ou anciens fumeurs légers [<10 paquets années dans leur vie entière] et  vie passée ≥15 ans depuis leur dernière cigarette) ou profils moléculaires (mutation du R-EGF, abstraction faite du statut tabagique) associés à une réponse aux inhibiteurs du R-EGF. Nous avons administré le dacomitinib per os une fois par jour (45 mg ou 30 mg) jusqu’à progression de la maladie, effets toxiques insupportables, ou abandon du patient. Nous avons appliqué les critères RECIST*¹ pour l’évaluation de l’activité du dacomitinib chez tous les patients ayant subi un examen scanner à la ligne de base et au moins un scanner après traitement, avec évaluation de la réponse et de la progression de la maladie par l’investigateur. Le critère principal d’évaluation était la survie à 4 mois sans progression de la maladie dans la population recrutée, avec hypothèse nulle en cas de survie sans progression de la maladie à 4 mois de 50% ou moins de la population. (…).

Entre le 11 mars 2011 et le 1^er avril 2011, nous avons recruté 89 patients provenant de 25 centres, dont 45 (51%) porteurs de mutations activatrices du R-EGF dans l’exon 19 (n=25) ou l’exon 21 (n=20). La survie sans progression à 4 mois était de 76.8% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 66.4-84.4) dans la population totale recrutée, et de 95.5% (IC 95% 83.2-98.9) dans la population présentant un R-EGF muté. Les évènements indésirables tous grades confondus et liés au traitement étaient diarrhée chez 83 (93%) patients, dermatite acnéiforme chez 69 (78%) patients, sécheresse cutanée chez 39 (44%) patients et stomatite chez 36 (40%) patients. Deux patients (2%) ont présenté des événements indésirables de grade 4 liés au traitement (un patient avec hypocalcémie et un patient avec dyspnée). Aucune toxicité de grade 5 n'a été relevée.

Le dacomitinib a produit une activité clinique encourageante comme traitement systémique initial chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules avancé et sélectionnés selon le profil clinique ou moléculaire. Dr Prof Pasi A Jänne, MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant - première, 5 novembre 2014

[]*: ajoût du traducteur

*1: RECIST = Response Evaluation Criteria In Solid Tumours

Financement : Pfizer

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#obésité #chirurgiebariatrique #diabète #diabètedetype2 Incidence du diabète de type 2 après chirurgie bariatrique : étude de cohorte appariée basée sur une population

Source iconographique: http://www.institutdanone.org/objectif_nutrition_themes/nutrition-et-maladies/

L’effet de la chirurgie bariatrique sur le développement du diabète de type 2 chez les personnes obèses, telle qu’elle est pratiquée aujourd’hui, reste peu connu. Notre but était d’évaluer l’effet de la chirurgie bariatrique sur le développement du diabète de type 2 sur une large population de sujets obèses.

Nous avons effectué une étude de cohorte appariée d'adultes (âgés de 20 à 100 ans) identifiés à partir d’une base de données d’amplitude nationale au Royaume Uni, mutualisant des données de leurs pratiques familiales, qui étaient obèses (IMC ≥ 30 kg / m²) et non diabétiques. Nous avons ainsi recruté 2 167 patients qui avaient subi une chirurgie bariatrique entre le 1^er janvier 2002 et le 30 avril 2014, et les avons  appariés en fonction de l’IMC, de l’âge, du sexe, de l’année de référence, de leur taux d’HbA_1c – avec 2 167 sujets témoin qui n’avaient pas subi de chirurgie. Les procédures chirurgicales comprenaient la mise en place d’un anneau gastrique ajustable par voie laparoscopique (n=1 053), le pontage gastrique (n=795), la gastrectomie longitudinale - sleeve gastrectomy dans le texte – (n=317) (…). Le résultat principal était donné par la mesure de l’incidence de développement d’un diabète cliniquement diagnostiqué, selon les dossiers médicaux électroniques. Les analyses ont été ajustées pour ce qui est des variables d’appariement, des comorbidités, des facteurs de risques cardiovasculaires, et pour ce qui est de l’utilisation de médicaments antihypertenseurs et de médicaments abaissant le taux de lipides.

Sur une période de suivi de 7 ans au maximum, (durée médiane 2.8 ans [Intervalle Interquartile - IQR – 1.3-4.5]), 38 cas nouveaux de diabète ont été diagnostiqués chez les sujets ayant subi la chirurgie bariatrique et 177 chez les sujets témoin. À l’issue de la période de suivi de 7 ans, 4.3% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 2.9-6.5) des sujets ayant subi la chirurgie bariatrique et 16.2% (13.3-19.6) des sujets témoin appariés avaient développé un diabète. L’incidence de diagnostic de diabète était de 28.2 (IC 95% 24.4-32.7) pour 1 000 personnes-années chez les sujets témoins et de 5.7 (4.2-7.8) pour 1 000 personnes-années chez les sujets ayant subi la chirurgie bariatrique ; le rapport de risque ajusté (hazard ratio ajusté) était de 0.20 (IC 95% 0.13 – 0.30, p<0.0001). Cette estimation était fiable, dépendant toutefois de la constitution du groupe de comparaison dans les analyses de sensibilité, excluant le diabète gestationnel ou permettant la présence de sujets à risque de mortalité concurrente.

La chirurgie bariatrique est associée à une incidence réduite de diabète cliniquement diagnostiqué chez les patients obèses sans diabète déclaré à la ligne de base, jusqu’à 7 ans après la procédure chirurgicale. Helen Booth MSc et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant – première, 3 novembre 2014

Financement: UK National Institute for Health Research.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#CAG #séquencesrépétées #âge #prédiction #maladiedehuntington #imagerie #troublesmoteurs #troublescognitifs Prédiction de déclaration d’une maladie de Huntington par des mesures de clinique et d’imagerie : étude prospective observationnelle

Modèle animal de laboratoire: les chercheurs travaillent sur de petits vers transparents. Il s'agit de nématodes C. elegans transgéniques modélisant la pathologie neuronale dans la maladie de Huntington. On peut voir chez l'animal vivant des anomalies morphologiques des axones grâce à des marqueurs fluorescents.
Source iconographique et d'adaptation légendaire: http://www.inserm.fr/layout/set/print/espace-journalistes/des-neurones-d-emblee-trop-sensibles-au-stress-cellulaire-dans-la-maladie-de-huntington

Bien que l’association entre la longueur des séquences répétées cytosine-adénine-guanine (CAG) et l’âge auquel se déclare une maladie de Huntington soit bien connue, une prédiction améliorée du début de la maladie de Huntington serait avantageuse pour la conception des essais cliniques et pour ce qui est du  conseil en matière pronostique.  

Dans cette étude prospective observationnelle, nous avons étudié la capacité de 40 mesures dans cinq domaines différents (moteur, cognitif, psychiatrique, fonctionnel et de l’imagerie) à prédire le moment du diagnostic moteur de la maladie de Huntington, en fonction du la longueur des séquences répétées CAG, l’âge ; ainsi que l’interaction entre longueur de la longueur de séquence répétée CAG et l’âge. Les patients éligibles étaient des sujets de l’étude PREDICT-HD study (provenant de 33 centres situés dans six pays [États-Unis d’Amérique, Canada, Allemagne, Australie, Espagne, Royaume-Uni]) porteurs de la mutation du gène de la maladie de Huntington, mais sans diagnostic moteur (évaluation inférieure à 4 du niveau de confiance diagnostique extrait de l’évaluation motrice en 15 rubriques de l’échelle unifiée d’évaluation de la maladie de Huntington). Les participants à l’étude ont été suivis entre septembre 2002 et juillet 2014. Nous avons utilisé une modélisation conjointe des données de suivi longitudinal et de mortalité pour l’examen de l’amplitude des changements par rapport à la ligne de base, puis une analyse distincte des mesures sur un plan individuel, afin de décider si les changements observés étaient prédictifs des répétitions des séquences CAG ajustées par rapport à l’âge au diagnostic moteur.

1078 sujets montrant une expansion de la répétition du triplet CAG ont été inclus dans cette analyse. Les participants ont été suivis sur une période moyenne de 5.1 années (Déviation Standard [DS] 3.3, données s’échelonnant entre 0.0 et 12.0). 225 (21%) des participants ont reçu le diagnostic moteur de maladie de Huntington au cours de l’étude. 37 mesures transversales et longitudinales de clinique et d’imagerie sur les 40 effectuées au total se sont révélées significativement prédictives pour le diagnostic moteur, au-delà des séquences répétées CAG et de l’âge. Les prédicteurs les plus fiables étaient des prédicteurs des domaines moteur, d’imagerie et cognitifs : une augmentation d’une déviation standard au niveau du score total moteur (domaine moteur) signifiait un risque de diagnostic moteur augmenté d’un facteur 3.07 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 2.26-4.16), une diminution d’une déviation standard du volume du putamen (domaine de l’imagerie) en augmentait le risque d’un facteur 3.32 (2.37-4.65), et une réduction d’une déviation standard du test Sroop de mesure de l’interférence couleur-mot (domaine cognitif) en augmentait le risque d’un facteur 2.32 (1.88-2.87).

La prédiction du diagnostic d’une maladie de Huntington peut être amélioré, au-delà de l’indication obtenue par la mesure des longueurs de séquences répétées CAG par rapport à l’âge. Une connaissance des prédicteurs potentiels de déclaration d’une maladie de Huntington devrait alimenter les discussions relatives aux directives en matière de diagnostic, de pronostic, et de conseil ; et pourrait se révéler utile pour la sélection des participants à de futurs essais cliniques. Dr Prof Jane S Paulsen PhD et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant – première, 3 novembre 2014

Financement :  US National Institutes of Health, US National Institute of Neurological Disorders and Stroke, and CHDI Foundation.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ