#thelancetmicrobe #paludisme #pyronaridine-artésunate Efficacité de la pyronaridine-artésunate contre les infections à Plasmodium malariae, Plasmodium ovale spp et mixtes à Plasmodium : une analyse post-hoc de l'essai CANTAM-Pyramax

 

Développement de Plasmodium falciparum: principaux stades de développement intraérythrocytaire.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Plasmodium

Les preuves de haute qualité de l'efficacité thérapeutique et de l'efficacité des antipaludéens pour les infections causées par Plasmodium malariae, Plasmodium ovale spp et les infections mixtes à Plasmodium sont rares. Dans cette étude, nous avons cherché à analyser l'efficacité de la pyronaridine-artésunate pour le traitement des infections à Plasmodium non falciparum et d'espèces mixtes à partir d'un vaste essai clinique de phase 3b/4 en Afrique centrale.

Cette analyse post-hoc a été effectuée dans un sous-ensemble aléatoire d'échantillons provenant de deux sites (en République démocratique du Congo et au Gabon) de l'essai CANTAM-Pyramax évaluant la thérapie pyronaridine-artésunate. Nous avons sélectionné au hasard des échantillons appariés de gouttes de sang séché du jour 0 et du jour 28 (ou visite imprévue) et les avons analysés par PCR quantitative pour les infections mixtes à Plasmodium ou les mono-infections non falciparum. Les échantillons du jour 28 (ou visite imprévue) positifs pour le paludisme non falciparum ont été réévalués par microscopie pour identifier les infections microscopiques par rapport aux infections sous-microscopiques. Les analyses ont été effectuées sur deux ensembles d'échantillons : un ensemble par protocole et un ensemble en intention de traiter.

Parmi 1502 échantillons sélectionnés au hasard, 192 (12,8 %) présentaient des infections mixtes à Plasmodium ou des mono-infections non falciparum. Nous n'avons pas détecté de P. vivax dans les échantillons. Pour les ensembles selon le protocole et en intention de traiter, les taux de guérison globaux au jour 28 pour P. malariae, P. ovale curtisi et P. ovale wallikeri étaient de 96,3 % ou plus (Intervalle de Confiance [IC] à 95 % de 81,0 à 99,9 à 95,7–100). Les taux de guérison étaient constamment élevés pour P. malariae (99,2 %, 95,7–100) et P. ovale spp (97,9 %, 88·7–99·9, pour P. ovale curtisi et 96·3 %, 81· 0–99·9, pour les infections à P. ovale wallikeri).

Cette analyse post-hoc fournit des preuves importantes à l'appui de la grande efficacité de la pyronaridine-artésunate contre les mono-infections par P. malariae, P. ovale curtisi ou P. ovale wallikeri et les infections mixtes à Plasmodium dans un environnement réel. Mirjam Groger, PhD, et al, dans The Lancet Microbe, publié en ligne le 30 mai 2022

Financement : Medicines for Malaria Venture

Source: The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancet #risankizumab #maladiedecrohn Le risankizumab en traitement d'entretien de la maladie de Crohn active modérée à sévère : résultats de l'essai d'entretien multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, de phase 3 FORTIFY

 

Source iconographique: https://www.senup.com/blog/maladie-de-crohn/

Il existe un grand besoin non satisfait de nouvelles thérapies avec de nouveaux mécanismes d'action pour les patients atteints de la maladie de Crohn. Les études ADVANCE et MOTIVATE ont montré que le risankizumab intraveineux, un anticorps sélectif p19 anti-interleukine (IL)-23, était efficace et bien toléré en tant que traitement d'induction. Nous rapportons ici l'efficacité et l'innocuité du risankizumab sous-cutané en tant que traitement d'entretien.

FORTIFY est une étude de phase 3, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, de sevrage d'entretien dans 273 centres cliniques dans 44 pays d'Amérique du Nord et du Sud, d'Europe, d'Océanie, d'Afrique et de la région Asie-Pacifique qui a recruté des participants avec réponse clinique au risankizumab dans les études d'induction ADVANCE ou MOTIVATE. Les patients des études ADVANCE ou MOTIVATE étaient âgés de 16 à 80 ans et avaient une maladie de Crohn active modérée à sévère. Les patients de la sous-étude FORTIFY 1 ont été à nouveau randomisés (1:1:1) pour recevoir soit du risankizumab sous-cutané à 180 mg, soit du risankizumab sous-cutané à 360 mg, soit un sevrage du risankizumab pour recevoir un placebo sous-cutané (ci-après dénommé sevrage [placebo sous-cutané]). Le traitement était administré toutes les 8 semaines. Les patients ont été stratifiés selon la dose d'induction, la réponse endoscopique post-induction et l'état de rémission clinique. Les patients, les enquêteurs et le personnel de l'étude ont été masqués pour les affectations de traitement. Les co-critères d'évaluation principaux à la semaine 52 étaient la rémission clinique (indice d'activité de la maladie de Crohn [CDAI] dans le protocole américain, ou fréquence des selles et score de douleur abdominale dans le protocole non américain) et la réponse endoscopique chez les patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude pendant la période de maintenance de 52 semaines. L'innocuité a été évaluée chez les patients recevant au moins une dose du médicament à l'étude. (...).

712 patients ont été initialement évalués et, entre le 9 avril 2018 et le 24 avril 2020, 542 patients ont été randomisés soit dans le groupe risankizumab 180 mg (n=179), soit dans le groupe risankizumab 360 mg (n=179), soit dans le groupe groupe placebo (n = 184). Des taux de rémission clinique et de réponse endoscopique plus importants ont été atteints avec 360 mg de risankizumab (RK) par rapport au placebo (PB) ; [la rémission clinique CDAI a été atteinte chez 74 (52 %) ​​des 141 patients RK contre 67 (41 %) des 164 patients PB, différence ajustée de 15 % [Intervalle de Confiance -IC- à 95 % 5– 24] ; la rémission clinique en termes de fréquence des selles et score de douleur abdominale a été atteinte chez 73 (52 %) ​​des 141 patients RK contre 65 (40 %) des 164 patients PB, différence ajustée 15 % [5–25] ; ainsi que la rémission clinique en termes de réponse endoscopique chez 66 (47 %) des 141 patients RK contre 36 (22 %) sur 164 patients PB, différence ajustée 28 % [19–37]]. Des taux plus élevés de rémission clinique CDAI et de réponse endoscopique (mais pas de rémission clinique en termes de fréquence des selles et du score de douleur abdominale [p=0·124]) ont également été atteints avec le risankizumab 180 mg par rapport au sevrage (placebo sous-cutané ; la rémission clinique CDAI a été atteinte chez 87 [55 %] sur 157 patients, différence ajustée 15 % [IC 95 % 5–24] ; réponse endoscopique 74 [47 %] sur 157, différence ajustée 26 % [17–35]). Les résultats pour les paramètres endoscopiques et composites plus stricts et les biomarqueurs inflammatoires étaient cohérents avec une relation dose-réponse. Le traitement d'entretien a été bien toléré. Les taux d'événements indésirables étaient similaires entre les groupes, et les événements indésirables les plus fréquemment signalés dans tous les groupes de traitement étaient l'aggravation de la maladie de Crohn, l'arthralgie et les céphalées. 

Le risankizumab sous-cutané est un traitement sûr et efficace pour le maintien de la rémission chez les patients atteints de la maladie de Crohn modérément à sévèrement active et offre une nouvelle option thérapeutique pour un large éventail de patients en répondant à des critères d'évaluation susceptibles de modifier l'évolution future de la maladie.  Prof Marc Ferrante, MD, et al, dans The Lancet, publié en ligne le 28 mai 2022

Financement : Abbvie

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetinfectiousdiseases #monkeypoxhumain Caractéristiques cliniques et prise en charge du monkeypox humain : une étude observationnelle rétrospective au Royaume-Uni

Lésions bulleuses humaines dues à la contamination par la variole du singe
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Variole_du_singe

 

Les cas de monkeypox* humain sont rarement observés en dehors de l'Afrique occidentale et centrale. Il existe peu de données concernant la cinétique virale ou la durée de l'excrétion virale et aucun traitement autorisé. Deux médicaments oraux, le brincidofovir et le tecovirimat, ont été approuvés pour le traitement de la variole et ont démontré leur efficacité contre le monkeypox chez les animaux. Notre objectif était de décrire l'évolution clinique longitudinale du monkeypox dans un contexte à revenu élevé, couplée à la dynamique virale et à tout événement indésirable lié aux nouvelles thérapies antivirales.

Dans cette étude observationnelle rétrospective, nous rapportons les caractéristiques cliniques, les résultats virologiques longitudinaux et la réponse aux antiviraux hors AMM chez sept patients atteints de monkeypox diagnostiqués au Royaume-Uni entre 2018 et 2021, identifiés par un examen rétrospectif des notes de cas. Cette étude a inclus tous les patients qui ont été pris en charge dans des centres dédiés aux maladies infectieuses à conséquences élevées (HCID) à Liverpool, Londres et Newcastle, coordonnés via un réseau national HCID.

Nous avons examiné tous les cas depuis la création du réseau HCID (…) entre le 15 août 2018 et le 10 septembre 2021, identifiant sept patients. Sur les sept patients, quatre étaient des hommes et trois étaient des femmes. Trois ont contracté la variole du singe au Royaume-Uni : un patient était un agent de santé ayant contracté le virus par voie nosocomiale ; un autre patient avait contracté le virus à l'étranger, et transmis à un adulte et à un enfant au sein de son groupe familial. Les caractéristiques notables de la maladie comprenaient une virémie, une détection prolongée de l'ADN du virus monkeypox dans les prélèvements d’échantillons de frottis par écouvillon des muqueuses des voies respiratoires supérieures, un trouble de l’humeur (…) ; un patient avait un abcès des tissus profonds positif à la PCR pour le virus monkeypox. Cinq patients ont passé plus de 3 semaines (intervalle de 22 à 39 jours) en isolement en raison d'une positivité PCR prolongée. Trois patients ont été traités par le brincidofovir (200 mg une fois par semaine par voie orale), tous ont développé des enzymes hépatiques élevées entraînant l'arrêt du traitement. Un patient a été traité par técovirimat (200 mg deux fois par jour pendant 2 semaines par voie orale), n'a présenté aucun effet indésirable et a présenté une durée d'excrétion virale et de maladie plus courte (10 jours d'hospitalisation) par rapport aux six autres patients. Un patient a présenté une légère rechute 6 semaines après sa sortie de l'hôpital.

Le monkeypox humain pose des défis uniques, même aux systèmes de soins de santé bien dotés en ressources avec des réseaux HCID. L'excrétion prolongée d'ADN viral des voies respiratoires supérieures après la résolution des lésions cutanées a remis en question les directives actuelles de prévention et de contrôle des infections. Il y a un besoin urgent d'études prospectives d'antiviraux pour cette maladie. Hugh Adler, PhD, et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant-première, 24 mai 2022

*monkeypox = variole du singe. La variole du singe ou orthopoxvirose simienne ou infection à virus monkeypox, est une zoonose due à un virus (famille poxviridae) du même genre orthopoxviridae que celui de la variole humaine. (cf. www.fr.wikipedia.org/wiki/Variole_du_singe )

Financement : aucun

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetgastroenterologyandhepatology #carcinomehépatocellulaire #segmentectomieradiololgique Segmentectomie radiologique à visée curative d'un carcinome hépatocellulaire non résécable de stade très précoce à précoce (RASER) : une étude monocentrique à bras unique

 

Micrographie de carcinome hépatocellulaire (...).
Source iconographique et légendaire: https://hmn.wiki/fr/Hepatoma 

Le carcinome hépatocellulaire solitaire non résécable de stade très précoce à précoce est pris en charge par ablation à visée curative. La segmentectomie par rayonnement* est une option de traitement qui délivre des microsphères radioactives liées au ⁹⁰yttrium (⁹⁰Y) par voie transartérielle à un segment du foie. Le but de cette étude était d'évaluer l'innocuité et l'efficacité de la segmentectomie par rayonnement chez des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire non résécable jugé défavorable à l'ablation.

RASER était une étude monocentrique à bras unique qui incluait des adultes (>18 ans) atteints d'un carcinome hépatocellulaire solitaire avec une localisation défavorable pour l'ablation, sans métastase ni invasion macrovasculaire. Les critères d'éligibilité comprenaient une maladie mesurable de 3 cm ou moins de diamètre, un score de Child-Pugh A–B7, un score ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 et une fonction hématologique et organique adéquate. Le critère principal était la réponse tumorale cible mesurée par mRECIST. Les patients ont été suivis avec des visites d'imagerie et de bureau jusqu'à 24 mois.

Les personnes ont été recrutées entre le 3 août 2016 et le 4 avril 2019, et le dernier suivi des patients a eu lieu le 31 mars 2021. Sur les 44 personnes évaluées pour l'éligibilité, 29 patients ont été inclus dans l'étude. Une réponse complète de la lésion cible initiale a été observée chez 24 (83 %) des 29 patients, et une réponse partielle a été observée chez cinq (17 %) des patients. Tous les patients ont eu une réponse objective initiale et 26 (90 %) individus ont eu une réponse complète soutenue. Quatre (14 %) patients avaient une leucopénie de grade 3 et deux (7 %) avaient une thrombocytopénie de grade 3. Il y a eu deux (7 %) événements indésirables de grade 3 non liés au laboratoire (une lésion artérielle et une ascite). Les événements indésirables de grade 1 ou 2 les plus fréquents (>10 % des patients) étaient la fatigue (neuf [31 %]) ; nausées, vomissements ou anorexie (sept [24 %]); inconfort abdominal (six [21 %]), leucopénie (neuf [31 %]), thrombocytopénie (quatre [14 %]), augmentation de la phosphatase alcaline (quatre [14 %]), augmentation de l'alanine ou de l'aspartate aminotransférase (quatre [14 %] ), augmentation de la bilirubine (quatre [14 %]) et diminution de l'albumine (six [21 %]). Il y a eu un décès qui n'était pas lié au traitement.

La segmentectomie par rayonnement a été efficace, avec une faible proportion d'événements indésirables de haut grade chez les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire non résécable de stade très précoce à précoce avec une localisation sous-optimale pour l'ablation. Ces résultats suggèrent que la segmentectomie radiologique devrait être étudiée plus avant en tant qu'option de traitement curatif potentiel pour des patients bien sélectionnés. Prof Edward Kim, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne en avant-première, 23 mai 2022

*Segmentectomie radiologique = segmentectomie par rayonnement

Financement : Boston Scientific

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #mésothéliomepleuralmalin #tazemetostat Tazemetostat, inhibiteur d'EZH2, chez des patients atteints d'un mésothéliome pleural malin inactivé par BAP1, récidivant ou réfractaire : une étude multicentrique, ouverte, de phase 2

 

Mésothéliome détecté dans la partie basse du poumon gauche.
Source iconographique: https://en.wikipedia.org/wiki/Mesothelioma#/media/

Les options de traitement pour le mésothéliome pleural malin sont rares. Le tazemetostat, un activateur oral sélectif de l'inhibiteur de l'homologue 2 de Zeste 2 (EZH2), a montré une activité antitumorale dans plusieurs cancers hématologiques et tumeurs solides. Notre objectif était d'évaluer l'activité antitumorale et l'innocuité du tazemetostat chez les patients atteints d'un mésothéliome pleural malin récidivant ou réfractaire mesurable. 

Nous avons mené une étude ouverte de phase 2 à un seul bras dans 16 hôpitaux en France, au Royaume-Uni et aux États-Unis. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus et avaient un mésothéliome pleural malin de toute histologie en rechute ou réfractaire après un traitement avec au moins un régime contenant du pemetrexed, un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 et une espérance de vie supérieure à 3 mois. Dans la partie 1 de l'étude, les participants ont reçu 800 mg de tazemetostat par voie orale une fois le jour 1, puis deux fois par jour à partir du jour 2. Dans la partie 2, les participants ont reçu du tazemetostat oral 800 mg deux fois par jour à partir du jour 1 du cycle 1, en utilisant un plan de Green-Dahlberg en deux étapes. Le tazémétostat a été administré en cycles de 21 jours pendant environ 17 cycles. Le critère d'évaluation principal de la partie 1 était la pharmacocinétique du tazemetostat et de son métabolite au jour 15 après l'administration de 800 mg de tazemetostat, mesurée par la concentration sérique maximale (C_max), le temps jusqu'à la C_max (T_max), l'aire sous la courbe concentration-temps (ASC) au jour 15 (ASC_0–t), l'aire sous la courbe du temps 0 extrapolée à l'infini (ASC_0–∞) et la demi-vie (t_1/2) du tazemetostat, évaluées chez tous les patients inclus dans la partie 1. Le critère d'évaluation de la partie 2 était le taux de contrôle de la maladie (la proportion de patients avec une réponse complète, une réponse partielle ou une maladie stable) à la semaine 12 chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin selon le protocole avec inactivation de BAP1 déterminée par immunohistochimie. La population de tolérance incluait tous les patients ayant eu au moins une évaluation de tolérance post-dose. Cet essai est maintenant terminé. (…).

Entre le 29 juillet 2016 et le 2 juin 2017, 74 patients ont été recrutés (13 dans la partie 1 et 61 dans la partie 2) et ont reçu du tazemetostat, dont 73 (99 %) avaient des tumeurs inactivées par BAP1. Dans la partie 1, après administration répétée de tazemetostat à l'état d'équilibre, au jour 15 du cycle 1, la C_max moyenne était de 829 ng/mL (coefficient de variation de 56,3 %), la T_max médiane était de 2 h (intervalle 1 à 4), l'ASC_0–t moyenne était de 3310 h·ng/mL (coefficient de variation 50,4 %), l'ASC_0–∞ moyenne était de 3180 h·ng/mL (46,6 %) et la moyenne géométrique t_1/2 était de 3,1 h (13,9%). Après un suivi médian de 35,9 semaines (Intervalle InterquartiIe [IQR] 20,6–85,9), le taux de contrôle de la maladie dans la partie 2 chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin inactivé par BAP1 était de 54 % (Intervalle de Confiance [IC] à 95 % 42–67 ; 33 de 61 patients) à la semaine 12. Aucun patient n'a eu de réponse complète confirmée. Deux patients ont eu une réponse partielle confirmée : l'un avait une réponse partielle en cours d'une durée de 18 semaines et l'autre avait une durée de 42 semaines. Les événements indésirables de grade 3-4 les plus courants liés au traitement étaient l'hyperglycémie (cinq [7 %] patients), l'hyponatrémie (cinq [7 %]) et l'anémie (quatre [5 %]) ; des événements indésirables graves ont été signalés chez 25 (34 %) des 74 patients. Cinq (7 %) des 74 patients sont décédés pendant l'étude ; aucun décès lié au traitement n'est survenu.

Un raffinement supplémentaire des biomarqueurs de l'activité du tazemetostat dans le mésothéliome pleural malin au-delà de l'inactivation de BAP1* pourrait aider à identifier un sous-ensemble de tumeurs les plus susceptibles de tirer un bénéfice prolongé ou une diminution de cette thérapie. Marjorie G Zauderer MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 16 mai 2022

*La protéine BAP1 ou BRCA1 associated protein-1 (ubiquitin carboxy- terminal hydrolase) est une enzyme de dé-ubiquitination codée par le gène BAP1 situé sur le chromosome humain n°3 . BAP1 (BRCA1-associated protein 1) se lie au domaine N-terminal de BRCA1 et est considéré comme un gène suppresseur des tumeurs ( cf. www.diagomics.com )

Financement : Epizyme 

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#Cell #métalloprotéine #GTPase1 #zinc L'activateur de métalloprotéine GTPase 1 régulé par le zinc module l'homéostasie du zinc chez les vertébrés

"En utilisant des approches biochimiques, structurelles, génétiques et pharmacologiques sur des modèles évolutifs divergents, y compris le poisson zèbre et la souris, nous démontrons un rôle essentiel pour les protéines ZNG1 dans la régulation de l'homéostasie cellulaire du Zn"

 

Le zinc (Zn) est un micronutriment essentiel et cofacteur présent dans des proportions allant jusqu'à 10 % des protéines dans les organismes vivants. En cas d’apport limité en Zn, des enzymes spécialisées appelées métallochaperones devraient allouer du Zn à des métalloprotéines spécifiques. Cette fonction a été supposément attribuée aux protéines G3E GTPase COG0523, mais aucune métallochaperone Zn n'a été identifiée expérimentalement dans aucun organisme. Ici, nous caractérisons fonctionnellement une famille de protéines COG0523 qui est conservée chez les vertébrés. Nous identifions la métalloprotéase Zn méthionine aminopeptidase 1 (METAP1) en tant que client COG0523, conduisant à la nouvelle désignation de ce groupe de protéines COG0523 en tant que famille d'activateur de métalloprotéine GTPase régulée par Zn (ZNG1). En utilisant des approches biochimiques, structurelles, génétiques et pharmacologiques sur des modèles évolutifs divergents, y compris le poisson zèbre et la souris, nous démontrons un rôle essentiel pour les protéines ZNG1 dans la régulation de l'homéostasie cellulaire du Zn. Ensemble, ces données révèlent l'existence d'une famille de métallochaperones Zn et attribuent à ZNG1 un rôle important dans le trafic intracellulaire de Zn. Andy Weiss, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 17 mai 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#thelancethaematology #polycythémievraie #ruloxitinib Ruxolitinib versus meilleur traitement disponible dans la polycythémie vraie insuffisamment contrôlée sans splénomégalie (RESPONSE-2) : suivi à 5 ans d'une étude randomisée de phase 3b

Source iconographique: https://pixabay.com/fr/images/search/polycythémie 

"La polycythémie vraie est due à des mutations du gène JAK2 (Janus Kinase 2) codant pour une protéine (enzyme) qui stimule la production excessive de cellules sanguines.

Les personnes atteintes peuvent ressentir fatigue, faiblesse, sensation de vertige ou essoufflement, ou présentent des symptômes en raison des caillots sanguins. 

Des analyses de sang sont réalisées pour poser le diagonstic.

Une phlébotmie est réalisée pour retirer les globules rouges en excès, et certaines personnes prennent de l'aspirine et parfois d'autres médicaments." 

Source légendaire: www.msdmamuals.com 

L'étude de phase 3b, randomisée, en ouvert, RESPONSE-2 chez des patients atteints de polycythémie vraie insuffisamment contrôlée sans splénomégalie a montré la supériorité du ruxolitinib, inhibiteur de Janus kinase (JAK) 1 et JAK2, par rapport au meilleur traitement disponible pour le critère d'évaluation principal du contrôle de l'hématocrite à la semaine 28 Nous présentons ici les critères secondaires de l'étude RESPONSE-2 après 5 ans de suivi.

RESPONSE-2 était une étude ouverte, randomisée, de phase 3b réalisée dans 48 hôpitaux ou cliniques dans 12 pays d'Asie, d'Australie, d'Europe et du Canada. Les patients (âgés de ≥ 18 ans) atteints de polycythémie vraie sans splénomégalie, qui étaient intolérants ou résistants à l'hydroxyurée, avec un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group de 2 ou moins ont été randomisés (1:1) pour recevoir du ruxolitinib ou le meilleur traitement disponible jusqu'à 80 semaines. Les patients ont reçu du ruxolitinib par voie orale à une dose initiale de 10 mg deux fois par jour ou le meilleur traitement disponible. Les patients assignés au meilleur traitement disponible pouvaient passer au ruxolitinib à la semaine 28 si le critère d'évaluation principal n'était pas atteint, ou après la semaine 28 et jusqu'à la semaine 80 si le meilleur traitement disponible était inefficace ou non toléré. Les patients recevant du ruxolitinib à la semaine 80, y compris les patients croisés, pouvaient continuer le traitement au ruxolitinib jusqu'à la semaine 260. Nous avons évalué les critères d'évaluation secondaires à la semaine 260, y compris le contrôle durable de l'hématocrite, la durée médiane du contrôle de l'hématocrite, le niveau médian d'hématocrite au fil du temps, le nombre de phlébotomies et la survie globale. Les analyses étaient basées sur le principe de l'intention de traiter. Cette étude (…) s’est achevée le 7 avril 2020.

Les patients ont été recrutés entre le 25 mars 2014 et le 11 février 2015. 149 patients ont été assignés au hasard au ruxolitinib (n = 74) ou au meilleur traitement disponible (n = 75). La durée médiane de suivi était de 67 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 65–70). Lors de la randomisation, les meilleurs schémas thérapeutiques disponibles comprenaient l'hydroxyurée (n = 38), l'interféron ou l'interféron pégylé (n = 9), le pipobroman (n = 5), le lénalidomide (n = 1) ou l'absence de traitement (n = 22). Entre les semaines 28 et 80, 58 (77 %) des 75 patients du meilleur groupe thérapeutique disponible sont passés au ruxolitinib ; aucun patient n'a poursuivi le meilleur traitement disponible après la semaine 80 selon le protocole. 97 patients ont reçu du ruxolitinib jusqu'à la semaine 260, dont 59 (80 %) des 74 patients du groupe ruxolitinib et 38 (66 %) des 58 patients des groupes croisés. À la semaine 260, 16 (22 % ; Intervalle de Confiance [IC] à 95 % 13–33) des 74 patients du groupe ruxolitinib avaient atteint un contrôle durable de l'hématocrite*, avec une durée médiane estimée non atteinte (NA ; IC à 95 % 144 à NA). La durée médiane du contrôle de l'hématocrite n'a pas été rapportée pour les patients du meilleur groupe de traitement disponible en raison du petit nombre de répondeurs à la semaine 80. Au cours du suivi de 5 ans, le niveau médian d'hématocrite chez les patients du groupe ruxolitinib est resté inférieur à 45 %. 60 phlébotomies ont été nécessaires chez 74 patients du groupe ruxolitinib en 260 semaines, et 106 phlébotomies chez 75 patients du meilleur groupe thérapeutique disponible en 80 semaines. La survie globale à 5 ans était de 96 % (IC à 95 % 87-99) dans le groupe ruxolitinib et de 91 % (80-96) dans le groupe du meilleur traitement disponible. Les événements indésirables de grade 3-4 les plus courants (ajustés en fonction de l'exposition pour 100 patients-années) dans le groupe ruxolitinib (n=74) et dans le groupe du meilleur traitement disponible (n=75) étaient l'hypertension (huit [2,4 %] contre trois [5,6 %]), thrombocytopénie (une [0,3 %] contre trois [5,6 %]) et thrombocytose (0 contre quatre [7,5 %]). Les taux ajustés à l'exposition d'événements thromboemboliques de tout grade étaient de 1,5 % pour 100 années-personnes (cinq patients sur 74) dans le groupe ruxolitinib et de 3,7 % pour 100 années-personnes (deux patients sur 75) dans le meilleur groupe disponible groupe de thérapie. Aucun décès lié au traitement n'est survenu au cours de l'étude.

Les résultats à 5 ans de l'étude RESPONSE-2 soutiennent l'utilisation du ruxolitinib comme traitement de choix de deuxième ligne pour les patients atteints de polyglobulie essentielle insuffisamment contrôlée sans splénomégalie. Prof Francesco Francesco Passamonti, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 18 mai 2022

*critère d’évaluation principal de l’étude.

Financement : Novartis

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetneurology #editorial #AVC Aucun domaine de la recherche sur les AVC ne doit être laissé de côté

Examen d'imagerie IRM dévoilant un AVC. Copyright: SOVEREIGN, ISM/SCIENCE PHOTO LIBRARY

 

On pense que plus de 12 millions de cas incidents d'accident vasculaire cérébral se sont produits en 2019, alors que l'accident vasculaire cérébral était également la deuxième cause de décès et la troisième cause de décès et d'invalidité combinées. Grâce aux efforts des chercheurs sur l'AVC et des participants à l'étude, de nombreuses avancées susceptibles d'aider à réduire ce fardeau ont été réalisées au cours des deux dernières décennies. Une grande partie de ces progrès ont été réalisés dans la prise en charge aiguë et la prévention secondaire de l'AVC ischémique, et au moment où ce numéro de The Lancet Neurology allait sous presse, les résultats de plusieurs essais testant de telles approches devaient être présentés lors de la 8^ème European Stoke Organisation Conference (ESOC), qui s’est tenue du 4 au 6 mai 2022, à Lyon, France. Si de tels progrès doivent se poursuivre et que des progrès tout aussi impressionnants doivent être réalisés dans la prévention primaire, l'AVC hémorragique et les soins à plus long terme, tous les domaines de l'AVC doivent bénéficier d'une plus grande priorité pour le financement de la recherche.

Les faits saillants de la plénière de l'ESOC annoncés avant la réunion comprenaient la présentation des résultats de plusieurs essais cliniques sur l'AVC ischémique aigu, dont deux essais publiés dans The Lancet Neurology sur l'utilisation du ténectéplase : NOR-TEST 2 partie A, un essai de phase 3 visant à montrer la non-infériorité de ténectéplase versus altéplase pour les AVC ischémiques modérés ou graves ; et TASTE-A, comparant la ténectéplase préhospitalière à l'altéplase. Parmi les autres temps forts de l'ESOC, citons la présentation des résultats de deux autres essais sur le ténectéplase (AcT, NCT03889249 et TWIST, NCT03181360) et d'autres essais sur l'AVC aigu (…). Des analyses secondaires devaient également être présentées, dont des données obtenues sur l’étude ENCHANTED (diminution de la pression artérielle chez les patients ayant subi un AVC ischémique éligibles à la thrombolyse, NCT01422616) et l’étude RACECAT (transfert direct vers un centre endovasculaire par rapport au centre d'AVC le plus proche pour les patients avec suspicion d'occlusion des gros vaisseaux, NCT02795962).

Le programme ESOC comprenait également des présentations dans des domaines qui ont connu moins d'essais cliniques mais qui restent prioritaires pour les patients, notamment l'hémorragie intracérébrale et les difficultés rencontrées par les survivants d'un AVC. Le plus récent exercice d'établissement des priorités en matière d'AVC par la James Lind Alliance impliquait des enquêtes et des ateliers pour plus de 1400 survivants d'AVC, soignants et professionnels de la santé. Les trois principales priorités en matière de prévention, de diagnostic et de traitement étaient la prévention primaire, le diagnostic précoce et le traitement de l'hémorragie intracérébrale ; les trois principales priorités en matière de réadaptation et de soins de longue durée étaient l'évaluation et la réduction des effets psychologiques, des dysfonctionnements cognitifs et des problèmes de communication.

Parmi les approches qui pourraient aider à améliorer les soins dans ces zones mal desservies figurent l'intelligence artificielle et les mégadonnées ; les présentations sur ce sujet à l'ESOC comprenaient une session dédiée et des affiches de l'étude Meta-analyses on Strategic Lesion Locations for Vascular Cognitive Impairment using Lesion-Symptom Mapping (Meta VCI Map). D'autres initiatives utilisant les mégadonnées dans l'AVC incluent ENIGMA Stroke Recovery; ce groupe de travail de l'initiative Enhancing Neuro Imaging Genetics through Meta Analysis (ENIGMA) comprend plus de 100 chercheurs du monde entier et vise à améliorer la compréhension de la façon dont les changements post-AVC dans le cerveau sont liés aux résultats fonctionnels et à la récupération. L'un de ses projets, l'ensemble de données ATLAS (Anatomical Tracings of Lesions After Stroke), fournit à la communauté de recherche des ensembles de formation et de test d'un total de 955 IRM pondérées en T1 provenant de 33 cohortes. Les avantages potentiels des études de mégadonnées incluent qu'elles peuvent être moins chères que les essais cliniques, et des échantillons plus grands peuvent améliorer la généralisabilité et la précision. Cependant, ces avantages ne signifient pas que la collecte de données ou la question de recherche d'origine étaient exemptes de biais, et les données collectées à une fin pourraient ne pas toujours être bien adaptées à une autre. La formation et le soutien aux chercheurs, tels que ceux fournis par le ReproNim Center for Reproductible Neuroimaging Computation, peuvent aider à garantir que les données sont collectées, formatées et gérées de la manière la plus utile possible.

Selon le rapport de cartographie de l'Espace européen de recherche sur le cerveau (EBRA), le financement de la recherche sur les accidents vasculaires cérébraux entre 2007 et 2019 était inférieur de moitié à celui de la maladie d'Alzheimer et d'autres démences. La recherche sur les AVC doit être une priorité plus élevée si les progrès impressionnants réalisés ces dernières années doivent se poursuivre, et les bailleurs de fonds doivent faire plus pour inclure des domaines de l'AVC qui n'ont pas, jusqu'à présent, été abordés dans de nombreux essais cliniques de grande envergure. Editorial, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 17 mai 2022 

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#Cell #caractèresouche #microenvironnementtumoral Le caractère souche reflété en tant que moteur potentiel du microenvironnement tumoral

 

Stades de progression du cancer à partir des cellules souches tissulaires. (A) Représentation schématique de la perte exponentielle de contrôle de la souche tissulaire lors de l'apparition, de la croissance et de la progression de la tumeur. (B) Lorsqu'une mutation dans un gène moteur du cancer se produit dans une cellule souche tissulaire, (i) les mécanismes conduisant à son expansion clonale sont activés […]. (ii) les cellules souches mutées induisent également des changements dans la niche mésenchymateuse et augmentent la vigueur des cellules non mutées dans la crypte voisine, conduisant à leur expansion clonale […]. (C) Les clones prénéoplasiques acquièrent le potentiel de tige maligne nécessaire pour initier une croissance agressive du cancer. (D) Une fois la croissance du cancer établie, les cellules cancéreuses hétérogènes augmentent leur souche maligne par (iii) des mutations supplémentaires […] ou par (iv) l'activation d'un programme de régénération semblable à une lésion mécanique […]. (v) Lorsque les cellules métastatiques ensemencent sur un site distant, reflétant et transmettant ce faisant le "caractère souche" dans le tissu hôte […], ce qui peut déclencher un cercle vicieux […] où la souche maligne est maintenue et amplifiée. 

Une exigence fondamentale pour l'initiation du cancer est l'activation des programmes de développement par les cellules mutantes. Les signaux oncogènes confèrent souvent un phénotype de type cellule souche indifférencié qui soutient le potentiel de prolifération à long terme des cellules cancéreuses. Bien que le cancer soit une maladie d'origine génétique, les mutations des gènes responsables du cancer sont à elles seules insuffisantes pour la formation de tumeurs, et la prolifération des cellules porteuses de mutations oncogènes dépend de leur microenvironnement. Dans cet article d'opinion, nous discutons de la façon dont le statut reprogrammé des cellules cancéreuses représente non seulement l'essence de leur tumorigénicité, mais déclenche une « souche réfléchie » chez leurs homologues normaux environnants. Nous proposons que cette interaction réciproque sous-tend l'établissement du microenvironnement tumoral (TME). Felipe S. Rodrigues, et al, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 16 mai 2022

Source iconogaphique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#thelancethaematology #myélofibrose #navitoclax #ruxolitinib Ajout de navitoclax au traitement en cours de ruxolitinib chez les patients atteints de myélofibrose (REFINE) : une analyse post-hoc des biomarqueurs moléculaires dans une étude de phase 2

 

Face viscérale de la rate.
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Rate
La myélofibrose est une pathologie dans laquelle du tissu fibreux remplace progressivement les cellules souches sanguines dans la moelle osseuse, ce qui provoque la formation de globules rouges de forme anormale, une anémie et une augmentation du volume de la rate (cf www.msdmanuals.com ). 

Les analyses primaires de la cohorte 1a de l'essai REFINE ont montré que l'ajout de navitoclax au ruxolitinib induisait une réduction de 35 % ou plus du volume de la rate (SVR₃₅) et réduisait les symptômes chez les patients atteints de myélofibrose ne bénéficiant plus du ruxolitinib. Nous rapportons ici les analyses exploratoires post-hoc des biomarqueurs de la cohorte 1a.

REFINE est un essai ouvert multicentrique de phase 2 conçu pour évaluer l'activité et la sécurité du navitoclax seul ou en association avec le ruxolitinib chez les patients atteints de myélofibrose primaire ou secondaire (post-polycythémie vraie ou post-thrombocytémie essentielle). La cohorte 1a de l'étude comprenait des patients qui présentaient une progression de la maladie ou une réponse sous-optimale à la monothérapie stable au ruxolitinib. Les patients de la cohorte 1a, qui avaient précédemment reçu du ruxolitinib pendant 12 semaines ou plus, ont poursuivi leur dose stable actuelle, et le navitoclax a été administré par voie orale à 50 mg par jour et augmenté chaque semaine jusqu'à un maximum de 300 mg par jour, en fonction de la tolérance. Le critère principal d'évaluation de l'activité était la SVR₃₅ à la semaine 24 par rapport à l'inclusion. Les critères d'évaluation secondaires étaient une réduction de 50 % ou plus du score total des symptômes (TSS₅₀) à la semaine 24 par rapport au départ mesuré selon le formulaire d'évaluation des symptômes de la myélofibrose (version 4.0), la réponse anémique évaluée selon les critères de l'International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research et de l'European LeukemiaNet, le changement de grade de la fibrose médullaire selon le système de notation consensuel européen ; les critères d'évaluation exploratoires comprenaient la survie globale et les modifications des cytokines inflammatoires. Des analyses exploratoires ont étudié les biomarqueurs pronostiques potentiels du bénéfice du traitement combiné à base de navitoclax, y compris la fibrose de la moelle osseuse et la fréquence des allèles variants, chez les patients présentant une réponse sous-optimale au ruxolitinib. Cette étude (…est toujours en cours.

Entre le 14 novembre 2017 et le 10 avril 2019, 34 patients de la cohorte 1a ont reçu au moins une dose de navitoclax plus ruxolitinib. 23 (68 %) patients étaient des hommes, dont 32 (94 %) étaient de race blanche. À la date de clôture des données (6 mai 2021), la période médiane de suivi des survivants était de 26,2 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 21,9–32,3). 33 patients étaient évaluables pour les analyses de biomarqueurs ; 19 (58 %) présentaient des mutations à haut risque moléculaire. Cinq (31 %) des 16 patients présentaient une SVR₃₅ à la semaine 24 dans le groupe à haut risque moléculaire, de même que quatre (31 %) patients sur les 13 dans le groupe à risque moléculaire non élevé. Quatre (36 %) patients des 11 patients du groupe à risque moléculaire élevé présentaient un TSS₅₀ à la semaine 24, contre deux (25 %) des huit patients dans le groupe à risque moléculaire non élevé ; sept (39 %) sur 18 dans le groupe à risque moléculaire élevé ont présenté une amélioration de la fibrose d'au moins un grade contre cinq (36 %) sur 14 dans le groupe à risque moléculaire non élevé ; et quatre (28 %) sur 14 présentaient des réductions de la fréquence des allèles variants de 20 % ou plus dans le groupe à risque moléculaire élevé, contre deux (17 %) sur 12 dans le groupe à risque moléculaire non élevé. Les patients présentant des améliorations de la fibrose d'un grade ou plus et une réduction de 20 % ou plus de la fréquence des allèles variants avaient une survie globale améliorée (survie globale médiane non atteinte) par rapport à ceux qui n'avaient pas obtenu d'amélioration de la fibrose ou une réduction de la fréquence des allèles variants (survie globale médiane 28,5 mois [Intervalle de Confiance -IC- 95 % 19·6–non estimable] pour les deux), suggérant une modification potentielle de la maladie. En outre, modifications des concentrations de β-2-microglobuline (semaine 12 : r=0,57 ; semaine 24 : r=0,57), inhibiteur de la métallopeptidase TIMP 1 (semaine 12 : r=0,47 ; semaine 24 : r= 0·54), le récepteur du TNF de type II (r=0·55 ; semaine 24 : r=0·40) et la molécule d'adhésion cellulaire vasculaire-1 (r=0·58 ; semaine 24 : r=0·50) ont été positivement associée à des modifications du volume de la rate.

Ces analyses de biomarqueurs révèlent des réponses spléniques cliniquement significatives indépendantes du statut de mutation à haut risque moléculaire chez les patients traités par navitoclax plus ruxolitinib qui ne bénéficiaient pas de la monothérapie au ruxolitinib. De plus, le bénéfice de survie globale observé chez les personnes présentant une amélioration de la fibrose ou une réduction de la fréquence des allèles variants suggère une modification de la maladie, ce qui implique le potentiel thérapeutique de l'ajout de navitoclax au ruxolitinib pour les patients atteints de myélofibrose qui ont eu une progression de la maladie ou une réponse sous-optimale au ruxolitinib en monothérapie. Naveen Pemmaraju, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 13 mai 2022

Financement : AbbVie

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ 

#Cell #naevusgéant #mélanome #thérapietopique Thérapie topique pour la régression et la prévention du mélanome des naevus géants congénitaux

Effet d'un traitement à l'Ester de dibutyle de l'acide squarique (SADBE) sur la régression du naevus géant

 

Les naevus mélanocytaires congénitaux géants sont des proliférations induites par NRAS qui peuvent couvrir jusqu'à 80 % de la surface corporelle. Leur conséquence la plus dangereuse est la progression vers le mélanome. Ce risque déclenche souvent des excisions chirurgicales extensives préventives dans l'enfance, entraînant de graves problèmes tout au long de la vie. Nous avons présenté des modèles précliniques, comprenant plusieurs souris génétiquement modifiées et des lésions humaines xénogreffées, qui ont permis de tester des agents pharmacologiques appliqués localement pour éviter la chirurgie. Les modèles murins ont permis d'identifier les phases de naevus prolifératif versus sénescent et les traitements ciblant les deux. Ces naevus récapitulaient les caractéristiques histologiques et moléculaires des naevus congénitaux géants humains, y compris le risque de transformation du mélanome. Les inhibiteurs de MEK, PI3K et c-KIT administrés par voie cutanée ou l’Ester de dibutyle de l’acide squarique pro-inflammatoire (SADBE) ont obtenu des régressions majeures. SADBE a déclenché une immunité innée qui a enlevé les névocytes détectables, prévenu complètement le mélanome et régressé les xénogreffes de naevus géant humain. Ces résultats révèlent des vulnérabilités mécanistes du naevus et suggèrent des opportunités d'interventions topiques susceptibles de modifier les options thérapeutiques pour les enfants atteints de naevus géants congénitaux. Yeon Sook Choi, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 12 mai 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZD

#Cell #cellule #fluiditésupracellulaire La dynamique réciproque cellule-matrice extracellulaire génère une fluidité supracellulaire sous-jacente à la structuration spontanée des follicules

 

A partir de tissu extrait d'un organe embryonnaire, on en resuspend les cellules mises ensuite sur des plaques à puits au collagène. En 48 heures, les cellules se réorganisent en agrégats multicellulaires périodiques puis en cellules contractiles alignées. Ce réarrangement est instable. 

Au cours de l'embryogenèse des vertébrés, les collectifs cellulaires s'engagent dans un comportement coordonné pour former des structures tissulaires de complexité croissante. Dans la peau aviaire, l'assemblage en follicules dépend des forces mécaniques intrinsèques du derme, mais la façon dont la mécanique cellulaire initie la formation de motifs n'est pas connue. Ici, nous reconstituons l'initiation de la structuration des follicules ex vivo en utilisant uniquement des cellules dermiques aviaires fraîchement dissociées et du collagène. Nous constatons que les cellules contractiles réarrangent physiquement la matrice extracellulaire (ECM) et que le réarrangement ECM aligne davantage les cellules. Cet échange transforme un collectif mécaniquement non lié de cellules dermiques en un continuum, avec un ordre cohérent à longue portée. En combinant théorie et expérience, nous montrons que cette couche ordonnée de cellule-ECM se comporte comme un fluide contractile actif qui forme spontanément des motifs réguliers. Notre étude illustre le rôle de la dynamique mésenchymateuse dans la génération d'un ordre au niveau cellulaire et d'une structuration au niveau des tissus par le biais d'une instabilité fluide, processus qui peuvent être en jeu dans des contextes de rupture de symétrie morphologique. Karl H. Palmquist, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 11 mai 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#thelancethaematology #elotuzumab #lenalidomide #desaméthazone #myélomemultiple Ajout d'élotuzumab au lénalidomide et à la dexaméthasone pour les patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et inéligible à la transplantation (ELOQUENT-1) : un essai ouvert, multicentrique, randomisé de phase 3

 

Image histopathologique d'un myélome multiple (extrait de la moëlle osseuse)
Source iconographique et légendaire:  https://fr.wikipedia.org/wiki/Myélome 

L'élotuzumab associé au lénalidomide et à la dexaméthasone a montré une amélioration de la survie sans progression et globale par rapport au lénalidomide et à la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire. Notre objectif était d'évaluer ces régimes chez les patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué qui ne sont pas éligibles à la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH).

ELOQUENT-1 est un essai ouvert, multicentrique, randomisé de phase 3 mené dans 185 hôpitaux, cabinets d'oncologie et centres de recherche situés dans 19 pays. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus avec un myélome symptomatique nouvellement diagnostiqué, non traité et non candidats à un traitement à haute dose plus GCSH, et un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou moins. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir elotuzumab plus lénalidomide et dexaméthasone ou lénalidomide et dexaméthasone à l'aide d'un système de réponse vocale interactif, stratifiés par le système international de stadification (ISS ; stade I–II versus III), âge (<75 ans versus ≥75 ans) et le statut de performance ECOG (0 versus 1-2). Les patients du groupe élotuzumab plus lénalidomide et dexaméthasone ont reçu de l'élotuzumab administré par voie intraveineuse à raison de 10 mg/kg les jours 1, 8, 15 et 22 pendant les cycles 1 et 2, les jours 1 et 15 pendant les cycles 3 à 18, puis à raison de 20 mg/kg le jour 1 des cycles suivants. Dans les deux groupes de traitement, les patients ont reçu 25 mg de lénalidomide par voie orale les jours 1 à 21 de chaque cycle et 40 mg de dexaméthasone les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle. Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression, selon la définition principale des critères de l'European Society for Blood and Marrow Transplantation chez tous les patients randomisés (population en intention de traiter).

Entre le 4 août 2011 et le 19 juin 2014, 748 patients ont été randomisés (374 dans chaque groupe de traitement) et 742 patients ont reçu un traitement [333 (90 %) sur 371 dans le groupe élotuzumab plus lénalidomide et dexaméthasone contre 339 (91 %) sur 371 dans le groupe lénalidomide et dexaméthasone ont arrêté le traitement]. L'âge médian des patients était de 73,0 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 69,0–78,0), 294 (39 %) patients avaient 75 ans ou plus. La plupart des patients étaient de race blanche (711 [95 %]) et de sexe masculin (412 [55 %]). À un suivi minimum de 65,3 mois, la médiane de survie sans progression n'était pas significativement différente entre les groupes : 31,4 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95 % 26,2–36,8) dans le groupe élotuzumab plus lénalidomide et dexaméthasone versus 29,5 mois (23,5–34,3) dans le groupe lénalidomide et dexaméthasone (HR 0,93, IC 95,71 % 0,77–1,12 ; P_{test log-rank stratifié} = 0,44). Le suivi médian était de 70,6 mois (IQR 35·1–79·2). L'événement indésirable lié au traitement de grade 3-4 le plus courant était la neutropénie (64 [17 %] sur 371 contre 79 [21 %] sur 371). La toxicité du médicament à l'étude était la cause de décès signalée chez cinq (1 %) patients contre quatre (1 %) patients.

le lotuzumab associé au lénalidomide et à la dexaméthasone n'a pas significativement amélioré la survie sans progression par rapport au lénalidomide et à la dexaméthasone chez les patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué qui ne sont pas éligibles pour la GCSH. Bien que ces données contribuent au paysage du traitement, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour trouver des moyens d'améliorer les traitements en première ligne. Prof Meletios A Dimopoulos, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 9 mai 2022

Financement : Bristol Myers Squibb 

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#Cell #ganglionslymphatiques #métastases #toléranceimmunitaire La colonisation des ganglions lymphatiques induit une tolérance immunitaire vis-à-vis des cellules tumorales pour favoriser les métastases à distance

Tumeur primaire → (1) Evasion des cellules NK→ (2) Signalisation Interféron chronique et recablage épigénétique  → (3) Induction d'une tolérance tumeur - spécifique → (4) Diffusion de la tolérance → (5) Métastatisation de tissus distants de la tumeur primaire

Pour de nombreuses tumeurs malignes solides, l'atteinte des ganglions lymphatiques (GL) représente un signe avant-coureur d'une maladie métastatique à distance et, par conséquent, un facteur pronostique important. Au-delà de son utilité en tant que biomarqueur, si et comment la métastase du GL joue un rôle actif dans la formation de métastases à distance reste une question ouverte. Ici, nous développons un modèle de mélanome formant des métastase sur souris syngénique pour étudier comment les tumeurs se propagent aux GL et si la colonisation des GL influence les métastases vers des tissus distants. Nous montrons qu'un programme de réponse à l'interféron intrinsèque à la tumeur épigénétiquement instillé confère un potentiel métastatique GL accru en permettant l'évasion des cellules NK et en favorisant la colonisation des GL. Les métastases GL résistent à la cytotoxicité médiée par les cellules T, induisent des cellules T régulatrices spécifiques de l'antigène et génèrent une tolérance immunitaire spécifique à la tumeur qui facilite ensuite la colonisation tumorale à distance. Ces effets s'étendent aux cancers humains et à d'autres modèles de cancer murins, impliquant un mécanisme systémique conservé par lequel les tumeurs malignes se propagent à des organes distants. Nathan E. Reticker-Flynn, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 6 mai 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ 

#Cell #tumeur #évolutiontumorale #plasticité Le traçage de la lignée révèle la phylodynamique, la plasticité et les voies d'évolution de la tumeur

 

Le traçage (technique de suivi) d'une lignée cellulaire transformée révèle différentes destinées des cellules transformées.

L'évolution tumorale est entraînée par l'acquisition progressive d'altérations génétiques et épigénétiques qui permettent une croissance et une expansion incontrôlées vers les tissus voisins et distaux. L'étude des relations phylogénétiques entre les cellules cancéreuses fournit des informations clés sur ces processus. Ici, nous avons introduit un système de traçage de lignée en évolution avec la lecture d’une séquence d’ARN unicellulaire dans un modèle murin d'adénocarcinome pulmonaire induit par Kras; Trp53 (KP) et suivi l'évolution de la tumeur des cellules transformées uniques aux tumeurs métastatiques à une résolution sans précédent. Nous avons constaté que la perte de l'état initial stable de type alvéolaire de type 2 s'accompagnait d'une augmentation transitoire de la plasticité. Cela a été suivi par l'adoption de programmes de transcription distincts qui permettent une expansion rapide et, finalement, un balayage clonal de sous-clones stables capables de métastaser. Enfin, les tumeurs se développent selon des trajectoires évolutives stéréotypées ; la perturbation des suppresseurs de tumeurs supplémentaires accélère leur progression en créant de nouvelles trajectoires. Notre étude élucide la nature hiérarchique de l'évolution tumorale et, plus largement, permet des études approfondies de la progression tumorale. Dian Yang, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 5 mai 2022 

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#thelancet #maladiescardiovasculaires #régimeméditerranéen Prévention secondaire à long terme des maladies cardiovasculaires avec un régime méditerranéen et un régime pauvre en graisses (CORDIOPREV) : un essai contrôlé randomisé

Salade crétoise, archétype du régime méditerranéen
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Régime_méditerranéen#

Les régimes méditerranéens et faibles en gras sont efficaces dans la prévention primaire des maladies cardiovasculaires. Nous avons réalisé un essai randomisé à long terme pour comparer les effets de ces deux régimes dans la prévention secondaire des maladies cardiovasculaires.

L'étude CORDIOPREV était un essai clinique randomisé monocentrique réalisé à l'hôpital universitaire Reina Sofia de Cordoue, en Espagne. Les patients atteints d'une maladie coronarienne établie (âgés de 20 à 75 ans) ont été répartis au hasard [1:1] par l'École andalouse de santé publique pour recevoir un régime méditerranéen ou une intervention diététique faible en gras, avec un suivi de 7 ans . Les investigateurs cliniques (médecins, investigateurs et membres du comité des paramètres cliniques) ont été masqués pour l'attribution du traitement ; les participants ne l'étaient pas. Une équipe de diététiciens a réalisé les interventions diététiques. Le critère de jugement principal (évalué en intention de traiter) était un composite d'événements cardiovasculaires majeurs, y compris l'infarctus du myocarde, la revascularisation, l'AVC ischémique, la maladie artérielle périphérique et le décès cardiovasculaire.

Du 1er octobre 2009 au 28 février 2012, 1 002 patients au total ont été recrutés, 500 (49,9 %) dans le groupe régime faible en gras et 502 (50,1 %) dans le groupe régime méditerranéen. L'âge moyen était de 59,5 ans (ET 8,7) et 827 (82,5 %) des 1002 patients étaient des hommes. Le critère d'évaluation principal s'est produit chez 198 participants : 87 dans le groupe régime méditerranéen et 111 dans le groupe faible en gras (taux brut pour 1 000 années-personnes : 28,1 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 27,9–28,3] dans le groupe régime méditerranéen groupe versus 37,7 [37,5–37,9] dans le groupe allégé, P _{test log-rank} = 0,039). Les rapports de risque (HR) ajustés à plusieurs variables des différents modèles variaient de 0,719 (IC à 95 % 0,541–0,957) à 0,753 (0,568–0,998) en faveur du régime méditerranéen. Ces effets étaient plus évidents chez les hommes, les principaux critères d'évaluation étant survenus chez 67 (16,2 %) des 414 hommes du groupe régime méditerranéen versus 94 (22,8 %) des 413 hommes du groupe régime faible en gras (HR multiajusté 0,669 [IC 95% 0,489–0,915], P _{test log-rank} = 0,013), que chez 175 femmes pour lesquelles aucune différence n'a été trouvée entre les groupes.

En prévention secondaire, le régime méditerranéen était supérieur au régime pauvre en graisses pour prévenir les événements cardiovasculaires majeurs. Nos résultats sont pertinents pour la pratique clinique, soutenant l'utilisation du régime méditerranéen en prévention secondaire. Javier Delgado-Lista, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 4 mai 2022

Financement : Fondation Patrimonio Comunal Olivarero; Fondation Centro para la Excelencia en Investigacion sobre Aceite de Oliva y Salud ; les gouvernements espagnols locaux, régionaux et nationaux ; Union européenne.

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ 

#thelancetneurology #insomnie #apomorphine #maladiedeparkinson Innocuité et efficacité de la perfusion sous-cutanée nocturne d'apomorphine uniquement pour traiter l'insomnie chez les patients atteints de la maladie de Parkinson (APOMORPHEE) : une étude croisée multicentrique, randomisée, contrôlée et en double aveugle

L'exposition aux pesticides accroîtrait le risque de développer une maladie de Parkinson
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Maladie_de_Parkinson

L'insomnie est une plainte fréquente des patients atteints de la maladie de Parkinson, et elle affecte négativement la qualité de vie. Les médicaments qui améliorent à la fois le sommeil et le parkinsonisme seraient d'un grand bénéfice pour les patients souffrant d'insomnie liée à la maladie de Parkinson. Notre objectif était de tester l'innocuité et l'efficacité de la perfusion sous-cutanée nocturne d'apomorphine uniquement chez des patients atteints de la maladie de Parkinson et d'insomnie.

Nous avons réalisé un essai croisé, randomisé, multicentrique, en double aveugle, contre placebo, dans 11 centres experts de la maladie de Parkinson et des centres du sommeil en France. Les participants âgés de 35 à 90 ans atteints de la maladie de Parkinson fluctuante et d'insomnie modérée à sévère (indice de gravité de l'insomnie ≥ 15) ont été répartis au hasard pour recevoir en premier lieu de l'apomorphine sous-cutanée nocturne (jusqu'à 5 mg/h) ou un placebo correspondant. La randomisation a été effectuée à l'aide d'un plan généré par ordinateur en blocs de quatre, stratifié par centre. Cette première intervention a été suivie d'une période de sevrage de 14 nuits, puis d'un passage à l'autre intervention. Les périodes de traitement consistaient en une phase de titration de 10 nuits suivie d'une phase à dose fixe de 7 nuits. La dose a été ajustée pendant la phase de titration sur la base d'un appel téléphonique quotidien évaluant la qualité du sommeil et la tolérance au traitement. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la différence des scores de l'échelle du sommeil de la maladie de Parkinson (PDSS) entre le début et la fin de chaque période de traitement. L'analyse a été faite en intention de traiter.

Entre le 31 janvier 2017 et le 29 janvier 2021, 46 participants étaient inscrits. 25 (54%) patients ont été randomisés pour recevoir d'abord l'apomorphine et 21 (46%) patients pour recevoir d'abord le placebo. La variation moyenne du score PDSS était significativement plus importante avec la perfusion nocturne d'apomorphine (15,18 [ET 24,34]) par rapport au placebo (5,23 [21,52] ; effet du traitement 9,95 [Intervalle de Confiance -IC- 95 % 0,88 –19,03] ; p=0,041). Des événements indésirables ont été signalés chez 25 (54 %) participants pendant la période d'apomorphine et chez 17 (37 %) participants pendant la période placebo (p = 0,16). L'apomorphine était associée à des étourdissements plus fréquents que le placebo (sept [15 %] contre 0 ; p = 0,041).

La perfusion sous-cutanée nocturne d'apomorphine uniquement a amélioré les troubles du sommeil en fonction de la différence sur le score PDSS, avec un profil d'innocuité global cohérent avec les études précédentes sur la maladie de Parkinson. Ce traitement pourrait être utile pour gérer les troubles du sommeil chez les patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé et d'insomnie modérée à sévère. Valérie Cochen De Cock, PhD, et al, dans The Lancet Neurology, publié le 1^er mai 2022

Financement : Orkyn et Aguettant Pharma

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#Cell #athérosclérose Athérosclérose : récents développements

 

L'activité des gènes dans plusieurs organes est utilisée pour déduire des modèles de réseau. Les réseaux de coexpression génique (GRN) capturant la variation des risques génétiques (héréditaires) et environnementaux organisent les gènes à l'intérieur et à travers les tissus en groupes de processus biologiques et de fonctions moléculaires pertinents pour l'étiologie de l'athérosclérose coronarienne. Ensemble, les GRN peuvent fournir un cadre mécaniste dans lequel les voies candidates isolées et les locus de risque génétique peuvent être compris à partir d'un contexte multiorganique moléculaire plus large. Un tel cadre peut être important pour tenir les promesses de la médecine de précision. / Cardiometabolic disorders = Troubles cardio-métaboliques; Coronary atherosclerosis = Athérosclérose coronaire; Subcutaneous fat = Tissu adipeux sous-cutané; Skeletal muscle = Muscle squelettique; Liver = Foie; Visceral abdominal fat = Tissu adipeux abdominal viscéral 

L'athérosclérose est une maladie inflammatoire des grosses artères qui est la principale cause de maladies cardiovasculaires (MCV) et d'accidents vasculaires cérébraux. Ici, nous passons en revue la compréhension actuelle des contributions moléculaires, cellulaires, génétiques et environnementales à l'athérosclérose, du point de vue des voies de signalisation individuelles et des systèmes. Nous mettons l'accent sur les développements récents, dont certains ont donné lieu à une biologie inattendue, notamment l'hétérogénéité jusque-là inconnue des cellules musculaires inflammatoires et lisses dans les lésions d'athérosclérose, les rôles de la sénescence et de l'hématopoïèse clonale, et les liens avec le microbiote intestinal. Johan L.M. Björkegren, Aldons J. Luis, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 2 mai 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#thelancetneurology #exclusif #troubledudéficitenCDKL5 #ganaloxone Innocuité et efficacité de la ganaxolone chez les patients atteints d'un trouble déficitaire en CDKL5 : résultats de la phase en double aveugle d'un essai de phase 3 randomisé, contrôlé par placebo

Le gène CDKL5 est situé sur le bras court (p) du chromosome X en position 22. (...) Des mutations du gène CDKL5 sont à l'origine du trouble déficitaire en CDKL5 (CDD).
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/CDKL5

Le trouble de déficit en CDKL5 (CDD) est une encéphalopathie développementale et épileptique rare, liée à l'X, caractérisée par une altération globale sévère du développement et des convulsions qui peuvent commencer dans les premiers mois après la naissance et sont souvent réfractaires aux traitements. La ganaxolone, un stéroïde neuroactif expérimental, a réduit la fréquence des crises dans un essai ouvert de phase 2 qui incluait des patients atteints de CDD. Notre objectif était d'évaluer plus avant l'efficacité et l'innocuité de la ganaxolone chez les patients atteints d'épilepsie réfractaire associée à CDD.

Dans la phase en double aveugle de cet essai de phase 3 randomisé, contrôlé par placebo, réalisé dans 39 cliniques externes dans huit pays (Australie, France, Israël, Italie, Pologne, Russie, Royaume-Uni et États-Unis), les patients étaient éligibles s'ils étaient âgés de 2 à 21 ans avec un variant (mutant) CDKL5 pathogène ou probablement pathogène et au moins 16 convulsions motrices majeures (définies comme toniques bilatérales, tonico-cloniques généralisées, cloniques bilatérales, atoniques ou focales à tonico-cloniques bilatérales) par 28 jours (…) d'une période historique de 8 semaines. Après une période de référence prospective de 6 semaines, les patients ont été répartis au hasard (1:1) via un système de réponse Web interactif pour recevoir soit de la ganaxolone adjuvante entérale, soit un placebo entéral adjuvant correspondant (dose maximale de 63 mg/kg par jour pour les patients pesant ≤ 28 kg ou 1800 mg/jour pour les patients pesant > 28 kg) pendant 17 semaines. Les patients, les soignants, les enquêteurs (y compris ceux qui analysent les données), le personnel de l'essai et le promoteur (autre que le responsable du produit expérimental) ont été masqués pour l'attribution du traitement. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la variation en pourcentage de la fréquence médiane des crises motrices majeures sur 28 jours entre la période de référence et la phase en double aveugle de 17 semaines et a été analysé (à l'aide d'un test de somme de Wilcoxon) chez tous les patients ayant reçu au moins une dose du traitement à l'essai et pour qui des données de référence étaient disponibles. L'innocuité (comparée de manière descriptive entre les groupes) a été analysée chez tous les patients ayant reçu au moins une dose du traitement à l'essai. Cette étude  (…) dans  sa phase d'extension en ouvert est en cours.

Entre le 25 juin 2018 et le 2 juillet 2020, 114 patients ont été sélectionnés pour leur éligibilité, dont 101 (âge médian 6 ans [Intervalle Interquartile -IQR- de 3 à 10]) ont été randomisés pour recevoir soit de la ganaxolone (n = 50) soit un placebo (n =51). Tous les patients ont reçu au moins une dose d'un médicament à l'étude, mais la fréquence des crises d'un patient du groupe ganaxolone n'a pas été enregistrée au départ et le critère d'évaluation principal a donc été analysé dans une population de 100 patients. Il y a eu une variation médiane en pourcentage de la fréquence des crises motrices majeures sur 28 jours de –30,7 % (IQR –49,5 à –1,9) dans le groupe ganaxolone et de –6,9 % (–24,1 à 39 ·7) dans le groupe placebo (p=0·0036). (…). Des événements indésirables liés au traitement sont survenus chez 43 (86 %) des 50 patients du groupe ganaxolone et chez 45 (88 %) des 51 patients du groupe placebo. Somnolence, pyrexie et infections des voies respiratoires supérieures sont survenues chez au moins 10 % des patients du groupe ganaxolone et plus fréquemment que dans le groupe placebo. Des événements indésirables graves sont survenus chez six (12 %) patients du groupe ganaxolone et chez cinq (10 %) patients du groupe placebo. Deux (4 %) patients du groupe ganaxolone et quatre (8 %) patients du groupe placebo ont arrêté l'essai. Il n'y a eu aucun décès dans la phase en double aveugle.

La ganaxolone a significativement réduit la fréquence des crises associées au CDD par rapport au placebo et a été généralement bien tolérée. Les résultats de ce qui est, à notre connaissance, le premier essai contrôlé sur le CDD suggèrent un bénéfice potentiel du traitement pour la ganaxolone. Le traitement à long terme est en cours d'évaluation dans la phase d'extension en ouvert en cours de cet essai. Elia M Pestana Knight, MD, et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 1^er mai 2022

Financement : Marinus Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ