Relâche votre blog Actualités Scientifiques - Médicales: du 25 décembre 2017 au 2 janvier 2018

Clermont-Ferrand, Puy-De-Dôme, France
Source: www.michelin.fr

Votre blog Actualités Scientifiques - Médicales fait actuellement relâche. Les posts reprendront le 3 janvier 2018. Joyeuses fêtes à tous et merci de votre fidélité!

#cell #anticorpspathogènes #sialylation #autoimmunité La sialylation des anticorps pathogènes in vivo atténue la maladie auto-immune

Site de l'inflammation auto-immune
Pathogenic antibody = Anticorps pathogène
Activated platelet = Plaquette activée
Engineered glycosyltransferases = Glycosyltransférases obtenues par ingénierie
Anti-inflammatory antibody = Anticorps anti-inflammatoire
Immune complex = Complexe immun

Les Immunoglobulines G autoréactives contribuent à la pathologie des maladies auto-immunes, lupus érythémateux et polyarthrite rhumatoïde inclus. Paradoxalement, Les IgGs sont utilisées pour le traitement des maladies inflammatoires, sous la forme d’immunoglobulines à haute dose administrées par voie intraveineuse (IVIG). Des glycoformes distinctes de fragments cristallisables (Fc) d’IgG codent pour des fonctions divergentes. L’activité anti-inflammatoire des IgGs est attribuée à la sialylation des N-glycanes du fragment Fc. Nous avons donc cherché à convertir les IgGs endogènes en médiateurs anti-inflammatoires in vivo par l’action de glycosyltransférases solubilisées obtenues par ingénierie, qui lient au galactose ou l’acide sialique. Quand les deux enzymes étaient administrés dans un but prophylactique ou thérapeutique, l’inflammation auto-immune était fortement atténuée in vivo. Les enzymes ont agi de la même façon que les IVIG, requérant la signalisation DC-SIGN, STAT6, et FcɣRIIB. Ce qui est important, c’est que la sialylation était hautement spécifique à l’IgG pathologique au niveau du site de l’inflammation, et soumise au relâchement localisé de de sucres nucléotidiques par les plaquettes. Ces résultats soulignent le potentiel thérapeutique de la glyco-ingénierie in vivo. José D Pagan, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 21 décembre 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ   

#thelancetdiabetesandendocrinology #ulcères #pieddiabétique #pansements #octasulfatedesucrose Pansement à l’octasulfate de sucrose versus pansement classique chez des patients atteints d’ulcères de pied diabétique neuro-ischémiques (Explorer) : essai multicentrique international randomisé en double-aveugle et contrôlé

Pied Diabétique
Source: Wikipedia

Les ulcères de pied diabétique sont des blessures profondes et complexes associées à un risque élevé d’infection et d’amputation des membres inférieurs. Les ulcères sont jugés comme neuro-ischémiques si des neuropathies périphériques et des maladies artérielles périphériques sont présentes toutes deux à la fois. Il n’existe aucun traitement satisfaisant contre les ulcères neuro-ischémiques, ni aucune donnée permettant d’édicter des directives d’utilisation d’un pansement en particulier. Notre but était d’évaluer l’effet d’un pansement à l’octasulfate de sucrose versus un pansement classique sur la cicatrisation de plaies affectant des patients atteints d’ulcères de pied diabétique neuro-ischémiques.

Nous avons effectué un essai randomisé en double-aveugle (Explorer) dans 43 hôpitaux pourvus de services spécialisés dans le traitement du pied diabétique situés en France, Espagne, Italie, Allemagne et au Royaume-Uni. Les patients éligibles étaient des patients hospitalisés ou patients en ambulatoire âgés de 18 ans et plus, atteints de diabète et présentant un ulcère de pied diabétique de grade IC ou IIC non infecté de surface supérieure à 1 cm² (selon le Système de classification des plaies diabétiques du Centre des Sciences et de la santé de l’Université du Texas). Nous avons exclu les patients atteints d’une maladie grave qui pouvait les mener à une sortie d’étude et ceux qui avaient subi une revascularisation vasculaire dans le mois précédant leur entrée dans l’étude. Nous avons réparti les participants (1:1) à l’aide d’une procédure de randomisation (…) pour recevoir un pansement à l’octasulfate de sucrose ou un pansement classique (le même pansement sans octasulfate de sucrose) pendant 20 semaines. Les deux groupes recevaient par ailleurs le même traitement standard au cours de la période de dépistage précédant la randomisation. Les pansements étaient appliqués par le personnel paramédical (ou par des personnes formées de l’entourage du patient pour ce qui est des patients en ambulatoire). Les fréquences de changement des pansements était au choix des investigateurs, en fonction de l’état clinique de la plaie. Les patients ont été évalués 2 semaines après la randomisation, puis une fois par mois jusqu’à la semaine 20 ou la survenue d’une cicatrisation. Le critère principal, évalué sur la population en intention de traiter, était la proportion de patients présentant une plaie cicatrisée à la semaine 20. (…).

Entre le 21 mars 2013 et le 31 mars 2016, nous avons réparti de manière aléatoire 240 sujets dans les groupes de traitements : 126 ont rejoint le groupe de patients recevant un pansement à l’octasulfate de sucrose et 114 patients le groupe recevant un pansement contrôle. Après 20 semaines, la cicatrisation de la plaie est survenue chez 60 patients (48%) du groupe pansement à l’octasulfate de sucrose et chez 34 (30%) patients du groupe pansement classique (18 points de pourcentage de différence, Intervalle de Confiance [IC] 95% 5-30 ; odds ratio ajusté 2.60, IC 95% 1.43-4.73 ; p=0.002). Dans les deux groupes, les événements indésirables les plus fréquents étaient des infections de la plaie cible, affectant 20% des patients du groupe pansement à l’octasulfate de sucrose et 28% des patients du groupe pansement classique. Des amputations mineures n’affectant pas le site de la plaie ont également été rapportées chez 1% des patients du groupe octasulfate de sucrose et 2% du groupe classique. Trois patients du groupe octasulfate de sucrose et quatre patients du groupe classique sont décédés, mais aucun des décès n’était du ni au traitement, ni à la procédure, ni à la progression des plaies, ni à une amputation.

Un pansement à l’octasulfate de sucrose a significativement amélioré la cicatrisation des ulcères de pied diabétique neuro-ischémiques sans affecter l’innocuité après 20 semaines de traitement de pair avec les soins standard. Ces résultats invitent à soutenir l’utilisation d’un pansement à l’octasulfate de sucrose comme traitement local des ulcères de pied diabétique neuro-ischémiques. Michael Edmonds, MD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 20 décembre 2017

Financement : Laboratoires Urgo Médical

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ         

#thelancetinfectiousdiseases #exclusif #Cdifficile #fidaxomicine #vancomycine Administration amplifiée et cadencée de fidaxomicine versus vancomycine chez des patients de 60 ans et plus atteints d’une infection à Clostridium difficile (EXTEND) : essai de phase 3b/4 randomisé et contrôlé en ouvert

Clostridium difficile.
Source: https://ro.wikipedia.org/wiki/Clostridium_difficile

L’infection à Clostridium difficile est à l’origine de complications sévères ; par ailleurs, cette infection présente souvent des récidives. L’administration amplifiée et cadencée de fidaxomicine pourrait faciliter une guérison clinique soutenue en prolongeant la suppression de C difficile et en soutenant la reconstitution du microbiote intestinal. Notre but était de comparer les résultats sur le plan clinique de l’administration amplifiée et cadencée de fidaxomicine avec celle d’un traitement à dose standard de vancomycine.

Dans cette étude de supériorité randomisée et contrôlée en ouvert, nous avons recruté des adultes hospitalisés dans 86 hôpitaux situés en Europe, âgés de 60 ans et plus atteints d’une infection à C difficile confirmée. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’un système internet interactif pour recevoir un traitement amplifié et cadencé de fidaxomicine (comprimés de 200 mg administrés deux fois par jour per os aux jours 1 à 5, puis une fois par jour un jour sur deux du jour 7 au jour 25) ou vancomycine (capsules de 125 mg, quatre fois par jour aux jours 1 à 10), stratifiés selon la sévérité de l’infection à C difficile à la ligne de base, la présence ou non de cancer, l’âge (≥75 ans versus <75 ans), et le nombre d’infections précédentes à C difficile. 

Le critère principal d’évaluation était la guérison clinique soutenue observée 30 jours après la fin du traitement (au jour 55 pour le groupe recevant le traitement fidaxomicine amplifié et cadencé et au jour 40 pour la vancomycine), évaluée chez tous les patients randomisés qui avaient satisfait aux critères d’inclusion et qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude (ensemble d’analyse intégral modifié). Les événements indésirables étaient évalués chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. (…).

Entre le 6 novembre 2014 et le 5 mai 2016, 364 patients ont été recrutés et aléatoirement répartis pour recevoir le traitement fidaxomicine amplifié et cadencé ou la vancomycine. 362 patients ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude (181 dans chacun des groupes). 124 (70%) patients sur 177 de l’ensemble d’analyse intégral modifié recevant le traitement fidaxomicine amplifié et cadencé ont présenté une guérison clinique 30 jours après la fin du traitement, en comparaison des 106 (59%) patients sur 177 de l’ensemble d’analyse intégral modifié recevant la vancomycine (différence 11% [Intervalle de Confiance -IC- 95% de 0 à 20.7], p=0.030 ; odds ratio 1.62 [IC 95% 1.04-2.54]). Aucune différence en d’incidence d’événements indésirables dus aux traitements n’a été relevée entre les bras traitement fidaxomicine amplifié et cadencé (121 [67%] sur 181) et vancomycine (128 [71%] sur 181). Un décès, survenu dans le bras vancomycine, a été considéré comme lié au traitement par l’investigateur.

Un traitement fidaxomicine amplifié et cadencé était supérieur au traitement à dose standard de vancomycine pour ce qui est de la guérison soutenue (durable) d’une infection à C difficile ; de fait, les taux de récidive relevés sous traitement fidaxomicine amplifié et cadencé sont, à notre connaissance, les plus faibles parmi ceux relevés lors d’un traitement antibiotique contre une infection à C difficile. Prof Benoît Guery, MD, et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant-première, 19 décembre 2017

Financement : Astellas Pharma, Inc.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#cell #thermogénèse #dépenseénergétique #IL-10 #chromatine La signalisation IL-10 remodèle l’architecture de la chromatine afin de limiter la thermogénèse et la dépense énergétique

Beige Adipocytes = Adipocytes Beiges
Adipocyte de droite: Augmentation de la thermogénèse
Augmentation de la dépense énergétique
Baisse de l'obésité induite par l'alimentation

Les voies de signalisation qui stimulent la thermogénèse du tissu adipeux sont bien caractérisées ; toutefois, les facteurs limitant la dépense énergétique restent largement inconnus. Ici, nous montrons que l’élimination de la cytokine IL-10 anti-inflammatoire améliore la sensibilité à l’insuline, protège contre l’obésité induite par l’alimentation et déclenche le brunissement du tissu adipeux blanc. Des études mécanistiques définissent la moëlle osseuse comme la source de la signalisation IL-10 et les adipocytes comme la type de cellules cibles relayant ces effets. Les adipocytes matures sont très riches en récepteurs IL-10 à sous-unités alpha, qui sont stimulés en réponse à la différenciation, l’obésité et au vieillissement. Une technique de séquençage de la chromatine accessible par les transposases (ATAC-seq), ChlP-seq, et RNA-seq révèlent que IL-10 réprime la transcription des gènes thermogéniques dans les adipocytes en altérant l’accessibilité à la chromatine et en inhibant le recrutement de ATF et C/EBPβ auprès des régions enhancer.  Ces résultats amplifient notre compréhension de la relation existante entre les voies de signalisation de l’inflammation et la fonction du tissu adipeux ; et fournissent un éclairage dans le contrôle physiologique de la thermogénèse et indiquent la voie vers de nouveaux traitements. Prashant Rajbhandari, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 14 décembre 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetgastroenterologyandhepatology #cancercolorectal Inhibition de la signalisation EGFR, HER2, et HER3 chez des patients atteints d’un cancer colorectal à gènes BRAF, PIK3CA, KRAS, et NRAS de type sauvage (FOCUS4-D) : essai randomisé de phase 2-3

Cellules de cancer colorectal
Source: https://www.flickr.com/photos/101755654@N08/9734833573/

Un changement substantiel dans la méthodologie des essais cliniques effectués chez des patients atteints de tumeurs solides est intervenu, du fait de la meilleure compréhension de la biologie du cancer. FOCUS4 est un programme d’essais de phase 2-3 testant des agents ciblés candidats chez des patients atteints de cancer colorectal avancé, en cohortes stratifiées sur le plan moléculaire. Ici, notre but était de tester l’hypothèse selon laquelle une inhibition combinée de la signalisation EFGR, HER2, et HER3 à l’aide de l’inhibiteur de la tyrosine kinase AZD8931 contrôlerait la croissance de toutes les tumeurs de type sauvage.

 Dans l’essai FOCUS4D, nous avons inclus des patients provenant de 18 hôpitaux situés au Royaume – Uni, nouvellement diagnostiqués d’un cancer colorectal avancé ou métastatique dont les tumeurs présentaient des tumeurs porteuses de gènes BRAF, PIK3CA, KRAS, et NRAS de type sauvage. Après 16 semaines de traitement de première ligne, des patients présentant des tumeurs stables ou répondantes étaient randomisés pour recevoir AZD8931 (40 mg deux fois par jour) ou le placebo. La randomisation était effectuée par minimisation avec composante aléatoire s’élevant à 20%, minimisation par site hospitalier, et type de chimiothérapie de première intention. Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression. Les examens de tomodensitométrie étaient réalisés par des radiologues locaux selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), version 1.1. Les analyses intermédiaires préplanifiées étaient exprimées per protocole et selon une méthodologie d’essai clinique multibras (…) déclenchée par l’occurrence des événements de survie sans progression dans le groupe placebo. L’analyse finale était évaluée par intention de traiter.

Entre le 7 juillet 2014 et le 7 mars 2017, 32 patients ont été randomisés : 16 pour recevoir AZD8931 et 16 pour recevoir le placebo. A la première analyse intermédiaire préplanifiée (mars 2016), le Comité Indépendant de Contrôle des Données (IDMC) a recommandé la clôture de FOCUS4-D du fait d’un manque d’activité. A l’analyse finale (1^er août 2016), 31 patients avaient présenté un événement au cours de la survie sans progression (15 patients sous AZD8931 et 16 sous placebo). La médiane de survie sans progression était de 3.48 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.51-5.09) dans le groupe placebo et de 2.96 mois (1.94-5.62) dans le groupe AZD8931. Aucun bénéfice de survie sans progression n’a été relevé sous AZD8931 versus placebo (hazard ratio [HR] 1.10, IC 95% 0.47-3.57 ; p=0.95). L’événement indésirable de grade 3 le plus communément rencontré dans le groupe AZD8931 était éruption cutanée (trois [20%] sur 15 patients avec données disponibles versus aucun des 16 patients du groupe placebo) ; diarrhée était l’événement le plus communément rencontré dans le groupe placebo (un [7%] versus un [6%]). Aucun événement indésirable de grade 4 n’a été relevé au cours de cette étude et aucun décès lié au traitement n’a été rapporté.

Le schéma d’essai MAMS pour l’essai FOCUS4 a montré une efficacité et efficience sur le plan des résultats fournis, pourvoyeurs d’éléments d’aide à la décision de continuer ou de stopper l’évaluation d’un traitement ciblé au sein d’une cohorte de patients moléculairement définie. L’essai global FOCUS4 a maintenant pour but de constituer un nouveau groupe dans la cohorte constitué de toutes les tumeurs de type sauvage. Prof Richard Adams, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology and Hepatology, publication en ligne en avant-première, 15 décembre 2017

Financement: Medical Research Council (MRC) and National Institute for Health Research (NIHR) Efficacy and Mechanism Evaluation programme, Cancer Research UK, NIHR Clinical Trials Research Network, Health and Care Research Wales, and AstraZeneca.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#cell #médicament #pharmacogénomique Pharmacogénomique des cibles RCPG des médicaments

Pharmacogenomics GPCR=Pharmacogénomique RCPG
structural data=données structurelles
genetic variation=variation génétique
functional effects=effets fonctionnels
drug and targets GCPR=médicaments et cibles RCPG
sales information=information des ventes
wild type response=réponse de type sauvage
variant response=réponse des variants
desired therapeutic effect=effet thérapeutique souhaité
increased response=réponse augmentée
normal response=réponse normale
reduced response=réponse diminuée

La variation génétique naturelle du génome humain est une cause de différences individuelles dans les réponses aux médicaments et représente un fardeau sous-évalué de santé publique. Bien que 108 récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) soient les cibles de 475 (∼ 34%) de médicaments approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) des Etats-Unis comptant pour un volume global de ventes de plus de 180 milliards de dollars par an, la prévalence de la variation génétique parmi les médicaments ciblant les RCPGs reste inconnue. En analysant les données de 68 496 sujets, nous trouvons que les RCPGs ciblés par les médicaments présentent des variations génétiques au sein des régions fonctionnelles comme les sites de liaisons des médicaments-et molécules d’effecteurs dans la population humaine. Nous montrons expérimentalement que certains variants des récepteurs opiacés µ et du récepteur A de la Cholesystokinine pourraient mener à une réponse aux médicaments altérée ou indésirable.  En analysant les données de prescriptions et de ventes émanant du National Health Service (NHS) du Royaume-Uni, nous suggérons qu’une connaissance meilleure des variants RCPG pourrait mener à une amélioration de la précision dans les prescriptions, améliorant ce faisant la qualité de vie chez les patients; et alléger le fardeau économique et social dû à la variabilité des réponses aux médicaments. Alexander S. Hauser, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 14 décembre 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ    

#thelancethaematology #exclusif #malignitéhématologique #hématopoïèse #transplantation #cellulessouches Imagerie d’une hématopoïèse subclinique après transplantation de cellules souches chez des patients présentant des malignités hématologiques : étude prospective pilote

Cellules souches humaines en culture.
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Embryonic_stem_cell#/media/File:Humanstemcell.JPG

La transplantation hématopoïétique de cellules souches (HSCT) éradique l’hématopoïèse de l’hôte avant la perfusion de cellules souches hématopoïétiques (HSCs). La voie du rétablissement cellulaire a été difficile à étudier chez les êtres humains du fait des risques associés aux interventions au cours de l’aplasie. Nous avons poursuivi des investigations dans le but d’établir si l’imagerie à la ¹⁸F-fluorothymidine (¹⁸F-FLT) était sûre au cours d’une HSCT et permettait la visualisation d’une prolifération cellulaire précoce et la détection de modèles de prise de greffe de cellules après HSCT.

Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans à 55 ans, et présentaient des malignités hématologiques à haut risque. Tous les patients ont été soumis à myéloablation suivie d’une HSCT. Le critère principal d’imagerie était la détection d’une prise de greffe subclinique après HSCT, visualisée à l’aide d’un examen par TEP à ¹⁸F-FLT ou tomodensitométrie. L’examen d’imagerie était réalisé une journée avant, et 5 ou 9 jours, 28 jours, et 1 année après l’HCST. (…).

Entre le 1^er avril 2014 et le 31 décembre 2015, 23 patients ont été recrutés et évaluables pour mesure d’effets toxiques (…). L’examen à l’aide de la ¹⁸F-FLT n’était associé à aucun événement indésirable ou prise retardée de greffon. L’imagerie par ¹⁸F-FLT a permis d’identifier un rétablissement subclinique de la moëlle osseuse dans les 5 jours suivant la perfusion de HSC, à savoir jusqu’à environ 20 jours avant que la prise de la greffe soit évidente sur un plan clinique. Sur un plan quantitatif, l’intensité du signal ¹⁸F-FLT a montré des différences significatives entre la perfusion myéloablative avant HSCT et le rétablissement de la capacité hématopoïétique subclinique (p=0.00031). La biodistribution de ¹⁸F-FLT au cours du temps a révélé une voie cellulaire de rétablissement de l’hématopoïèse in vivo jusqu’à présent inconnue, reflétant l’ontogénèse fœtale.

L’imagerie ¹⁸F-FLT a permis la quantification et le suivi de la repeuplement cellulaire de la moelle osseuse chez l’homme et révélé de nouveaux éclairages sur la biologie du rétablissement de l’hématopoïèse après HSCT. Kirsten M Williams, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 13 décembre 2017

Financement : National Institutes of Health, Ben's Run/Ben's Gift, Albert and Elizabeth Tucker Foundation, Mex Frates Leukemia Fund, Jones Family fund, and Oklahoma Center for Adult Stem Cell Research.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #leucémielymphoïdechronique #venetoclax #ibrutinib Venetoclax pour traitement de la leucémie lymphoïde chronique progressant après traitement à l’ibrutinib : analyse intermédiaire d’un essai de phase 2 multicentrique ouvert

Ganglions hilaires et ganglions de la rate dans un cas de leucémie lymphoïde chronique
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Spleen_and_Hilar_Nodes

Le ciblage thérapeutique de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) avec l’ibrutinib a transformé le traitement de la leucémie lymphoïde chronique. Cependant, les patients réfractaires au traitement ou présentant une maladie récidivante après ibrutinib sont révélateurs de faibles résultats obtenus avec ce traitement. Le venetoclax est un inhibiteur de BCL-2 sélectif oralement biodisponible, il a montré une activité chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique en rechute ou réfractaire, préalablement traités. Dans cette étude, nous avons étudié l’activité et l’innocuité du venetoclax chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique qui sont réfractaires ou récidivants à la suite d’une thérapie à base d’ibrutinib.

Dans cette analyse intermédiaire d’une étude multicentrique, ouverte, non-randomisée de phase 2, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans ou plus, avec un diagnostic documenté de leucémie lymphoïde chronique selon les critères du Séminaire International sur la Leucémie Lymphoïde Chronique (IWCLL) de 2008 et présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2. Tous les patients étaient dépistés pour la détection du Syndrome de Richter et les cas confirmés par biopsie étaient exclus. Les patients éligibles ont reçu le venetoclax per os, commençant à une dose de 20 mg/jour, et en augmentant progressivement la dose jusqu’à atteindre 400 mg/jour en 5 semaines. Les patients présentant une maladie évoluant rapidement ont vu le calendrier d’augmentation de dose accéléré (dose de 400 mg/jour atteinte en 3 semaines). Le critère principal d’évaluation de l’étude était la réponse globale, définie comme la proportion de patients présentant une réponse globale selon l’évaluation par l’investigateur, selon les critères IWCLL. Tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de venetoclax étaient inclus dans les analyses d’activité et d’innocuité. Cette étude est toujours en cours ; les données relatives à la présente analyse intermédiaire ont été recueillies par requête formulée par les autorités chargées de la réglementation, à partir du 30 juin 2017. (…).

Entre Septembre 2014 et Novembre 2016, 127 patients atteints d’une leucémie lymphoïde chronique ayant préalablement reçu un traitement, ont été recrutés dans 15 sites situés aux États-Unis d’Amérique. 94 patients avaient reçu de l’ibrutinib comme dernière thérapie par inhibiteur BCR avant recrutement, dont 43 ont été recrutés dans la cohorte principale et 48 dans la cohorte d’expansion qui ont été recrutés plus tard, à la suite d’un amendement au protocole. 

Au moment de l’analyse, la période médiane de suivi était de 14 mois (Intervalle Interquartile -IQR- 8-18) pour tous les 91 patients; à savoir de de 19 mois (9-27) pour la cohorte principale et de 12 mois (8-15) pour la cohorte d’expansion. 59 (65%, Intervalle de Confiance -IC- 95% 53-74) patients sur 91 ont présenté une réponse globale au traitement, incluant 30 (70%, 54-83) patients sur 43 de la cohorte principale et 29 (60%, 43-72) patients sur 48 de la cohorte d’expansion. Les événements indésirables de grade 3 ou de grade 4 les plus communément rencontrés étaient neutropénie (46 [51%] patients sur 91), thrombocytopénie (26 [29%]), anémie (26 [29%]), nombre de globules blancs diminué (17 [19%]), et nombre de lymphocytes diminué (14 [15%]). 17 (19%) patients sur 91 sont décédés, sept d’entre eux du fait d’une progression de la maladie. Aucun décès du aux traitements n’est survenu.

Les résultats de cette analyse intermédiaire montrent que le vénétoclax montre une activité clinique durable et une tolérance favorable chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique en rechute ou réfractaire, dont la maladie a progressé au cours du traitement par ibrutinib ou après interruption du traitement par ibrutinib. La durée de la réponse au vénétoclax sera évaluée par l’analyse finale qui aura lieu en 2019. Jeffrey A Jones, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 12 décembre 2017

Financement : AbbVie, Genentech

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ       

#thelancet #lymphomedumanteau #acalabrutinib Acalabrutinib dans le lymphome du manteau en rechute ou réfractaire (ACE-LY-004) : essai de phase 2 multicentrique à simple bras

Lymphome du manteau.
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Mantle_cell_lymphoma_-_intermed_mag.jpg

La tyrosine kinase de Bruton est une cible validée dans le lymphome du manteau. L’acalabrutinib (ACP-196) est un inhibiteur puissant de la tyrosine kinase hautement sélectif, développé dans le but de minimiser l’activité hors cible.

Dans cette étude de phase 2 ouverte, l’acalabrutinib était administré per os (100 mg deux fois par jour) aux patients atteints de lymphome du manteau en rechute ou réfractaire, jusqu’à progression de la maladie ou toxicité non acceptable. Le critère principal d’évaluation était la réponse globale exprimée selon la classification de Lugano, les analyses d’innocuité étaient effectuées chez tous les participants. (…).

Du 12 mars 2015 au 5 janvier 2016, 124 patients atteints de lymphome du manteau en rechute ou réfractaire étaient recrutés et ont reçu le traitement à l’étude; la médiane d’âge au recrutement était de 68 ans. Les patients avaient précédemment un nombre médian de traitements préalables de deux (Intervalle Interquartile [IQR]1-2). Après une durée médiane de suivi de 15.2 mois, 100 (81%) patients ont obtenu une réponse globale et 49 (40%) patients ont obtenu une réponse complète. Les durées médianes estimées de réponse, de survie sans progression, et de survie globale n’ont pas été atteintes ; les taux à 12 mois étaient de 72% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 62-80), 67% (58-75), et 87% (79-92%), respectivement. Les événements indésirables les plus communément rencontrés étaient principalement des événements de grade 1 et de grade 2 et comprenaient notamment migraine (47 [38%]), diarrhée (38 [31%]), fatigue (34 [27%]), et myalgie (26 [21%]). Les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus communément rencontrés étaient neutropénie (13 [10%]), anémie (11 [9%]), et pneumonie (six [5%]). Aucun cas de fibrillation atriale n’a été dénombré, et un cas d’hémorragie de grade 3 ou plus a été relevé. La durée médiane du traitement était de 13.8 mois. Le traitement a été interrompu chez 54 (44%) patients, principalement du à une progression de la maladie (39 [31%]) et du fait d’événements indésirables (sept [6%]).

L’acalabrutinib a produit un taux élevé de réponses durables accompagnées d’un profil d’innocuité favorable chez des patients atteints de lymphome du manteau en rechute ou réfractaire. Ces résultats suggèrent qu’un traitement à l’acalabrutinib joue un rôle important chez les patients atteints de cette maladie. Prof Michael Wang, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 11 décembre 2017

Financement : Acerta Pharma (Groupe Astra Zeneca)

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancetchild&adolescenthealth #femmeenceinte #retarddecroissancefoetale #sildenafil Sildenafil administré à la femme enceinte pour retard de croissance fœtale intra-utérin (STRIDER) : essai multicentrique, randomisé, en double aveugle contrôlé par placebo

Tomographie par contraste de phase d'une grossesse de 37 semaines.
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/Medical_imaging_in_pregnancy

Un retard de croissance fœtale intra-utérin peut mener à toute une série d’issues indésirables, incluant la mort fœtale ou néonatale, un handicap neurologique, et des risques à vie sur la santé de l’enfant affecté. Le sildenafil, un inhibiteur de la phosphodiesterase de type 5, potentialise les effets de l’oxyde nitrique, ce qui conduit à une vasodilatation des vaisseaux utérins et qui pourrait améliorer la croissance fœtale in utero.

Nous avons réalisé cet essai de supériorité, randomisé et contrôlé par placebo dans 19 unités de médecine foeto-maternelle au Royaume-Uni. Nous avons utilisé un logiciel de répartition par ordinateur (1:1) pour affecter les femmes avec une grossesse monofoetale entre 22 semaines et 0 jours de gestation et 29 semaines et 6 jours de gestation, présentant un retard sévère de croissance fœtale intra-utérin; pour recevoir soit le sildenafil 25 mg trois fois par jour ou le placebo jusqu’à 32 semaines et 0 jours de gestation ou jusqu’à l’accouchement. Nous avons stratifié les femmes par site et par âge gestationnel au moment de la randomisation (avant la semaine 26 et 0 jour ou à la semaine 26 et 0 jour). Nous avons défini le retard de croissance fœtale intra-utérin comme la combinaison du poids fœtal exprimé ou la circonférence abdominale inférieure au 10^ème percentile et d’un flux sanguin absent ou inversé en fin de diastole dans l’artère ombilicale selon la vélocimétrie mesurée par Doppler. Le critère d’évaluation principal était la période de temps écoulée entre la randomisation et l’accouchement. (…).

Entre le 21 novembre 2014 et le 6 juillet 2016, nous avons recruté 135 femmes et avons réparti de manière aléatoire 70 femmes pour recevoir le sildenafil et 65 femmes pour recevoir le placebo. Nous n’avons trouvé aucune différence d’intervalle de temps médian entre la randomisation et l’accouchement chez les femmes aléatoirement désignées pour recevoir le sildenafil (17 jours [Intervalle Interquartile IQR 7-24] ) et les femmes aléatoirement désignées pour recevoir le placebo (18 jours [8-28] ; p=0.23). Les naissances vivantes (Risque Relatif [RR] 1.06, Intervalle de Confiance [IC] 95% de 0.84 à 1.33 ; p=0.62), les morts fœtales (0.89, de 0.54 à 1.45 ; p=0.64), les morts néonatales (1.33, de 0.54 à 3.28 ; p=0.53), et le poids à la naissance (-14g, de -100 à 126 ; p=0.81) n’ont pas différé entre les groupes. Par ailleurs, aucune différence intergroupe n’était décelée pour aucun autre critère d’évaluation secondaire. Huit événements indésirables graves ont été rapportés au cours de l’étude (six dans le groupe placebo et deux dans le groupe sildenafil) ; aucun de ces événements n’a été imputable au sildenafil.

Le sildenafil n’a ni prolongé la période de grossesse, ni amélioré les résultats de grossesse dans les cas de retard de croissance fœtale intra-utérin précoce ; ainsi, s'il ne doit par conséquent pas être prescrit à visée thérapeutique, on peut toutefois poursuivre des études sur le sildenafil dans un cadre de recherche clinique avec le consentement explicite des participants. Andrew Sharp, PhD, et al, dans The Lancet Child & Adolescent Health, publication en ligne en avant-première, 6 décembre 2017

Financement : National Institute of Health Research et Medical Research Council

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

#trendsinendocrinologyandmetabolism #exercice #musclesquelettique #acetylCoA #acidesgras Régulation Moléculaire de l’Oxydation des Acides Gras dans le Muscle Squelettique au cours de l’exercice aérobie

Protéines de liaison des Acides Gras impliqués dans la captation des acides gras au travers du sarcolemme.

Cette revue résume la manière dont l’oxydation des Acides Gras est soumise à régulation dans le muscle squelettique au cours de l’exercice. À partir des évidences disponibles, il semble que la disponibilité en acetyl-CoA dans la matrice mithochondriale est de nature à ajuster l’oxydation des acides gras par rapport à la durée et à l’intensité de l’exercice. Cela est exécuté au niveau de l’importation des acyles gras mitochondriaux, du fait que le niveau de séquestration des groupes acetyl détermine la disponibilité en carnitine pour l’activité carnitine palmitoyltransférase 1 (CPT1). Le taux de glycolyse semble donc jouer un rôle central dans la quantité d’acetyl-CoA dérivé de la β-oxydation qui est oxydé au niveau du Cycle de Krebs. L’oxydation des acides gras au cours de l’exercice est aussi déterminée par la disponibilité en acides gras au bénéfice de la mitochondrie, dépendant de la captation des acides gras au travers du sarcolemme par le cluster de différentiation 36/SR-B2 (CD36) et les acides gras mobilisés à partir des gouttelettes lipidiques myocellulaires. Anne-Marie Lundsgaard, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 5 décembre 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#cell #carcinomemétastatique #environnementcellulaire #transcriptome Analyse transcriptomique sur cellule unique d’écosystèmes tumoraux métastatiques de la tête et du cou

18 primary tumors = 18 tumeurs primaires
5 matching LNs = 5 ganglions lymphatiques correspondants
Patients with oral cavity HNSCC = Patients atteints de carcinomes à cellules squameuses de la tête et du cou
Single cell RNA-sEQ = Séquençage d'ARN au niveau d'une cellule unique
Immuno-histochemistry = Immunohistochimie
tSNE = visualisation spatiale en deux dimension par ladite technique (réduction de dimension)
Epithelial malignant cells = Cellules malignes épithéliales
p-EMT malignant cells = Cellules malignes de transition épithélio-mésenchymateuse partielle
CAFs = Fibroblastes associés au cancer

Les diverses cellules malignes dans les tumeurs stromales et immunitaires influent sur la croissance, la métastatisation et sur la réponse aux traitements. Nous avons profilé les transcriptomes d’environ 6 000 cellules uniques provenant de patients atteints de carcinomes à cellules squameuses de la tête et du cou (CCSTC), incluant cinq paires homologues de tumeurs primaires et de métastases des ganglions lymphatiques. Les cellules stromales et immunes présentaient des programmes d’expression significatifs dans l’ensemble des patients. En revanche, les cellules malignes varient au sein d’une même tumeur et entre les différentes tumeurs pour ce qui est de leur expression de signatures liées au cycles cellulaires, au stress, à l’hypoxie; et pour ce qui est la différentiation épithéliale et de la transition épithélio-mésenchymateuse partielle (p-EMT). Les cellules exprimant le programme p-EMT se localisent, sur le plan spatial, sur le bord d’attaque des tumeurs primaires. En intégrant les transcriptomes à cellule unique avec les profils d’expression en masse pour des centaines de tumeurs, nous affinons les sous-types de CCSTC par type de malignité, composition des cellules stromales, et profil p-EMT comme prédicteur indépendant de métastatisation des ganglions, de leur grade et des caractéristiques pathologiques indésirables. Nos résultats fournissent un éclairage en termes d’écosystème CCSTC et définissent les interactions stromales et le programme p-EMT associé à la métastatisation. Sidharth V. Puram, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 30 novembre 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ   

#cell #caenorhabditiselegans #développement #contrôleneuromodulatoire #dopamine #sérotonine Contrôle Neuromodulatoire des Schémas Comportementaux à Long Terme et de l’Individualité tout au Long du Développement

Observation du comportement au cours du développement
Les schémas comportementaux sont stéréotypés
L'Individualité existe
Le contrôle neuromodulatoire est spécifique au stade de développement
consistently more active = significativement plus actif
consistently less active = significativement moins actif
Le graphe représente l'activité (axe des ordonnées) en fonction du temps (axe des abscisses) 

Les animaux présentent des schémas comportementaux complexes tout au long de leur développement, qui peuvent être partagés ou propres aux individus. Ici, nous examinons les contributions de programmes développementaux et des variations individuelles de comportements par l’observation de nématodes Caenorhabditis elegans pris individuellement au cours de leurs trajectoires complètes de développement et par la quantification de leur comportement à une très fine résolution spatio-temporelle. Ces mesures révèlent des trajectoires de comportements naturels reproductibles et caractéristiques pour chaque stade de développement. La dopamine, la sérotonine, le récepteur neuropeptidique NPR-1, et le peptide TFG-β DAF-7 ont chacun des effets spécifiques à l’âge sur les comportements moteurs de trajectoire, impliquant l’existence d’un programme de modulation temporelle contrôlé des neuromodulateurs. De plus, une fraction de sujets au sein des populations isogéniques, élevés en environnement contrôlé, présentent des tendances comportementales non-génétiques cohérentes qui persistent au cours du développement. Plusieurs systèmes neuromodulatoires agissent sur le degré d’individualité non-génétique en l'augmentant ou en la diminuant, avec pour but de façonner des schémas comportementaux au sein de la population. Shay Stem, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 30 novembre 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct 

#thelancet #endoprothèse #sirolimus #everolimus Endoprothèse revêtue de polymère biodégradable à élution de sirolimus (MiStent) versus endoprothèse à élution d’everolimus en polymère durable (Xience) après intervention coronaire percutanée (DESSOLVE III) : essai multicentrique de non-infériorité de phase 3 randomisé, en simple aveugle

Endoprothèse à élution de médicaments (Boston Scientific).
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Druheluting.png

Le MiStent est une endoprothèse à élution médicamenteuse revêtue d’un polymère entièrement biodégradable contenant et diffusant une forme microcristalline de sirolimus dans la paroi vasculaire. Cette endoprothèse a été développée pour surmonter les limitations d’utilisation des endoprothèses à élution médicamenteuse actuelles en polymère durable pour élution de sirolumus amorphe. L’effet clinique d’une endoprothèse MiStent à élution de sirolimus en comparaison avec des endoprothèses à élution à polymère durable n’a pas encore été investigué à l’occasion d’un essai randomisé sur une population de tout-venant.

Nous avons effectué une étude multicentrique de non-infériorité de phase 3 randomisé, en simple aveugle (DESSOLVE III) dans 20 hôpitaux situés en Allemagne, France, Pays-Bas, et Pologne. Les participants éligibles étaient âgés d’au moins 18 ans, qui avaient subi une intervention coronaire percutanée au niveau d'une lésion et qui présentaient un diamètre vasculaire de référence de 2.30 mm - 3.75 mm. Nous avons réparti les patients de manière aléatoire (1:1) pour implantation d’une endoprothèse à élution de sirolimus en polymère biodégradable (MiStent) ou d’une endoprothèse à élution d'everolimus en polymère durable (Xience). La randomisation était effectuée par les investigateurs locaux à l’aide d’un logiciel internet par blocs de randomisation en fonction du centre recruteur. Le critère principal était la comparaison de non-infériorité d’un critère composite basé sur la fonction du dispositif médical (DOCE) - mort cardiaque, infarctus du myocarde au niveau d’un vaisseau cible, ou revascularisation cliniquement constatée d’une lésion cible - entre les groupes à 12 mois, après la procédure évaluée sur la population en intention de traiter. Une marge de 4.0% était définie pour la non-infériorité du groupe MiStent comparé au groupe Xience. Tous les participants étaient inclus dans les analyses d’innocuité. (…).

Entre le 20 mars 2015 et le 3 décembre 2015, nous avons réparti de manière aléatoire 1 398 patients présentant 2 030 lésions ; 703 patients présentant 1 037 lésions ont été désignés pour intégrer le groupe MiStent (…), et 695 patients avec 993 lésions ont été désignés pour intégrer le groupe Xience (…). À 12 mois, le critère principal était réalisé chez 40 (5.8%) patients du groupe endoprothèse à élution de sirolimus et chez 45 (6.5%) patients du groupe endoprothèse à élution d’everolimus (différence absolue -0.8% [Intervalle de Confiance -IC- 95% de -3.3 à 1.8], P_{non-infériorité}=0.0001). Des complications de procédure sont survenues chez 12 patients (1.7%) dans le groupe endoprothèse à élution de sirolimus et chez dix (1.4%) patients dans le groupe endoprothèse à élution d’everolimus ; aucun événement indésirable clinique ne leur a été imputé au cours de la période de l’essai, d’une période minimale de 12 mois de suivi. Le taux de thrombose d’endoprothèse, indicateur d’innocuité, n’a pas présenté de différence entre les groupes était faible dans les deux groupes de traitement.

L’endoprothèse en polymère bioaborbable à élution de sirolimus était non inférieure à l’endoprothèse en polymère durable à élution d’everolimus pour ce qui est du critère d’évaluation clinique basé sur la performance des dispositifs médicaux à 12 mois après implantation dans une population de tout-venant. MiStent semble ainsi représenter une alternative raisonnable par rapport à d’autres endoprothèses en pratique clinique. Prof Robbert J de Winter, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 1^er décembre 2017

Financement : The European Cardiovascular Research Institute, Micell Technologies (Durham, NC, USA), and Stentys (Paris, France).

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetdiabetesandendocrinology #diabète #fibrosekystique #repaglinide #insuline Repaglinide versus insuline chez les patients atteints de fibrose kystique, nouvellement diagnostiqués d’un diabète : étude multicentrique, ouverte, randomisée

Organes affectés par la fibrose kystique
Sinus
Poumons: mucus épais et collant, infections bactériennes, et voies respiratoires au diamètre hors-tout augmenté et à la lumière diminuée
Peau: glandes sudoripares produisant une sueur à forte teneur en sel
Foie: canaux hépatiques bouchés
Pancréas: canaux pancréatiques bouchés
Intestin: mauvaise aborption des nutrientts
Organes de la reproduction: complications (chez l'homme et chez la femme)
Source iconographique et légendaire: Wikipedia

Comme la survie des patients atteints de fibrose kystique s’est améliorée au cours des dernières décennies, la survenue de complications s’est accrue. La complication la plus fréquente, associée à la fibrose kystique, reste le diabète. Le traitement recommandé est l’insuline par injection, mais certains patients sont traités à l’aide d’antidiabétique par voie orale pour alléger le fardeau du traitement. Nous avons évalué l’efficacité et l’innocuité des médicaments antidabétiques par voie orale.

Nous avons réalisé un essai multicentrique, ouvert, comparatif, randomisé dans 49 centres situés en Autriche, France, Allemagne, et Italie. Les patients éligibles étaient atteints de fibrose kystique, étaient âgés de 10 ans et plus, et présentaient un diabète nouvellement diagnostiqué. Nous avons fait usage d’un calendrier de randomisation dérivé d’une table de randomisation aléatoire Geigy pour répartir les patients (1:1) pour recevoir l’insuline ou la repaglinide, stratifiés par sexe et par âge (10-15 ans ou > 15 ans). Le critère principal d’évaluation était le contrôle de la glycémie, représenté par le changement moyen de al concentration en HbA_1c à partir de la ligne de base après 24 mois de traitement. Les différences intergroupes étaient mesurées à l’aide de modèles linéaires. Les analyses principales d’efficacité et d’innocuité étaient effectuées sur la population en intention de traiter modifiée (incluant les patients ayant interrompu leur traitement du fait d’un manque d’efficacité). (…).

Sur les 75 patients recrutés, 34 patients ont rejoint le groupe repaglinide et 41 le groupe insuline, dont 30 et 37, respectivement, ont été inclus dans les analyses. À 24 mois, le contrôle de la glycémie était similaire dans les groupe repaglinide et insuline (changements moyens de la concentration en HbA_1c à partir de la ligne de base 0.2% [Erreur Standard ES 0.7%], 1.7 mmol/mol [8.1 mmol/mol] avec repaglinide versus -0.2% [1.3%], -2.7 mmol/mol, [14.5 mmol/mol] avec insuline, différence moyenne intergroupe -0.4%, [Intervalle de Confiance IC 95% de -1.1 à 0.2 [-4.4 mmol/mol, de -11.5 à 2.7], p=0.15). Les événements indésirables les plus fréquents étaient les événements pulmonaires (43 [40%] sur 107 dans le groupe repaglinide et 60 [45%] sur 133 dans le groupe insuline), et les événements indésirables graves les plus fréquents étaient des événements indésirables pulmonaires conduisant à une hospitalisation (cinq [50%] sur dix et sept [54%] sur 13, respectivement).

La repaglinide est aussi efficace que l’insuline pour le contrôle de la glycémie chez les patients atteints de diabète lié à leur fibrose kystique. Prof Manfred Ballmann, MD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant – première, 30 novembre 2017

Financement : Mukoviszidose eV, Vaincre la Mucoviscidose, Association ABCF, et Novo Nordisk.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ