Parkin et contrôle de qualité mitochondriale : vers un assemblage du puzzle

Repérage des zones cibles pour la thérapie génique de la maladie de Parkinson. Le Prof. Stéphane Palfi étudie les moyens de stimuler par thérapie génique la biosynthèse de dopamine, dont le défaut est responsable des manifestations de cette pathologie.
Source iconographique:   http://www.inserm.fr/espace-journalistes/maladie-de-parkinson-une-avancee-capitale-grace-a-la-therapie-genique

La protéine parkin est une parkin (ubiquitine ligase E3) associée à un Parkinsonisme autosomique récessif. De plus, l’inactivation de parkin a été relevée dans des cas de maladie de Parkinson, suggérant un impact pathogénique plus important qu’initialement prédit. Au-delà de son rôle dans la maladie de parkinson, la parkin est également impliquée dans des réponses immunitaires innées. Depuis sa découverte, de croissantes évidences indiquent que parkin peut jouer un rôle médiateur dans des processus d’ubiquitination avec ou sans effets de dégradation. Ici, nous passons en revue les récents éclairages parus, relatifs à la structure de parkin, le mécanisme de son activité ligase E3, et sa versatilité fonctionnelle, dans le but de réunir ses aspects controversés, afin de présenter une image synthétique de cette ubiquitine ligase E3 à facettes multiples. Konstanze F. Winklfofer, dans Trends in Cell Biology – 1033, publication en ligne en avant – première, 30 janvier 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Note du traducteur: ce post montre qu'au delà de la recherche d'une thérapie basée sur la restitution des fonctions dopaminergiques normales, la recherche biomédicale se penche également sur une autre voie de signalisation altérée dans la maladie de parkinson: celle de la protéine parkin.

Administration bi-quotidienne de N-acétylcystéine 600 mg pour le traitement des exacerbations dans la maladie pulmonaire obstructive chronique (PANTHEON) : étude randomisée en double-aveugle contrôlée par placebo

Bronches enflammées versus bronches saines dans la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO)
Source iconographique: http://www.chu-poitiers.fr/d274eee1-ac5e-4e14-996f-d205946aa2db.aspx

Un stress oxydatif augmenté et l’inflammation jouent un rôle dans la pathogénèse de la maladie pulmonaire obstructive chronique (COPD). Les médicaments possédant des propriétés anti-oxydantes et anti-inflammatoires, comme la N-acétylcystéine, pourraient fournir une approche thérapeutique utile pour la COPD. Notre but était d’étudier si la N-acétylcystéine peut réduire le taux d’exacerbations chez les patients atteints de COPD.

Dans notre étude à prospective à groupes parallèles, randomisée, en double-aveugle, et contrôlée par placebo, nous avons recruté des patients âgés de 40 à 80 ans atteints de COPD modérée à sévère (Volume Expiratoire Maximum en une Seconde [VEMS]/Capacité Vitale Forcée [CFV] < 0.7 avec VEMS de 30-70% de la valeur prédite) dans 34 hôpitaux basés en Chine. Nous avons effectué une stratification des patients en fonction de leur utilisation de corticostéroïdes par inhalation (utilisation régulière ou non) à la ligne de base et les avons réparti de manière aléatoire pour recevoir la N-acétylcystéine (un cachet de 600 mg, deux fois par jour) ou le placebo correspondant, pendant 1 an. Le critère principal mesuré était le taux annuel d’exacerbations chez les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude et qui s’étaient rendus à au moins une visite médicale d’évaluation après la randomisation. (…).

Entre le 25 juin 2009 et le 29 décembre 2010, nous avons examiné 1297 patients dont 1006 étaient éligibles pour la randomisation (504 pour recevoir la N-acétylcystéine et 502 pour recevoir le placebo). Après 1 an, nous avons relevé 497 exacerbations aigües chez 482 patients dans le groupe N-acetylcystéine qui avaient reçu au moins une dose et s’étaient rendus à au moins une visite médicale d’évaluation (1.49 exacerbations par patient-année ; rapport bénéfice/risque 0.78, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.67-0.90 ; p=0.0011). La N-acétylcystéine a été bien tolérée : 146 (29%) des 495 patients qui avaient reçu au moins une dose de N-acétylcystéine ont présenté des événements indésirables (48 sérieux), ainsi que 130 (26%) des 495 patients qui avaient reçu au moins une dose de placebo (46 sérieux). L’événement indésirable grave le plus fréquent était l’exacerbation aigüe de COPD, survenant chez 32 (6%) des 495 patients du groupe N-acétylcystéine et 36 (7%) des 495 patients du groupe placebo.

Nos résultats montrent que la prise biquotidienne à long terme de N-acétylcystéine 600 mg peut prévenir les exacerbations chez les patients chinois atteints de COPD modérée à sévère, plus particulièrement chez les patients atteints de COPD modérée (GOLD1). Prof Jin-Ping Zhen MD et al, dans  The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant – première, 30 janvier 2014

Financement : Hainan Zambon Pharmaceutical

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

Sélénium et sélénocystéine : rôles dans le cancer, la santé, et le développement

Le sélénium est disponible en pharmacie.
Source iconographique:  http://www.bioceuticals.com.au/product/preview/Selenium-Drops/print

Les nombreux effets biologiques et biomédicaux du sélénium sont relativement inconnus au-delà de domaine du sélénium. Cet élément fascinant, initialement défini comme toxine, s’est par la suite montré comme essentiel pour la santé et le développement. Au milieu des années 1990, le sélénium s’est révélé comme agent chimioprotecteur dans le cancer, mais les essais cliniques effectués par la suite chez l’homme ont apporté de contradictoires résultats. Cependant, la recherche fondamentale dans le domaine du sélénium s’est poursuivie à un rythme accéléré, permettant de lui attribuer avec précision de nombreux rôles dans le domaine de la santé, le développement, et dans le cancer (…). Le sélénium présent dans le régime alimentaire agit principalement par l’intermédiaire de sélénoprotéines, la plupart d’entre elles sous la forme d’oxydoréductases impliquées dans diverses fonctions cellulaires. Dolph Hatfield et al, dans Trends in Biochemical Sciences – 1034, publication en ligne en avant – première, 28 janvier 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Concentration en Vitamine D, obésité, et risque de diabète : une étude mendélienne de randomisation

Nombre de cas de diabète dans le monde en 2000 (vermillon), et les projections pour 2030 (violet).
Les histogrammes montrent les prévisions d'une forte augmentation de la prévalence de la maladie en Europe, et d'une explosion ailleurs dans le monde d'ici à 2030 (note du traducteur)
Source iconographique:  http://www2.cnrs.fr/en/806.htm

Des niveaux bas en 25-hydroxyvitamine D (25[OH]D) avec un Index de Masse Corporelle (IMC) élevé sont associés avec un risque augmenté de diabète. Nous avons testé l’hypothèse selon laquelle certaines variantes génétiques associées à des concentrations basses en (25[OH]D) montrent une corrélation avec le diabète, et que les effets du diabète chez les sujets porteurs de variantes génétiques avec un BMI élevé sont partiellement relayés par les taux réduits de 25(OH)D plasmatiques.

Dans cette étude de randomisation mendélienne,  nous avons génotypé 96 423 danois de race blanche, âgés de 20 à 100 ans et provenant de trois études différentes. 5037 de ces participants étaient atteints de diabète de type 2. Tous les individus étaient régulièrement suivis pour ce qui est du diabète de 1977 à 2011. 31 040 participants ont subi des mesures de leur concentration plasmatique en 25(OH)D et 90 169 ont subi la mesure de leur IMC. Nous avons étudié les effets des variantes génétiques DHCR7 (reliée à la production endogène) et CYP2R1 (reliée à la conversion hépatique) sur les concentrations plasmatiques en 25(OH)D, et les effets d’une variation de FTO, MC4, et TMEM18 sur l’IMC. Nous avons ensuite évalué les effets de la variation génétique de ces gènes sur le risque de diabète de type 2. Nous avons effectué une analyse de médiation pour mesurer à quel point l’effet du génotype compte - pour ce qui est du risque de diabète de type 2 pour un IMC donné - pour un éventuelle liaison avec la concentration en 25(OH)D.

Les odds ratios pour le diabète de type 2 des participants qui montraient une réduction de 20 nmol/L en concentration plasmatique en 25(OH)D génétiquement déterminée étaient de 1.51 (Intervalle de Confiance [IC]50% 0.98 – 2.33) pour DHCR7 et de 1.02 (0.75 – 1.37) pour CYP2R1. Le score de l’allèle DHCR7 était significativement associé à un risque augmenté de diabète de type 2 (tendance de la valeur de p=0.04), alors que le score de l’allèle CYP2R1 ne l’était pas. En ce qui concerne l’ensemble des participants qui montraient une réduction de 20 nmpol/L en concentration plasmatique de 25(OH)D, l’ odds ratios ajusté pour le diabète de type 2 était de 1.16 (1.08-1.25). Pour les participants montrant une augmentation de leur IMC de 10 kg/m² génétiquement déterminée, l’odds ratio pour le diabète de type 2 était de 19.4 (6.4-59.1) ; cela était associé à une concentration diminuée en 25(OH)D de 11.1 nmol/L (2.6-19.6). Pour une augmentation d’IMC de 10 kg/m² mesurée, l’odds ratio ajusté pour le diabète de type 2 était de 4.33 (3.70-5.07) ; cela étant associé à une diminution de la concentration en 25(OH)D de 9.1 nmol/L (8.4-9.7). L’analyse de médiation a montré que 3% (1-5) de l’effet du BMI sur le risque de diabète de type 2 était relayé par une concentration diminuée en 25(OH)D plasmatique.

Les variantes génétiques associée à une diminuée en 25(OH)D sont associées au diabète de type 2 ; une concentration plasmatique basse en 25(OH)D pourrait jouer un rôle médiateur modeste entre obésité et risque augmenté de diabète de type 2. Les variantes génétiques associées à la production endogène de 25(OH)D pourraient expliquer en partie cette augmentation du risque ; cependant, comme les résultats relatifs à DHCR7 n’étaient pas statistiquement significatifs, nos résultats nécessitent une confirmation d’une autorité indépendante. Shoaib Afzal PhD et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant – première, 28 janvier 2014

Financement : Danish Heart Foundation, Copenhagen University Hospital

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ 

Statines : éléments protecteurs ou soi-disant protecteurs dans le cancer de la prostate ?

Détection du cancer de la prostate. Le rapport choline + créatine/citrate apparaît comme le ratio le plus fiable pour différencier cancer, périphérie normale et HBP. Les profils respectifs sont visualisés par les spectres métaboliques standardisés de la prostate périphérique ci-dessus, montrant l'évolution d'un était  normal (1) à un état pathologique (5):
1. Tissu sain
2. Tissu probablement sain
3. Tissu équivoque
4. Cancer probable
5. Cancer
In Annales d'Urologie Volume 41, Issue 4, August 2007, Pages 145 - 157
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0003440107000368

Le rôle des statines dans la protection et la prévention contre le cancer de la prostate (PCa) est sujet à controverses. Cette revue de littérature, constituée de comptes rendus d’essais cliniques, révèle certaines réserves relatives aux résultats obtenus lors de précédentes études qui n’ont montré de fait, aucun bénéfice thérapeutique. De récentes études - ayant pour but de lisser des données prêtant à confusion lorsque mises ensemble - ont démontré qu’un traitement à base de statines peut être associé à une démarche de prévention contre le PCa et présenter de bons résultats sur un plan clinique. Développées comme inhibiteurs de la synthèse cholestérol, le mécanisme d’action attendu des statines doit passer par la diminution du cholestérol systémique. Par la diminution du cholestérol circulant, les statines provoquent une diminution des niveaux de cholestérol intracellulaire au niveau de nombreux types cellulaires, avec des effets sur les microdomaines membranaires et sur la synthèse des stéroïdes. Bien que des mécanismes d’action des statines indépendants du cholestérol aient été proposés, ils sont limités par les incertitudes relatives aux concentrations en statines des tissus in vivo.  Hyeongsun Moon et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism – 931, publication en ligne en avant – première, 22 janvier 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Infarctus du myocarde aigu : comparaison de la survie à court terme à partir des registres nationaux de devenir des patients en Suède et au Royaume – Uni

Artère avec endoprothèse ou "stent". La mise en place d'un ressort appelé "stent" permet de maintenir l'artère coronaire ouverte dans le cas d'un infarctus du myocarde.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/circulation-metabolisme-nutrition/dossiers-d-information/l-infarctus-du-myocarde

La recherche internationale dans le domaine de l’infarctus du myocarde manque de données comparatives des systèmes de santé de monde, sur le plan global. Nous avons étudié les évolutions dans le temps des soins et du devenir des patients en Suède et au Royaume – Uni.

Nous avons utilisé les données extraites des registres nationaux des patients successivement enregistrés entre 2004 et 2010 de tous les hôpitaux assurant des soins en cas de syndrome coronarien aigu, basés en Suède et au Royaume – Uni. Le critère principal d’évaluation était la mortalité toutes causes confondues 30 jours après admission. Nous avons comparé l’efficacité des traitements par standardisation indirecte case-mix. (…).

Nous avons étudié les données de 119 786 patients en Suède et 391 077 au Royaume  - Uni. La mortalité sur 30 jours était de 7.6% (Intervalle de Confiance -IC- 7.4-7.7) en Suède et 10.5% (10.4-10.6) au Royaume – Uni. La mortalité était plus élevée au Royaume – Uni, au niveau des sous-groupes pertinents définis par les niveaux de concentration en troponine, le sus-décalage du segment ST, l’âge, le sexe, le pouls, la pression artérielle systolique, la présence ou absence de diabète, le tabagisme. En Suède, on a observé des interventions coronariennes percutanées primaires plus précoces et plus fréquentes qu’au Royaume – Uni (59% versus 22%) ; de même qu’une plus fréquente utilisation de β-bloquants au départ de l’hôpital (89% versus 78%). Après standardisation case-mix, le taux de mortalité sur 30 jours pour Royaume – Uni versus Suède était de 1.37 (IC 95% 1.30-1.45), ce qui correspond à 11 263 (IC 95% 9620 – 12 827) morts supplémentaires, mais ce nombre s’est vu baisser au cours du temps (de 1.47, IC 95% 1.38-1.58 en 2004 à 1.20, 1.12-1.29 en 2010 ; p=0.01).

Nous avons trouvé d’importantes différences sur le plan clinique pour ce qui est des soins et de devenir des patients atteints d’infartctus du myocarde aigu. Des recherches visant à comparer les données au niveau international pourraient aider à améliorer les systèmes de santé et la prévention en terme de mortalité. Sheng-Chia Chung PhD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 23 janvier 2014

Financement : Seventh Framework Programme for Research, National Institute of Health Research, Wellcome Trust (UK), Swedish Association of Local Authorities and Regions, Swedish Heart-Lung Foundation.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

L’exposition au froid – une approche pour augmenter la dépense énergétique chez les êtres humains

Source iconographique: www.obesite.ulaval.ca



Le froid à faibles doses permet d’éviter des visites chez le médecin

L’obésité est la conséquence d’un bilan énergétique positif, qui peut être contrebalancé par une diminution de la prise alimentaire, l’augmentation de l’activité physique, ainsi que par des approches pharmacologiques. Cependant, le maintien d’un poids corporel stable est généralement décevant, et l’utilisation à long terme des produits pharmaceutiques reste limitée du fait de leur manque d’efficacité, une mauvaise adhésion aux traitements, et des évènements indésirables graves. Ces limites indiquent qu’en vertu de nos connaissances actuelles et des technologies disponibles, des éclairages provenant d’autres domaines de la recherche seront nécessaires pour l’exploration d’idées nouvelles et le développement d’applications efficaces. Nous suggérons dans l’intervalle qu’une exposition régulière à des températures modérément froides pourrait fournir une stratégie alternative défendable en vue d’une augmentation de la dépense énergétique.

Environnement thermique obésogénique   

De spectaculaires changements sont survenus dans le mode de vie des populations humaines en Occident au siècle passé, avec de significatives conséquences sur la santé. Nous sommes par exemple en mesure de beaucoup plus efficacement contrôler la température ambiante. Par conséquent, nous rafraîchissons et réchauffons nos habitations afin d’y apporter un maximum de confort par la réduction maximale de la dépense énergétique corporelle nécessaire au contrôle de la température corporelle.

Bien que les personnes atteignent généralement un âge plus avancé, et que beaucoup de maladies menaçant la vie aient vu leur prévalence diminuer, d’autres maladies et syndromes ont très fortement augmenté. Les plus visibles sont le surpoids et l’obésité, qui affectent aujourd’hui plus de 500 millions de personnes. L’obésité augmente le risque de développer un diabète de type 2 (T2D), des maladies cardiovasculaires (CVD), et certaines formes de cancer.

L’obésité est non seulement liée à une prise alimentaire excessive (ration énergétique totale), mais aussi à la sédentarité (dépense énergétique diminuée). Au cours des deux dernières décennies, on a vu des investissements scientifiques et financiers très importants se faire dans le domaine de la « diabésité ».  Cette approche globale se révèle aujourd’hui décevante en termes de Santé Publique et jusqu’à présent, les stratégies de traitement efficaces contre l’obésité et le diabète de type 2 manquent encore. Cela est surtout vrai en ce qui concerne les effets à long terme sur la perte de poids et le maintien d’un poids stable, du fait des programmes d’intervention sur le mode de vie et des thérapies pharmacologiques. De fait, nous passons 90% du temps dans des conditions d’ambiance intérieures ; ainsi, les aspects de la santé liés à la température à laquelle nous sommes exposés nécessitent une plus profonde exploration. Quelles seraient les implications sur notre vie, si nous menions nos corps à travailler à nouveau pour le contrôle de leur température ? Nous formulons l’hypothèse dans cet article que l’environnement thermique affecte la santé humaine – et plus spécifiquement qu’une exposition modérée à une température froide peut affecter notre dépense énergétique de manière significative sur des périodes de temps prolongées. (…)  Wouter van Marken Lichtenbelt et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism – 932, publication en ligne en avant – première, 22 janvier 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Diagnostic précoce d’une infection HIV chez le nourrisson dans des pays à bas et moyen niveau de vie : le jeu en vaut-il la chandelle ?

Source iconographique: ONUSIDA-UNAIDS

Malgré l’amplification des services de prévention de la transmission mère-enfant du VIH (PMTCT), environ 700 nourrissons en sont contaminés chaque jour. L’initiation précoce d’une thérapie antirétrovirale destinée aux nourrissons contaminés par le VIH en réduit leur taux de mortalité, mais requière un diagnostic par l’application de tests virologiques, ce qui est complexe, cher, et inaccessible dans beaucoup de cas. Il n’existe que peu de stratégies disponibles offrant des services de diagnostic de maladies infantiles à bon rapport coût-efficacité. Le rapport coût-efficacité va dépendre de paramètres relatifs au dépistage, de la prévalence sous-jacente du VIH, de la disponibilité en moyens PMTCT et en traitements, et d’autres facteurs (…). Une politique de réponses appropriées est donc spécifique à chaque contexte. Dans la plupart des cas, le diagnostic précoce chez le nourrisson devrait se cantonner aux contextes où la prévalence sous-jacente du VIH du nourrisson est la plus élevée (par exemple au niveau des centres de traitement contre la malnutrition). Cette stratégie contraste avec la tendance présente, qui est celle de pratiquer le dépistage essentiellement au sein des programmes PMTCT. Si les tests de dépistage sont effectués dans le cadre de programmes PMTCT de grande ampleur, ajouter un test virologique à la naissance pourrait avoir des avantages, notamment celui d’être d’une plus grande valeur prédictive, de permettre un diagnostic plus précoce et un meilleur suivi du nourrisson. Les managers des programmes nationaux devraient être informés des possibilités de mise en place de programmes en environnement à faible ressources, assumer l’intensification des programmes PMTCT, s’assurer de la bonne installation des campagnes de détection et de conseil, afin de mettre en place des programmes taillés sur mesure de diagnostic précoce chez le nourrisson permettant une amélioration générale de la santé chez les enfants. Martina Penazzato PhD et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant-première, 21 janvier 2014

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ



Réduction des luxations de l’épaule



Démonstration d'une réduction de luxation de l'épaule, en 1910.
Source iconographique: BIUM

Tous les praticiens ayant de l’expérience dans la réduction des luxations de l’épaule admettront qu’il s’agit là d’un exercice difficilement réalisable – et même quelquefois impossible – sans anesthésie. À partir de cette constatation, Je soumets à examen à toute la profession une méthode que je mets en pratique depuis maintenant 25 ans avec toujours le même succès pour les formes de luxations que j’ai rencontrées, à savoir sous-glénoïde, sous-coracoïdienne ou sous-scapulaire ; je n’ai toutefois pas vu de cas de luxation sous-claviculaire. J’ai réduit ces luxations chez un jeune de 15 ans fluet, chez un sujet musclé, et chez un ex-soldat avec la même facilité et sans provoquer ni la moindre douleur ou anxiété, ni dommage au système circulatoire ou nerveux ; j’ai en outre une expérience en station balnéaire et sur la route de la même façon que ma chirurgie. Le seul prérequis est la présence d’un tiers pour maintenir le bras valide en place.  

Ma façon de procéder est d’une simplicité sans pareille, voyez plutôt. Après avoir dévêtu mon patient au niveau de la zone traumatisée, - il n’est pas toujours nécessaire de retirer sa veste ou sa chemise - je le place sur le sol en position assise et lui saisis le poignet du côté de la partie blessée, mon assistant faisant de même du côté sain. Ensuite, nous faisons mettre les bras en l’air au patient, au-dessus de la tête, en étant bien attentif à bien les maintenir parallèles et tendus ; jusqu’à voir le patient se soulever du sol au point de sentir et d’entendre un « clic » montrant que la luxation est réduite sans autre manipulation. Dans certains cas, il peut être nécessaire d’opérer une légère rotation du bras de droite à gauche lorsque le bras gauche est atteint, ou de gauche à droite lorsque le bras droit est atteint. Ces mouvements sont, bien sûr, effectués en situation d’extension. Julius Cæsar, F.R.C.S. Irel., &c., dans The Lancet, 14 janvier 1914

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ

Note sur une méthode rapide et simple d’administration du neosalvarsan

Seringue 1906. En 1906, on utilise des seringues graduées en verre avec aiguille métallique.
Source iconographique et légendaire:http://sofia.medicalistes.org/spip/spip.php?article387 

Bien que le neosalvarsan soit employé de manière instensive pour le traitement de la syphilis, il apparaît à l’approbation générale, qu’il n’existe pas de consensus sur son mode d’administration. Dans ce pays (France), ce produit est dissout dans un grand volume (200 à 300 cm³) de solution saline, et injecté par voie intraveineuse. Une méthode beaucoup plus simple a été adoptée à l’Hôpital Saint Louis de Paris (France) il y a plus d’une année ; elle est d’usage quotidien aujourd’hui. Cette méthode consiste en l’emploi d’une solution concentrée du médicament dans de l’eau distillée. Les détails techniques sont comme suit : le bras du patient est préparé selon la méthode habituelle. On verse 10 cm³ d’eau distillée préalablement bouillie puis refroidie dans un bécher stérile, et la dose requise de neosalvarsan, qui peut varier de 30 à 90 centigrammes, est ensuite rajoutée. La solution ainsi préparée est pratiquement isotonique par rapport au sang corporel, et peut donc être utilisée sans risques pour administration par injections intraveineuses. Le seul appareil nécessaire est une seringue de verre d’une capacité de 10 cm³. Un court tube de verre, contenant un bouchon de gaze stérile au niveau du gicleur à la place de l’aiguille avant que la solution ne soit aspirée depuis le bécher. Par cette simple manipulation, la solution est filtrée ; ainsi,  le risque d’injection de particules non dissoutes est évité. Le filtre est alors remplacé par la seringue, et l’injection peut commencer. À l’instant où l’aiguille transperce la veine, on pourra distinguer du sang de couleur noire monter dans la seringue. À cet instant, un assistant retire le bandage-garrot du bras, et le piston de la seringue est actionné en mode injection.  La procédure peut être effectuée en deux minutes environ, et mon expérience personnelle de cette pratique s’est montrée efficace dans la plupart des cas.

Les avantages suivants peuvent être avancés : 1. Aucune solution saline n’est requise ; simplement une petite quantité d’eau distillée à ébullition et refroidissement récents. 2. L’appareil est de nature simple et peut facilement être facilement et complètement stérilisé par ébullition. 3. La rapidité de la méthode diminue le risque de toute oxydation du matériel. Douglas J. Guthrie, M.D. Edin., Hôpital Saint Louis, Paris, dans The Lancet, 14 janvier 1914

Edinburgh.

Source: Science Direct  / Traduction et adaptation: NZ

Transport de récepteurs des endosomes de type Toll

Les récepteurs innés, tels les Toll-like Receptor (TLR), sont essentiels dans le contrôle des infections (...).
Microbe-mediated luminal TLR signaling: Signalisation TLR luminale soumise à médiation microbienne
Microbe-mediated basal TLR signaling: Signalisation TLR basale soumise à médiation microbienne
Phagocytosis. Anti-microbial molecules: Phagocytose. Molécules anti-microbiennes
Anti-microbial molecules. Tissue repair: Molécules anti-microbiennes. Réparation tissulaire
Adaptative response. Adjuvant effect: Réponse adaptative. Effet adjuvant
Adaptative response: Réponse adaptative
Lumen: Lumière (d'un conduit)
Basal compartment: Couche basale (d'un épithélium par exemple)
Neutrophils: Neutrophiles
Antigen presenting cells: Cellules présentatrices d'antigènes
Innate lymphoïd cells: Cellules lymphoïdes innées
Flagellin: Flagelline
Source iconographique et légendaire: http://u1019.lille.inserm.fr/recherche/trottein/

Au cours de la dernière décennie, nous avons beaucoup appris sur la reconnaissance des acides nucléiques par le système immunitaire inné, en particulier par les récepteurs de type Toll (TLRs). Ces récepteurs sont présents dans les différents compartiments des endosomes, avec un rôle dans la reconnaissance des acides nucléiques microbiens. De multiples mécanismes de régulation agissent dans le but de limiter des réponses éventuelles au niveau de l’ADN ou de l’ARN « soi » ; l’altération de ces mécanismes  pouvant contribuer au développement de troubles autoimmuns ou inflammatoires.

Dans cette revue de littérature, nous discutons nos connaissances actuelles en matière de biologie cellulaire des TLRs impliqués dans la reconnaissance des acides nucléiques, et de quelle manière la localisation et le transport de ces récepteurs agissent sur leur régulation. Bettina L. Lee and Gregory M. Barton, dans Trends in Cell Biology – 1031, publication en ligne en avant – première, 15 janvier 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Thérapie génique rétinienne chez des patients atteints de choroïdérémie : résultats initiaux d’un essai clinique de phase 1/2

Coupe sagittale de l'oeil.
Source iconographique et légendaire: http://dumas.ccsd.cnrs.fr/docs/00/87/39/54/PDF/40_MEM_ORTHO_2013_LEVASSEUR_Florence-TOURAT_Julie.pdf

La choroïdérémie est une maladie génétique récessive liée au chromosome X conduisant à la cécité, et qui est due à des mutations du gène CHM, codant pour la protéine Rab escort 1 (REP1). Nous avons étudié les effets d’une thérapie génique rétinienne avec vecteur adoviral associé (AAV) codant pour REP1 (AAV.REP1) chez des patients atteints de cette maladie.

Dans cette étude multicentrique, six patients de sexe masculin (âgés de 35 à 63 ans) atteints de choroïdérémie ont reçu AAV.REP1 (0.6-1.0 x 10¹⁰ particules génomiques par injection sous-fovéale). Les tests d’évaluation de la fonction visuelle incluaient la mesure de l’acuité visuelle - dans la situation de la meilleure correction appliquée possible -, de la micropérimétrie ; ainsi que des tests de sensibilité rétinienne pour comparaison des valeurs basales avec celles observées 6 mois après chirurgie. (…).

Malgré un décollement de la rétine qui provoque habituellement une diminution de l’acuité visuelle, deux patients atteints de choroïdérémie avancée avec faible acuité visuelle corrigée basale ont gagné respectivement 21 lettres et 11 lettres (plus que deux et quatre lignes de vision). Le gain moyen d’acuité visuelle globale était de 3.8 lettres (Erreur Standard [ES] 4.1). La sensibilité maximale - mesurée à l’aide de la technique de micropérimétrie adaptée à l’obscurité - a augmenté au niveau des yeux traités : de 23.0 dB (ES 1.1) à la ligne de base à 25.3 dB (1.3) après traitement (augmentation de 2.3 dB [Intervalle de Confiance -IC- 0.8-3.8]). Chez tous les patients, sur les 6 mois, l’augmentation de sensibilité rétinienne au niveau des yeux traités (+1.7 [SE 1.0] en moyenne) était en corrélation avec la dose administrée de vecteur par mm² de rétine survivante (r=0.82, p=0.04). En revanche, une petite diminution non significative (p>0.05) de sensibilité était relevée sur les yeux de contrôle, à la fois pour ce qui est de la sensibilité maximale (-0.8 dB [1.5]) et de la sensibilité moyenne (-1.6 dB [0.9]). Un patient, qui n’a pas reçu le vecteur au niveau de la fovéa, a vu ses données de fixation excentrique rétablies, notamment l’îlot ectopique de d’épithélium pigmentaire rétinien survivant qui avait été exposé au vecteur.

Les résultats initiaux de cet essai de thérapie génique rétinienne montrent une amélioration des batonnets et des cônes sur le plan fonctionnel, malgré les effets négatifs du détachement rétinien. Ces résultats soutiennent la mise en place de futures études de thérapie génique pour le traitement de la choroïdérémie et d’autres maladies, comme la dégénérescence maculaire liée à l’âge, pour laquelle l’intervention devrait être réalisée avant le début de l’amincissement de la rétine. Prof Robert E MacLaren FRCOphth et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 16 janvier 2014

Financement : UK Department of Health (Royaume Uni) et Wellcome Trust

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Afatinib versus cisplatine + gemcitabine pour le traitement en première intention de patients asiatiques atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules avancé, porteurs de mutations EGFR (LUX-Lung 6) : une étude ouverte et randomisée de phase 3

Un lien possible entre cancer du poumon et pollution. Toutefois, sur l'ensemble des malades, 85% sont fumeurs ou anciens fumeurs.
Source iconographique et légendaire: http://sante.lefigaro.fr/actualite/2008/10/03/9271-lien-possible-entre-cancer-poumon-pollution

L’afatinib – un bloqueur irréversible de la famille ErbB – améliore la survie sans progression de la maladie en comparaison du pemetrexed et de la cisplatine pour le traitement en première intention des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) avancé positif pour la mutation EGFR. Nous avons comparé afatinib avec gemcitabine et cisplatine – un protocole de chimiothérapie largement appliqué en Asie – pour le traitement en première intention de patients asiatiques atteints de CBNPC avancé positif pour la mutation EGFR.

Cette étude ouverte et randomisée de phase 3 a été effectuée dans 36 centres situés en Chine, Thaïlande et Corée du Sud. Après détection centrale des porteurs de mutations EGFR, les patients n’ayant pas subi d’autres traitements au préalable (atteints d’un cancer au stade IIIB ou IV [version 6 de l’American Joint Committee], statut de rendement 0-1) ont été répartis de manière aléatoire (ratio 2:1) pour recevoir soit afatinib per os (40 mg/jour) ou gemcitabine par voie intraveineuse (1000 mg/m²) au jour 1 et au jour 8 + cisplatine 75 mg/m² au jour 1 par périodes de 3 semaines, sur une durée totale s’étendant sur 6 périodes consécutives au maximum. La randomisation a été stratifiée en fonction de la mutation EFGR détectée (Leu858Arg, délétions de l’exon 19, ou autre ; par blocs de trois sujets). Les cliniciens et les patients avaient accès total au tableau de randomisation et d’attribution des traitements ; par contre, les membres du groupe central indépendant d’analyse d’imagerie n’y avaient pas accès. Le traitement a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie, apparition d’effets toxiques intolérables, ou retrait de consentement. Le critère principal mesuré était la survie sans progression de la maladie, par analyse effectuée par l’organisme central indépendant sur la population en intention de traiter. (…).

910 patients ont été dépistés et 364 ont été retenus pour attribution aléatoire des traitements (242 à afatinib, 122 à gemcitabine + cisplatine). La survie médiane sans progression de la maladie était significativement plus longue chez les patients du groupe afatinib (11.0 mois, Intervalle de Confiance [IC] 9.7-13.7) que chez les patients du groupe gemcitabine + cisplatine (5.6 mois, 5.1-6.7 ; hazard ratio 0.28, IC 95% 0.20-0.39 ; p<0.0001). Les évènements indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquemment rencontrés dans le groupe afatinib étaient éruptions cutanées ou acné (35 [14.6%] patients sur 239), diarrhée (13 [5.4%]), et stomatite ou mucosite (13 [5.4%]), comparé à neutropénie (30 [26.5%] patients sur 113), vomissements (22 [19.5%]), et leucopénie (17 [15%]) les plus fréquemment notés dans le groupe gemcitabine + cisplatine. Des évènements indésirables reliés aux traitements ont eu lieu chez 15 (6.3%) patients du groupe afatinib et chez neuf (8.0%) patients du groupe gemcitabine + cisplatine.

L’administration d’afatinib comme traitement de première intention améliore la survie sans progression de la maladie chez des patients asiatiques atteints de CBNPC avancé et positif pour la mutation EGFR, avec un profil de sécurité tolérable et gérable. L’afatinib devrait être donc considéré comme option de traitement en première intention sur cette population de patients.     

Prof Yi-Long Wu MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 15 janvier 2014

Financement : Boehringer Ingelheim

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

Mouvements migratoires vus dans leur globalité et distribution de l’hémoglobine affectant une forme de faucille : étude quantitative des tendances évolutives entre 1960 et 2000

La Drépanocytose est une hémoglobinopathie qui affecte les globules rouges.
Source iconographique et légendaire: http://www.addmedica.com/Hematologie

Les changements relatifs à la distribution des défauts génétiques sont souvent vus comme évoluant lentement, plus spécialement lorsqu’ils sont comparés aux maladies infectieuses. Alors que les mutations, la dérive génétique, et la sélection naturelle s’opèrent sur plusieurs générations ; les épidémies peuvent s’étendre à travers de larges populations en quelques jours ou quelques semaines. Quoi qu’il en soit, les mouvements de population peuvent interférer avec ces processus ; quelques études avec pour objectif d’évaluer les effets sur les défauts génériques ont été effectuées. Notre but était d’étudier l’effet global des phénomènes de migrations sur la distribution du gène du drépanocyte – qui représente le variant le plus fréquent et cliniquement significatif des variants structurels de l’hémoglobine.

Pour chaque pays, nous avons extrait les données à partir de la base de données « Global Bilateral Migration » de la Banque Mondiale* relative aux migrations entre 1960 et 2000. Nous avons combiné ces informations avec des estimations des fréquences de l’allèle HbS générées par une approche géostatistique bayésienne, afin d’analyser les changements dans le temps du nombre net de migrants et avons classé les pays à l’aide d’un index résumant ces tendances dans le temps.

Le nombre de migrants internationaux a montré une croissance, passant de 92.6 millions en 1960 à 165.2 millions en 2000. Le nombre global estimé de migrants porteurs de HbS a augmenté d’environ 1.6 million en 1960 à 3.6 millions en 2000. Cette croissance est largement due à un renchérissement du nombre de migrants originaires de pays aux fréquences de prévalence de l’allèle HbS > 10%, passant de 3.1 millions en 1960 à 14.2 millions en 2000. De plus, le nombre moyen de pays d’origine pour chaque destination a augmenté de 70 (Erreur Standard [ES] 46) en 1960, à 98 (48) en 2000, montrant ce faisant une diversité du réseau de migration internationale entre les différents pays, en augmentation. Notre carte illustrant l’index de changement montre une distribution éclatée de l’amplitude des changements dans le temps, avec les valeurs positives et négatives les plus élevées dispersées de part et d’autres des continents.

Les mouvements  humains globaux ont montré un effet important sur la distribution du gène HbS sur la période observée. Les mouvements de populations peuvent être à l’origine de lourdes charges à long terme pour les systèmes de santé. Nos résultats soulignent plus particulièrement les pays dont les flux migratoires montrent les changements les plus importants, indiquent le fardeau que représenté par les hémoglobinopathies et sont un encouragement à la mise en place d’intervention spécifiques de santé publique adressé aux décideurs, comme par exemple des programmes de détection de de consultations en matière génétique. Dr Frédéric  P Piel et al, dans The Lancet Global Health, publication en ligne en avant – première, 14 janvier 2014

Financement : Wellcome Trust, Conseil Européen pour la Recherche, Fondation Bill & Melinda Gates, National Institute of Allergy and Infectious Diseases-National Institutes of Health, the Research and Policy for Infectious Disease Dynamics Program, Fogarty International Center

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

      

*cette base de données présente des matrices internationales de migration bilatérale pour la période 1960-2000. Source :    http://databank.banquemondiale.org/data/databases.aspx?pagenumber=3

Os et glucocorticoïdes ; effets locaux et implications systémiques

La polyarthrite rhumatoïde est une maladie inflammatoire des articulations. Les glucocorticoïdes font partie de l'arsenal thérapeutique à disposition, même si ces derniers provoquent des effets indésirables, lorsqu'ils sont administrés à long terme. Cliché Inserm, C. Jorgensen
Source iconographique:  http://www.inserm.fr/thematiques/circulation-metabolisme-nutrition/dossiers-d-information/la-polyarthrite-rhumatoide

Les glucocorticoïdes (GCs) sont très efficaces dans le traitement des maladies inflammatoires et auto-immunes; toutefois, leur utilisation en thérapeutique est limitée par les nombreux effets indésirables que ces produits provoquent également. De récentes observations relatives aux mécanismes d’action propres aux glucocorticoïdes endogènes et exogènes sur les cellules osseuses ont débloqué de nouvelles approches dans le développement de stratégies efficaces de prévention et de traitement de l’ostéoporose induite par les GCs. De plus, des études dans le domaine effectuées sur des modèles de rongeurs de laboratoire, indiquent que l’ostéocalcine, peptide dérivé de l’ostéoblaste, joue un rôle central dans la pathogénèse de l’obésité et du diabète induit par les GCs. Ces résultats intéressants représentent un lien entre les effets délétères des GCs sur l’os et le métabolisme énergétique.  Dans cet article, nous passons en revue la physiologie et la pathophysiologie de l’action des GCs sur les cellules osseuses, et discutons des concepts actuels et émergents concernant les mécanismes moléculaires qui sous-tendent les effets indésirables des GCs comme ostéoporose et diabète. Holger Henneicke et al, dans Trends in Endocrinology & Metabolism – 930, publication en ligne en avant – première, 10 janvier 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Bénéfices métaboliques produits par des circuits neuronaux par l’intermédiaire de métabolites générés par des microbiotes

Des métabolites comme le propionate et le buryrate, générés par des microbiotes, opèrent une médiation des effets bénéfiques apportés par les fibres alimentaires par l'intermédiaire d'un circuit neuronal cerveau-intestin.
1. fibres alimentaires
2. fermentation par les microbiotes intestinaux
3. gluconéogénèse intestinale
4. détection du glucose porte
5. activation des cibles du cerveau
Bénéfices métaboliques: réduction du poids corporel et de l'adiposité, amélioration du contrôle du glucose et de la sensibilité à l'insuline
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/journal/aip/00928674

Les fibres alimentaires solubles possèdent la faculté de promouvoir un bénéfice métabolique, pour ce qui est du poids corporel et du contrôle du glucose; toutefois, les mécanismes sous-jacents à l’origine de ses effets sont  peu connus. Des résultats récents indiquent que la gluconéogénèse intestinale (IGN) possède des effets bénéfiques sur l’homéostasie du glucose et de l’énergie. Ici, nous montrons que les acides gras à chaîne courte (SCFAs) propionate et butyrate, générés par la fermentation des fibres alimentaires solubles par les microbiotes intestinaux, activent l’IGN par des mécanismes complémentaires. Le butyrate active l’expression des gènes de l’IGN par l’intermédiaire d’un mécanisme AMP cyclique  dépendant, alors que le propionate - lui-même substrat de la gluconéogénèse -  active l’expression des gènes liés à l’IGN par un circuit neuronal impliquant le récepteur à acides gras FFAR3. Les bénéfices métaboliques sur le poids corporel et le contrôle du glucose induit par les SCFAs ou les fibres alimentaires chez les souris normales ne se produisent pas chez la souris montrant une IGN altérée, et ce malgré les modifications similaires en matière de composition en microbiotes intestinaux. Ainsi, la régulation de l’IGN est nécessaire à l’obtention d’un bénéfice métabolique associé aux SFCAs et aux fibres alimentaires solubles. Filipe De Vadder et al, dans Cell, publication en ligne en avant – première, 9 janvier 2014

Source (iconographie + rédactionnel): Science Direct / Traduction et adaptation: NZ

Docetaxel + nintedanib versus docetaxel + placebo chez des patients préalablement traités pour un cancer du poumon non à petites cellules (LUME-Lung 1) : essai de phase 3 en double-aveugle, randomisé et contrôlé

Histologie du cancer du poumon à l'aide d'une coloration standard utilisée en anatomo-pathologie.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/cancer/dossiers/cancer-du-poumon

L’essai de phase 3 LUME-Lung 1 a evalué l’efficacité et la sécurité d’un traitement docetaxel + nitedanib comme thérapie de seconde intention pour le cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC).

Des patients provenant de 211 centres situés dans 27 pays, atteints d’un CBNPC de stade IIIB/IV récidivant et progressant après administration d’une chimiothérapie de première intention, stratifiés selon leur statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), leur traitement préalable au bevacizumab, leurs données histologiques et la présence de métastases cérébrales, ont été répartis à un ratio 1:1 (à l’aide d’une séquence générée informatiquement par un système externe interactif ) pour recevoir le docetaxel à raison de 75 mg/m² par perfusion intraveineuse au jour 1 + [nintedanib à raison de 200 mg par voie orale, deux fois par jour] ou [placebo correspondant]  aux jours 2-21, toutes les 3 semaines et jusqu’à apparition d’évènements indésirables non acceptables ou progression de la maladie. Ni les investigateurs ni les patients n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal relevé était la survie sans progression de la maladie (PFS) dont l’évaluation était effectuée par un système indépendant, analysée sur population en intention de traiter à l’issue de la survenue de 714 évènements chez tous les patients. Le critère secondaire relevé était la survie globale, analysée à l’issue de la survenue de 1121 évènements chez tous les patients, selon le critère suivant : critère secondaire évalué d’abord chez les patients porteurs avec adénocarcinome en progression dans les 9 mois suivant le début de la thérapie de première intention, ensuite chez tous les patients avec adénocarcinome progressant, et enfin chez tous les patients. (…).

Entre le 23 décembre 2008 et le 9 février 2011, 655 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir le cocktail [docetaxel + nintedanib] et 659 pour recevoir le cocktail [docetaxel + placebo]. L’analyse primaire a été effectuée après un suivi médian de 7.1 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 3.8-11.0). La PFS était significativement améliorée dans le groupe [docetaxel + nintedanib] en comparaison du groupe [docetaxel + placebo] (PFS médiane 3.4 mois [Intervalle de Confiance [IC] 95% 2.9-3.9] versus 2.7 mois [2.6-2.8] ; hazard ratio [HFR] 0.79 [IC 95% 0.68-0.92], p=0.0019). Après un suivi médian de 31.7 mois (IQR 27.8-36.1), la survie globale était significativement améliorée chez les patients avec adénocarcinome dont l’histologie avait progressé dans les 9 mois suivant le début de leur traitement en première ligne dans le groupe [docetaxel + nintedanib] (206 patients) en comparaison des patients analogues du groupe [docetaxel + placebo] (199 patients ; survie globale médiane 10.9 mois [IC 95% 8.5-12.6] versus 7.9 mois [6.7-9.1] ; HR 0.75 [IC 95% 0.60-0.92], p=0.0073). Des résultats similaires ont été notés chez tous les patients avec adénocarcinome histologiquement confirmé (322 patients dans le groupe [docetaxel + nintedanib] et 336 dans le groupe  [docetaxel + placebo] ; survie médiane globale 12.6 mois [IC 95% 10.6-15.1] versus 10.3 mois [IC 95% 8.6-12.2] ; HR 0.83 [IC 95% 0.70-0.99], p=0.0359), mais pas sur la population totale participant à l’étude (médiane de survie globale 10.1 mois [IC 95% 8.8-11.2] versus 9.1 mois [8.4-10.4] ; HR 0.94, IC 95% 0.83-1.05, p=0.2720). Les évènements indésirables de grade 3 ou plus qui étaient plus fréquents dans le groupe [docetaxel + nintedanib] que dans le groupe [docetaxel + placebo] étaient diarrhée (43 [6.6%] sur 652 versus 17 [2.6%] sur 655), augmentation réversible des concentrations en alanine aminotransférase (51 [7.8%] versus six [0.9%], et augmentation réversible des concentrations en aspartate aminotransférase (22 [3.4%] versus trois [0.5%]). 35 patients du groupe [docetaxel + nintedanib] et 25 du groupe [docetaxel + placebo] sont décédés suite aux évènements indésirables probablement non liés à la progression de la maladie ; les plus fréquents de ces évènements étant septicémie (cinq avec [docetaxel + nintedanib] versus un avec [docetaxel + placebo]), pneumonie (deux versus sept), insuffisance respiratoire (quatre versus un), et embolie pulmonaire (aucun versus trois).

Le nintedanib combiné au docetaxel est efficace comme option de seconde intention chez des patients atteints de CBNPC avancé ayant précédemment suivi un traitement en première intention à base de platine, spécialement chez les patients avec adénocarcinome. Dr Martin Reck MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 9 janvier 2014

Financement : Boehringer Ingelheim

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

Doxycycline dans la maladie de Creutzfeldt-Jacob : étude randomisée de phase 2, en double aveugle et contrôlée par placebo

Maladie de Creutzfeldt-Jacob iatrogénique traitée par hormone de croissance, présence de plaques amyloïdes dans le cerveau révélée par coloration Bodian.
Source iconographique et légendaire:  http://www.inserm.fr/thematiques/microbiologie-et-maladies-infectieuses/dossiers-d-information/maladies-a-prions-encephalopathies-subaigues-spongiformes-transmissibles

La maladie de Creutzfeldt-Jacob (MCJ) est une encéphalopathie à prions incurable et fatale. De précédentes études ont montré que la doxycycline est efficace sur des modèles in vitro et in vivo de la maladie ; ainsi, des patients atteints de MCJ, placés sous traitement compassionnel à base de doxycycline, ont vu leur temps de survie augmenter, en comparaison l’historique de survie des populations précédemment suivies. Nous avons donc réalisé cette étude randomisée, en double aveugle, d’administration de doxycycline versus placebo.

Pour cette étude franco-italienne, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans et plus montrant un diagnostic de MCJ probable ou définie ou d’une forme génétique de MCJ, en provenance de centres de références basés en Italie ou du Centre National de Référence (France). Les patients ont été placés de manière aléatoire (ratio 1:1) dans le groupe recevant la doxycycline (100 mg par jour) ou le placebo ; sous condition d’essai en double aveugle depuis le jour de randomisation jusqu’à la mort. La randomisation centralisée a été effectuée indépendamment du recrutement ou de l’évaluation des patients à l’aide d’une méthode de minimisation en Italie, et par simple randomisation en France. Les participants, les personnels soignants, ainsi que les cliniciens n’avaient pas accès au tableau de randomisation. Le critère principal d’efficacité était le temps de survie à partir de la randomisation. Les analyses intermédiaires ont été planifiées de manière à détecter un effet significatif du traitement, aussi précocément que possible.  (…).

Du 12 avril 2007 au 19 août 2010 en Italie, et du 30 janvier 2009 au 10 janvier 2012 en France, 121 patients atteints de MCJ ont été recrutés dans cette étude ; 62 d’entre eux ont été intégrés de manière aléatoire dans le groupe recevant le médicament à l’étude, et 59 dans le groupe recevant le placebo. La première analyse intermédiaire a montré une absence de supériorité de la doxocycline en comparaison du placebo, l’essai a donc été interrompu car évalué comme vain. Les analyses d’efficacité n’ont pas montré de différence significative entre les patients recevant la doxycycline et les patients recevant le placebo, au regard des temps de survie observés (Hazard Ratio [HR], Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.8 - 1.7, p=0.50). Les évènements indésirables graves relevés ont été jugés non reliés au traitement à l’étude, alors qu’une relation entre médicament à l’étude et cinq évènements indésirables communs a été considérée comme probable ou possible chez cinq patients dans chaque groupe (médicament à l’étude et placebo).

La doxycycline administrée à une dose de 100 mg par jour a bien été tolérée, mais n’a pas eu d’effet significatif sur le cours de la MCJ chez les patients de la présente étude. Ces résultats se montrent en désaccord avec les résultats précédemment obtenus dans de précédentes études observationnelles. Notre expérience pourrait toutefois se montrer utile dans la conception d’essais multinationaux contrôlés de grande ampleur sur des molécules à potentiel anti-prion dans le cadre de cette maladie rare. Stéphane Haïk MD et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 8 janvier 2014

Financement : Agenzia Italiana Farmaco, Ministère de la Santé (Italie), AIEnP, et Ministère de la Santé (France)

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Analogues de la somatostatine : la pharmacologie a-t-elle un impact sur l’effet antitumoral ?

Place de la somatostatine sur l'axe somatotrope.
Source iconographique et légendaire: http://titan.medhyg.ch/mh/formation/print.php3?sid=30125

La somatostatine est un inhibiteur endogène de la sécrétion et de la prolifération cellulaires. Ces caractéristiques font de la somatostatine un candidat logique pour le contrôle des tumeurs neuroendocrines qui expriment les récepteurs à somatostatine. Les analogues synthétiques de la somatostatine (SSAs) montrent des demi-vies plus longues que la somatostatine - pour une activité similaire -; ils sont utilisés pour le traitement des troubles mentionnés ci-dessus. Les analogues multi-récepteurs à plus large affinité, à plusieurs des cinq récepteurs à la somatostatine nouvellement identifiés, ont suscité un intérêt pour leur activité antitumorale supposément plus élevée. Des résultats récents indiquent que les SSAs ne peuvent être considérés comme mimes de la somatostatine native pour ce qui est de la régulation des voies de signalisation en aval des récepteurs. Ici, nous passons en revue les connaissances dans ce domaine acquises à ce jour, et discutons du concept d’agoniste biaisé, et insistons sur les questions dont il faut tenir compte pour l’application clinique optimale des SSAs. Mounira Chalabi et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism – 923, publication en ligne en avant – première, 7 janvier 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Thérapie robotisée tridimensionnelle spécifique à la tâche du bras après un accident vasculaire cérébral : essai multicentrique à groupes parallèles randomisés

Patient utilisant le système iPAM pour effectuer un exercice dans le cadre d'une thérapie du membre supérieur
Source iconographique et légendaire: http://sine.ni.com/cs/app/doc/p/id/cs-12087

L’hémiparésie du bras secondaire à un accident vasculaire cérébral est commune et invalidante. Notre but était d’étudier si une thérapie locomotrice robotisée d’un bras atteint de paralysie à l’aide de ARMin - un robot à structure porteuse exosquelettique permettant un « entraînement » sur une tâche spécifiquement définie en trois dimensions – était de nature à réduire l’altération motrice de manière plus efficace que ne le produit une thérapie conventionnelle.

Dans une étude prospective, multicentrique, à groupe parallèles randomisés, nous avons recruté des patients atteints d’une altération motrice depuis plus de six mois, avec parésie du bras modérée à sévère après accident vasculaire cérébral, et qui satisfaisaient aux critères d’inclusion, dans quatre centres situés en Suisse. Les patients éligibles étaient répartis de manière aléatoire (1:1) - pour suivre une thérapie avec usage d’un système robotisé ou une thérapie conventionnelle - à l’aide d’une procédure de randomisation stratifiée par centre. Pour tous les groupes, le traitement était administré pour au moins 45 minutes trois fois par jour pendant 8 semaines (24 sessions au total). Le critère principal de mesure était l’évolution du score selon Fugl-Meyer (FMA-UE). Les patients ont été évalués par les investigateurs selon le schéma suivant : immédiatement avant thérapie, à 4 semaines de traitement, en fin de traitement, à 16 semaines et à 34 semaines après le début du traitement. Les investigateurs n’avaient pas accès au tableau de randomisation ; toutefois; patients, personnel soignant et d’analyse des données y avaient accès ouvert.

Entre le 4 mai 2009 et le 3 septembre 2012, 143 sujets ont subi les tests d’éligibilité, 77 d’entre eux se sont vus éligibles et ont accepté de participer à l’étude. 38 patients ont été assignés à la thérapie par système robotisé, et 35 à la thérapie conventionnelle. Les patients suivant la thérapie par système robotisé ont montré, sur toute la durée de l’étude, une amélioration significativement plus importante de la fonction motrice du bras affecté (selon la mesure FMA-UE) que les patients suivant la thérapie conventionnelle (F=4.1, p=0.041 ; différence moyenne en score : 0.78 points, Intervalle de Confiance [IC] 0.03-1.53). Aucun évènement indésirable grave lié à l’étude n’a été relevé.

La thérapie de neurohabilitation incluant une thérapie basée sur la mise en pratique d’une tâche spécifique à l’aide d’un robot à structure porteuse exosquelettique peut permettre une amélioration de la fonction motrice d’un bras atteint de parésie chronique après accident vasculaire cérébral, de manière plus efficace qu’un traitement conventionnel. Cependant, la différence absolue entre les effets d’un traitement via thérapie robotisée versus thérapie conventionnelle s’est révélée ténue et faiblement significative ; ce qui pourrait remettre en question la pertinence de la robotisation sur le plan clinique. Dr Verena Klamroth-Marganska MD et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant - première, 30 décembre 2013

Financement : Fonds National Suisse de la Recherche Scientifique et Fondation Bangerter-Rayner

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Utilisation du tissu adipeux brun comme carburant et dans la thermogénèse

Source iconographique et légendaire: http://titan.medhyg.ch/mh/formation/print.php3?sid=22216

Le tissu adipeux brun (BAT) dissipe l’énergie sous forme de chaleur afin de maintenir une thermogénèse* corporelle optimale, il contribue également à la dépense énergétique autre chez les modèles de rongeurs et chez les humains. Les processus énergétiques accomplis par le BAT requièrent une réserve de carburant immédiatement disponible, incluant le glucose et les acides gras (FAs). Les FAs sont rendus disponibles à la captation cellulaire, pour la lipogénèse de novo et sous la forme de gouttelettes lipidiques multiloculaires dans les adipocytes bruns. Le BAT lui-même possède aussi une grande capacité de captation et de métabolisme du glucose, ainsi qu’une capacité à soumission à régulation de la sensibilité à l’insuline. Ces propriétés font du BAT une cible alléchante pour le traitement de l’obésité et d’autres troubles métaboliques. La résultats récents apportés par la recherche fournissent une meilleure compréhension des processus de mobilisation et d’utilisation du carburant effectués par les adipocytes bruns ; c’est ce sur quoi les objectifs de la présente revue de littérature se sont braqués. Kristy L. Townsend, Yu-Hua Tseng, in Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant – première, 2 janvier 2014

*Production de chaleur: note du traducteur - adaptateur.

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Adipokines et diabète gestationnel

Adipocytes humains.
Source iconographique et légendaire: http://www.i2mc.inserm.fr/33601914/0/fiche___pagelibre/&RH=1310392587568

Le diabète gestationnel est caractérisé par une intolérance au glucose dont le début,ou la découverte par le médecin se situent pendant la grossesse. Cette maladie montre des facettes propres au syndrome métabolique ;  notamment obésité, résistance à l’insuline, et dyslipidémie. Les adipokines sont un groupe de protéines secrétées par les adipocytes, dont la régulation altérée en cas d’obésité contribue au développement de complications métaboliques et vasculaires. De récentes études ont décrit le rôle de différentes adipokines dont la leptine, l’adiponectine, le facteur de nécrose tumorale α (TNF α), la protéine de liaison des acides gras (AFABP), la protéine de liaison du rétinol 4 (RBP4), la résistine, NAMPT, SERPINA12, la chimérine, la progranuline, FGF-21, TIMP1, LCN2, AZGP1, l’apeline (APLN), et l’omentine dans le diabète gestationnel. Cette Revue de Littérature fournit un aperçu de ces adipokines clé, de leur régulation, et de leur contribution potentielle dans le développement du diabète gestationnel. Les données actuelles indiquent que les adipokines adiponectine, leptine, TNFα, et AFABP semblent être les plus impliquées dans la physiopathologie du diabète gestationnel. Prof Mathias Fasshauer MD et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant – première, 30 décembre 2013

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ